who的形代who是什么意思

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who英 [hu:] 美 [hu] who 基本解释代词谁; 什么人; 关系代词,有先行词; 孰who 相关例句代词1. George, who lives in Scotland, came late.&&&&乔治,他住在苏格兰,来晚了。2. 2. The man who lives in that house is my uncle.&&&&住在那座房子里的人是我叔叔。3. 3. Who is that man?&&&&那人是谁?代词1. That's the man who came to our house yesterday.&&&&那就是昨天到过我们家来的人。2. My cousin, who is a painter, is in Japan at present.&&&&我的表哥是画家,他现在在日本。3. I went to the movies with Mary, who I think you once met.&&&&我与玛丽一起去看电影。我想你见过她。4. 4. Who breaks pays.&&&&损坏者要赔。5. who的翻译5. Whom did you see?&&&&你看见谁了?who 情景对话邻里A:Who do I call for (trash/ garbage/ refuse) collection?&&&&&&(垃圾/废物/废品)收集可以找谁?911查询·英语单词B:Just leave the stuff on the curb.&&&&&&把它仍在路边就好了。接、送机场whoA:Who will meet you at the air port?&&&&&&谁会去机场接你?B:No one.&&&&&&没有人。A:Oh, than I will arrange one of my staff to meet you at the airport.&&&&&&哦,那我安排一个职员到飞机场去接你。Get under one’s skin-(保全自己)A:Never trust your secrets to Bob.&&&&&&别向鲍勃吐露秘密。B:I think he’s kind and honest.&&&&&&我倒认为他为人不错,挺诚实的。A:He’s the kind of person who do anything to save his own skin.&&&&&&他是那种为了保全自己什么都肯做的人。B:I don’t agree with you.&&&&&&我不能同意你的看法。who 网络解释1. who:worl 世界卫生组织2. who:word 年世界卫生组织3. who:world 根据世界卫生组织4. who:wold 根据世界卫生组娥who 双语例句1. This is in direct and striking contrast to his father, master fireworks maker Simeon Runciman, who is portrayed as a brooding, dark and intense character with a mysterious past.&&&&这在直接和与他的父亲撞上对比里,掌握被描绘成孵,黑和强烈的性格用神秘的过去的焰火制造者西米恩朗西曼。2. There will always be people who will hurt you, so you need to comtinue trusting, just be careful.&&&&生活中总会有伤害你的人,所以你仍然需要继续相信别人,只是小心而已3. There Will Always Be People Who'll Hurt You, So You Need To Comtinue Trusing, Just Be Careful.&&&&生活中总会有伤害你的人,所以你仍然需要继续相信别人,只是小心些而已。4. Those who in youth have not led the holy life, or have failed to acquire wealth, languish like old cranes in the pond without fish.&&&&他们少壮时不修梵行,也不赚取财富;他们沮丧地浪费了生命,如同在无鱼的干池里的老鹭。5. 911查询·英语单词5. For the period of years after the Closing Date either on its own account or in conjunction with any Restricted Business deal with any person who at the Closing Date is or who within a period of one year prior to the Closing Date has been a client or customer of the Company whether or not such person would commit a breach of contract by reason of t and&&&&自交易完成之日起年内,以自己的名义、或因从事受限制的商业活动,和那些在交易完成之时或交易完成之前一年内仍为公司客户或消费者的人进行交易,无论此人是否因转移业务而构成违约。6. If this man wrongs my sister, I will find out who he is, track him down, and kill him like a dog.&&&&要是这个人亏待了姐姐,我会把他的身份打听清楚,跟踪追击,把他像狗一样宰了。7. 7. O seven apples on a with's tree With seven seeds to plant inside of me In springtime I grew a magic song Then skipping along, oh I sang the song to everyone I looked at the world through apple eyes And cut myself a slice of sunshine pie I danced with the peanut butterflies Till time went and told me to say hello but wave goodbye A thousand sugar stars Oh put then in a jar And then whistle round the world Oh whistle round the world I'm a little wolf insede a girl, you say And off I'll go from June to May Oh whistling round the world I met a golden swan upon the road Who was a handsome prince, so I was told I asked it the way to yesterday Then I was a sailor, and through the day I sailed away Bluebird seas I sailed With mermaids riding whales Oh whistle round the world Oh whistle round the world I'm a little wolf inside a girl, you say And off I'll go down Winder Way Oh whistling round the world Through apple eyes Oh there are rose-coloured skylines Where flying silver spoons Eat melting marmalade moons Through apple eyes I see for millions of miles The sun's a diamond shining In the nighttime of a summer day A thousand sugar stars Oh put them in a jar And then whistle round the world Oh whistle round the world I'm a little wolf inside a girl, you say And off I'll go Oh whistling round the world Let's whistle round the world Whistle round the world&&&&o七个苹果,就同的树七种子植物里面的我在春天,我成长的一个魔术歌然后跳到沿线,哦i唱这首歌给大家我一看,在世界通过苹果电脑眼和削减自己一片阳光馅饼动作与花生蝴蝶直到时间一天天过去,并告诉我说,你好,但波再见 1000糖颗星哦付诸表决,然后在一个瓦罐然后哨子环游世界哦哨子环游世界我是一个很少狼insede一个女孩,你说断断续续我会去,从6至5月哦吹口哨环游世界我遇见了一名金色天鹅后,道一位英俊的王子,所以有人告诉我我问它的方式,以昨日那么,我是一个水手,并通过我每天航行距离蓝鸟公海航行i 与mermaids骑鲸哦哨子环游世界哦哨子环游世界我是一个很少狼里面一个女孩,你说断断续续我会走络筒机方式哦吹口哨环游世界通过苹果电脑的眼睛哦,还有玫瑰有色skylines 如飞行银汤匙吃熔化果酱的月亮通过苹果电脑的眼睛我看到数百万英里太阳的一颗钻石闪耀在夜间的一个夏天,一天 1000糖颗星哦,他们在一个瓦罐然后哨子环游世界哦哨子环游世界我是一个很少狼里面一个女孩,你说断断续续我会去哦吹口哨环游世界让的哨子环游世界哨子环游世界8. And he said, Who are you?&&&&他就说:你是谁?9. for the period of years after the Closing Date either on its own account or in conjunction with any Restricted Business deal with any person who at the Closing Date is or who within a period of one year prior to the Closing Date has been a client or customer of the Company whether or not such person would commit a breach of contract by reason of t and&&&&自交易完成之日起年内,以自己的名义、或因从事受限制的商业活动,和那些在交易完成之时或交易完成之前一年内仍为公司「或子公司」客户或消费者的人进行交易,无论此人是否因转移业务而构成违约。10. for the period of years after the Closing Date either on its own account or in conjunction with or on behalf of any person, firm or company, in connection with any Restricted Business endeavour to entice away from the Company any person who at the Closing Date is or who within a period of one year prior to the Closing Date has been a supplier of the Company whether or not such person would commit a breach of contract by reason of t and&&&&自交易完成之日起年内,以自己的名义、或联合任何个人、商号、公司、或以任何个人、组织、公司的名义、或与任何受限制的商业活动有利益关系,怂恿或诱使那些在交易完成之时或交易完成之前一年内仍为公司「或子公司」供应商的人抛弃公司「或子公司」和自己交易,无论此人是否因转移业务而构成违约;和11. danci.911cha.com11. for the period of years after the Closing Date either on its own account or in conjunction with or on behalf of any person, firm or company, in connection with any Restricted Business, solicit the custom of or endeavour to entice away from the Company any person who at the Closing Date is or who within a period of one year prior to the Closing Date has been a client or customer of the Company whether or not such person would commit a breach of contract by reason of t and&&&&&&自交易完成之日起年内,以自己的名义、或联合任何个人、商号、公司、或以任何个人、商号、公司的名义、或与任何受限制的商业活动有利益关系,怂恿或诱使那些在交易完成之时或交易完成之前一年内仍是公司(「或子公司」客户或消费者的人抛弃公司和自己交易,无论此人是否因转移业务而构成违约;和字串512. There are others, I know, who in piety go&&&&&&但也有人,我知道,一片虔诚13. According to the new subject idea and its special circumstances, the article which combines the new evaluation idea of senior history with the teaching method in the western mountains area in Shijiazhuang, puts forward a new idea about the school work evaluation devolepment of senior history, and offers a refrence for the teachers who are working in the local areas and those who are working in the less developed areas.&&&&&&本文从新课程的理念出发,结合历史学科的特性,把高中历史发展性学业评价的新理念与石家庄西部山区的教学实际相结合,提出高中历史发展性学业评价的策略与方法,力图为本地区高中教学一线的历史教师以及经济相对落后地区的同行提供参考。14. One who is really at home never feels cold and cheerless.&&&&&&一个真正在自己家里的人是永远不会感到冷清的。15. So I think I was deceived by the one who sold Hei Hei to me: He said Hei Hei would be less than 1 feet long...&&&&&&自从8个月大时开始给她放纵吃之后,希希越来越重,又长得很高,所以我们都觉得真的是被那个卖希希的男人骗了,他说希希是迷你,不会过一呎长架!16. And Saul said to the people that were with him: Look, and see who is gone from us.&&&&&&撒乌耳就对随从他的人说:「检查一下,看我们中有谁去了。17. The Rome official, the Israeli and theChinese who had spoken earlier all lowered their heads in shame, and did notdare to respond.&&&&&&先前说话的罗马官长、以色列人和中国人都面露惭色地低下头不敢作声。18. The Rome official, the Israeli and the Chinese who had spoken earlier all lowered their heads in shame, and did not dare to respond.&&&&&&先前说话的罗马官长、以色列人和中国人都面露惭色地低下头不敢作声。19. Lincoln: We need to make a decision on who gets cut.&&&&&&我们得决定把谁剔出去。20. Objective To study the leucocytes infection statistics of the tiny organism eperthrozoon and analysis on the people who just reached the highland and who inhabited the highland for half a year at least. Methods Take one portion of anticoagulation that contains abundant leucocytes, two portions of distilled water or1%HCl2liquores for dilution, and mix them up to hemolyze for ten minutes. Take15ul of the mixture to make a silce, and then observe by oil microscope.&&&&&&目的 研究从内地不同地区急进高原人群和其在高原环境中居住半年后白细胞内感染附红细胞体的对比分析方法取富含白细胞的抗凝血液1份,加蒸馏水或1%HCl2份稀释混匀,使其溶血10min,取15μl制作压片然后用油镜观察。who 词典解释Who is used as the subject or object of a verb. See entries at whom and whose.who用作动词的主语或宾语。见词条whom, whose。Usually pronounced /hu:/ for meanings 2 and 3. 义项2和3在句中通常不作重读。1. (用于疑问句,询问人的姓名或身份)谁&&&&You use who in questions when you ask about the name or identity of a person or group of people.&&&&e.g. Who's there?...&&&&&&&&&&&谁在哪儿?&&&&e.g. Who is the least popular man around here?...&&&&&&&&&&&这里谁最不受欢迎?2. (尤用在动词和形容词后引导从句,说明人的身份)谁&&&&You use who after certain words, especially verbs and adjectives, to introduce a clause where you talk about the identity of a person or a group of people.&&&&e.g. Police have not been able to find out who was responsible for the forgeries...&&&&&&&&&&&警方还未能查明谁是这些造假案的元凶。&&&&e.g. I went over to start up a conversation, asking her who she knew at the party...&&&&&&&&&&&我凑过去搭讪,问她这个聚会上都认识谁。3. (用于进行限定说明或提供更多信息的关系从句的句首)&&&&You use who at the beginning of a relative clause when specifying the person or group of people you are talking about or when giving more information about them.&&&&e.g. There are those who eat out for a special occasion, or treat themselves...&&&&&&&&&&&有些人会在特殊的日子或犒劳自己时出去吃饭。&&&&e.g. The woman, who needs constant attention, is cared for by relatives...&&&&&&&&&&&那个需要长期照料的女人由亲戚们照看着。Who is now commonly used where previously it was only to be considered to be correct to use whom. Who, however, cannot
be used directly after a preposition, for example, you cannot say '...the woman to who I spoke'. Instead you can say '...the woman to whom I spoke' or '...the woman I spoke to'. There are some types of sentence in which who cannot be used, for example when you are talking about quantities. ...twenty masked prisoners, many of whom are armed with makeshift weapons.许多先前只能使用 whom 的地方现在也经常使用 who,但作为介词的宾语只能用 whom。比如不可以说the woman to who I spoke,而说 the woman to whom I spoke 或 the woman I spoke to 。此外还有些情形下不能使用 who,比如在指数量时:twenty masked prisoners, many of whom are armed with makeshift weapons (20个蒙面犯人,其中许多用的是临时凑合的武器)。who 单语例句1. Compared with a group who had played a nonviolent video game, those who had played " Mortal Kombat " were more aggressive across the board.2. I might be the most stupid businessman who will guard the feminine hygiene business to the end.3. And those who share expenses for using a single car are penalized for engaging in an illegal passenger transport business.4. Other analysts said Guangzhou may not be able to attract enough business passengers, who form the most lucrative market segment.5. Even those who speak Korean are language majors with little business or technological background.6. Zhou said the woman spoke fluent Japanese language and was almost the same age as her husband who said he was in business.7. Those who engage in commercial insurance business must be insurance companies established in accordance with this Law.8. A wealthy Shanxi man who runs a successful coal business has invested in two apartments at once.9. The man surnamed Tao who is in the timber business and has been earning more this year.10. Qiang Lei from the Beijing Business Management College was one who opposed any price hike.who 英英释义noun1. a United Nations agency to coordinate international health activities and to help governments improve health services&&&&Synonym: World Health Organizationwho是什么意思,who在线翻译,who什么意思,who的意思,who的翻译,who的解释,who的发音,who的同义词,who的反义词,who的例句,who的相关词组,who意思是什么,who怎么翻译,单词who是什么意思常用英语教材考试英语单词大全 (7本教材)
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&2017  京ICP备号-6 京公网安备30 急性髓细胞白血病WHO分型及临床意义--《中国实验诊断学》2015年01期
急性髓细胞白血病WHO分型及临床意义
【摘要】:正传统的FAB分型受检验者细胞层面认知局限性的限制,诊断准确率低,已远远不能满足临床的需求。因而在一些规模较大的实验室,FAB分型已逐渐被WHO分型所取代。本研究对126例急性髓细胞白血病的WHO分型特征进行总结,并与FAB分型相比较,探讨其细胞形态与免疫表型特征的关系,以助于提高我们对急性髓细胞白血病的实验室诊断水平。1资料和方法1.1一般资料收集2007年9月-2013年9月共126例急性髓
【作者单位】:
【分类号】:R733.71【正文快照】:
传统的FAB分型受检验者细胞层面认知局限性的限制,诊断准确率低,已远远不能满足临床的需求。因而在一些规模较大的实验室,FAB分型已逐渐被WHO分型所取代。本研究对126例急性髓细胞白血病的WHO分型特征进行总结,并与FAB分型相比较,探讨其细胞形态与免疫表型特征的关系,以助于提
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400-819-99932016年世界卫生组织(WHO)淋巴肿瘤分类的修订
​​
​经过约8年后淋巴肿瘤WHO分类正在修订中,专著正在出版中。它反映了在血液病理学家,遗传学家和临床医生之间,关于当前病种更新以及增加数量有限的新的临时病种方面的共识。此次修订明确了在淋巴瘤生成的早期阶段的病变的诊断和管理,细化了一些病种的诊断标准,详述了许多淋巴肿瘤的日益扩展的遗传学/分子学原理及其临床相关性,并参考研究,以便形成更有针对性的治疗策略。综述包括重要改变以及影响淋巴肿瘤的诊断方法、临床预期和治疗策略的理解上的最重要进步。
造血和淋巴肿瘤的2008年WHO分类及相关专著代表了恶性淋巴瘤诊断的既定准则;然而,后来出现了具有临床和生物学意义的重大进展。因此,发布了这一版本,为目前4版的更新,而不新的第5版,WHO肿瘤专著系列第4版其他卷还在安排中。因此,被认为是4版的一部分,而一些临时病种将被提升为确定的病种,并增加少量新的临时的病种,无新的确定的病种。
与2001年和2008年分类一样,2014年举行了非常重要的临床顾问委员会会议,获得临床血液学家/肿瘤学家和其他医生关于修订的关键意见和同意(见附录)。随后经一些编辑会议和磋商,才形成更新的分类(表1)。虽然与2008年分类相比变化有限,修订后的专著将以大量篇幅吸纳过去8年中发表的一些与现有病种的诊断、预后和治疗意义相关的信息。分类的目的是鉴定明确定义病种的同质群体并促进识别需进一步弄清的罕见疾病。本文将综述淋巴、组织细胞和树突状细胞肿瘤与上一版的主要变化以及需强调的内容(表2)。
​成熟B细胞淋巴肿瘤
新的专著许多地方都受到“小B细胞”淋巴瘤新的临床、病理和遗传/分子数据大爆炸的重要因素的影响。我们惯常将明显的淋巴肿瘤诊断为淋巴增殖,但在2016年版不再强调这一观念。在侵袭性B细胞淋巴瘤中,影响这些病例的评估和诊断的主要变化具有治疗意义以及生物学意义。
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL / SLL)以及单克隆B细胞淋巴细胞增多(MBL)
2008年的专著中MBL指在无其它淋巴瘤特征者,外周血(PB)中存在可高至5&109
/L的CLL、不典型CLL或非CLL(CD5-)B细胞表型的单克隆B细胞群。高达12%的健康个体可有此异常,有些人中细胞群可能非常小,但另一些有淋巴细胞增多。2008年对MBL是否为CLL的先导还不知道,现在知道几乎所有CLL
/ SLL病例先前都有MBL。更新的WHO保留了MBL的现行标准,但强调“
数量低”的MBL,定义为PB中&0.5&109 /L的CLL细胞,必须与“
数量高”的MBL区分,因为数量低的MBL与CLL具有显著差异,如果有进展机会也极其有限,现有证据认为不需要标准医疗护理之外的常规随访。相比之下,数量高的MBL需要常规或每年随访,并具有与Rai分期0期
CLL非常相似的表型和遗传/分子特征,虽然MBL的病例中IGHV突变更频繁。这也影响到诊断标准,修订后的标准将无髓外疾病者PB中CLL细胞&5&109
/L时,即使有血细胞减少或疾病相关的症状仍不能诊断CLL。非CLL类型的MBL,至少部分与脾边缘区淋巴瘤密切相关。
此外,虽然有必要另外的证实性研究,基于组织的MBL的CLL类型这一概念将作为也似乎不具有显著进展率的“SLL”淋巴结受累病例的一种亚型来讨论。在一个回顾性研究中,CLL/
SLL的淋巴结中未观察到增殖中心,而且基于CT扫描淋巴结肿大&1.5cm的患者是基于组织的MBL最佳人选。
在明显CLL / SLL中,增殖中心(PC)的兴趣有所增加。我们已经了解到,在高达约30%的CLL /
SLL病例中表达MYC蛋白的PC可以表达细胞周期蛋白D1,而且,根据3/4研究,大的或者融合和(或)具有高增殖分数的PC为一种显著和独立的不利预后指标。
滤泡性淋巴瘤(FL),原位滤泡肿瘤(ISFN),儿童型滤泡性淋巴瘤及其他相关淋巴瘤
在淋巴瘤诊断中,与逐渐增长的保守性相一致,原位FL将更名为原位滤泡肿瘤,标准仍如前所述。很多人都了解这些肿瘤,它们进展率低,但更多的时候与之前或现有明显的淋巴瘤相关,因此需要另外的临床评估。它们必须与更容易进展的FL部分累及区别开来。遗憾的是,原位病变的程度,如异常滤泡的数量或比例,或者异常滤泡内的受累程度,不能用于预测哪些患者为孤立的ISFN、哪些可能发展为明显的淋巴瘤。
ISFN较灶性尤其是明显的FL有更少的染色体拷贝数异常,虽然除了BCL2重排外的继发遗传学异常甚至在最早的病变中出现。此系列中最低度恶性的细胞,类似于那些循环在许多健康个体中的t(14;18)(q32;q21)
IGH/BCL2易位的细胞,可驻留在甚至无可辨认的ISFN者的生发中心作为非增殖中心细胞。不过,更高水平的循环t(14;18)阳性淋巴细胞(&总细胞数的10-4)提示较高的FL风险。同样重要的是,要认识到流式细胞仪研究显示在所有有ISFN的淋巴结中约一半有FL-型表型的B细胞群。这在细针抽吸评估中尤其重要,因其不能评估结构特征。
在2016年分类中,儿童FL将成为一个明确病种,但现在被称为儿童型FL,因为成人中可能出现类似淋巴瘤。这是一种以常有突出的母细胞样滤泡中心细胞,而不是经典的中心母细胞(或中心细胞)的大的膨胀性高度增生的滤泡为特征的淋巴结病。有些报道了中等数量的病例为?1-2/3。不应有BCL2重排,但可有一些BCL2蛋白的表达。另外遗传学/分子学调查还发现缺乏BCL6和MYC重排。几乎所有病例都呈局部性并且除了切除以外可不需其他处理。但是,儿童型FL标准的应用必须严格,以避免正统的3级FL的漏诊,成人诊断尤其需要特别小心。此类病种还排除了弥漫性区域的病例(即弥漫性大B细胞淋巴瘤的病灶)。一些研究提出儿童型FL可能是一个“良性克隆增殖伴低度恶性潜能”的可能性。
伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤也是最常见于儿童和年轻人,认为是一种不同的新的临时病种(图1A-D)。这些淋巴瘤最典型地发生于韦氏环和/或颈部淋巴结,且为低级别的。可能有一个滤泡,滤泡和弥漫性或者单纯弥漫性生长方式类似于3B级的FL或者DLBCL。强IRF4
/ MUM1表达通常见于伴BCL6和高增殖分数。
BCL2和CD10还表达于一半以上的CD5弱阳性病例中。最常见生发中心型,特别是基于基因表达谱研究。大多数病例有IG /
IRF4重排,有时加上BCL6重排,但均缺乏BCL2重排。某些病例似乎也属于该类别,缺乏IRF4重排证据,但有IRF4 /
MUM1强表达。这种淋巴瘤被认为是比其他儿童型FL更具侵袭性,但至少在治疗后患者结果非常好。这些病例必须与CD10阴性,IRF4 /
MUM1阳性FL区分开来,后者往往与DLBCL相关,并发生在老年人。
​图1.新的B细胞淋巴瘤临时病种。(A-D)伴IRF4重排的LBCL。(A)注意此扁桃体中央部分非常大的异常表现的滤泡。
(B)肿瘤性滤泡中有众多的的转化细胞,可IRF4 / MUM-1 (C)和BCL6 (D)。(E -
H)伴11q异常的伯基特样淋巴瘤。(E)触片示单调的伴嗜碱性胞质的转化细胞群,CD20阳性(F),具有非常高的MIB1 /
Ki-67的增殖分数(G),且BCL6 (H);(A-B)为HE染色; (C,D-H)为 免疫过氧化物酶染色; (E)
Romanowsky类染色。
现行分类将胃肠道FL视为变异型。此次修订将强调十二指肠型FL的独特性,虽然也呈局部性,为明显低度恶性FL的特征,与其他胃肠道FL明显不同,并在许多特征上与ISFN重叠,与黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(extranodal
marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue,
MALT)也有些相似。这些患者似乎预后很好,包括某些病例以观察等待处理。
新专著还将承认,虽然有些弥漫状FL可能只是反映了抽样问题,还有一组独特的很大程度上弥漫性低度恶性FL,通常表现为局部的腹股沟大肿块,缺乏BCL2重排,并有1p36缺失。应当指出的是,后者不是特异性所见,可见于其他淋巴瘤包括正统的FL。
套细胞淋巴瘤(MCL),白血病性非结内套细胞淋巴瘤和原位套细胞瘤(ISMCN)
MCL 曾认为是一种由初始B细胞系列发展而成的侵袭性不能治愈的小 B
细胞淋巴瘤。现认识到二种临床惰性变异型,反映了在某种程度上,MCL沿着两个非常不同的途径发展(图2)。经典MCL通常由一般表达SOX11的IGHV未突变或极少突变的B细胞组成,且通常典型地累及淋巴结和其他结外部位。额外的分子/遗传学异常的获得可导致更为侵袭性的母细胞样或多形性??MCL。从IGHV突变SOX11阴性
B细胞发展而来的其他MCL导致白血病性非结内MCL,通常累及外周血、骨髓和脾脏。这些病例临床多为惰性,可出现继发异常,常涉及
TP53,变得极具侵袭性。原位MCL现在被称作原位套细胞肿瘤,再次强调了用于低比率进展淋巴肿瘤的更保守的方法。其特征为存在周期蛋白D1
细胞,最常见于滤泡的内层套区,在淋巴组织中不另外诊断MCL,且常偶然发现,有时伴有其他淋巴瘤。原位套细胞肿瘤比ISFN少见许多,可播散,似乎进展比率低。
ISMCN应区别于明显的MCL伴套区生长模式。后面的这些病例,以及其他伴低增殖分数的经典MCL也可以是相对惰性的。
​​​图2.MCL主要亚型的发生和进展的分子发病机制的拟建模型。通常有但有时无CCND1重排的前体B细胞成熟为异常初始B细​​胞,后者常首先定殖于套区的内部,代表原位套细胞肿瘤。这些细胞已有另外的分子遗传学异常,例如ATM失活突变。可进展为经典的MCL,最经常是SOX11
,无穿过生发中心的证据,并且遗传学不稳定性使之获得与细胞周期失调,DNA损伤反应途径,细胞存活以及其他途径相关的另外的异常。最终可发展成原始细胞样或多形性MCL。较小部分的肿瘤性套细胞可(推测在生发中心)经过体细胞高频突变,导致SOX11-MCL具有长期的遗传学稳定性,并倾向于累及外周血和、骨髓,有时累及脾脏。这些MCL可能遭受另外的分子/细胞遗传学异常,尤其是TP53异常,导致临床和有时形态学上的进展。
新的分子/细胞遗传学研究对于小B细胞淋巴肿瘤的影响
新一代测序(next &generation sequencing
NGS)的研究对于更好地理解小B细胞淋巴肿瘤以及发现诊断意义都产生了重大进展。2008年版专著报道说,“无多毛细胞白血病特异性的细胞遗传学异常”。
现在我们知道,BRAF V600E突变见于几乎所有的多毛细胞白血病(hairy &cell
&leukemia,HCL)病例中,但不见于HCL变异型(HCL-v)或其他小B细胞淋巴肿瘤。最近已报道在几乎一半的HCL-v和大多数的和HCL-v一样缺乏BRAF
V600E突变的使用IGHV4-34的HCL者中有编码MEK1的MAP2K1基因突变(BRAF基因下游)。
同样,2008年版专著指出淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma
,LPL)“无公认的特异性的染色体或致癌基因异常”;但,现在我们知道,约90%的LPL或Waldenstr?m巨球蛋白血症(LPL加IgM副蛋白)有MYD88
L265P突变。这种突变也见于显著比例的IgM型(不见于IgG或IgA型)意义不明单克隆丙种球蛋白血症病例,和一小部分其他小B细胞淋巴瘤。经过仔细回顾约30%的非生发中心型DLBCL,超过一半的原发性皮肤DLBCL,腿型,和许多在免疫特殊部位的DLBCL中有此突变,但在浆细胞骨髓瘤中即使是IgM型也无此突变。有突变和无突变的病例的回顾已导致对LPL标准的修订,强调除了那些发生转化的病例外,单一的淋巴浆细胞增殖,在一些病例中整个结构被破坏,使得显著滤泡定植。虽然似乎更具包容性,这些研究还表明,先前描述的多态性LPL病例和一些γ重链病的LPL样病例从LPL类别中排除。这些研究也导致认为IgM
&MGUS与LPL或其它B细胞淋巴瘤关系更近,并从与浆细胞骨髓瘤关系更近的野生型MYD88 IgG和IgA
MGUS病例中分离出来。与此相符,在约30%的LPL和20%的IgM MGUS中发现CXCR4突变,但不见于IgG或IgA
MGUS病例。
SLL的情况相当不同并较为复杂,因为无公认的定义疾病的突变,有大量的相对低频率的突变。除了它们的生物学意义外,至少一些有临床意义,如TP53、NOTCH1、SF3B1和BIRC3有不利的预后意义,并且一些为潜在的直接或间接的治疗靶点(图3)。已建议其中的一些可整合到更新的细胞遗传学风险谱,这一风险谱还包括了通常由FISH检查鉴定的公认的重现性染色体异常;不过,文献在一些突变和组合的风险谱的临床意义方面不一致,在修订的专著中不会被推荐。
​图3. NGS和Sanger测序检测的NOTCH1突变。 A.经整合基因组学查看器(Integrative Genomics
Viewer,IGV)可视化的NGS(MiSeq,Illumina公司)检测出NOTCH1 p.P2514fs*4
(NP_) (c.delCT, NM_)突变。(IGV,,人类参考基因组GRCh37/hg19)(左侧突变病例)和同一区域NOTCH1未突变的样品(右侧未突变病例)。每一病例显示核苷酸覆盖率以及一些有代表性的NGS结果。
突变病例可见AG缺失(如对侧链则CT)。NGS每一结果由一个灰色条形代表,而缺失表示为携带突变的结果内的黑线。受累的2个核苷酸可见覆盖范围内50%减少表示该突变存在于一半结果中;
B. Sanger测序结果显示于参考核苷酸序列和氨基酸序列下方。
除了有一些非随机继发染色体增加和丢失,以及常涉及如TP53、MCL丢失相同区域的重现性的中性拷贝的杂合性丢失外,还有影响一些不同基因的突变特征,最常见的有ATM(40-75%)和CCND1(35%)。&15%的病例中存在其它突变,包括具有预后和潜在治疗意义的NOTCH1和NOTCH2等。还已知,约一半缺乏细胞周期蛋白D1表达
/ CCND1重排的MCL病例有CCND2易位,常以IGK或IGL为伙伴基因,这一发现有诊断作用。
在FL中的发生和进展方面的突变也有许多发现。CREBBP和KMT2D(MLL2)等染色质调节/修饰基因突变是极为常见的早期事件,可能是潜在的治疗靶标。
EZH2突变见于约20-25%的FL,是另一早期事件和潜在治疗靶标。突变可见于大量的其他基因中,包括一些主要见于有转化者,但这些患者比例较低。临床参数整合基因突变的新预后模型虽已提出,但需要验证。是否应当为诊断、预后或治疗靶标而常规地进行突变分析,还是应与其他的病理和临床预后因素相整合仍有待确定。
弥漫性大 B细胞淋巴瘤(DLBCL)
细胞起源分类 2008年的分类根据基因表达分析(GEP)识别出生发中心B细胞样(GCB)和活化B细胞样(ABC)的DLBCL分子“亚组”,以及一组不能归入任何一类的病例(不能分类)。GCB和ABC亚组在染色体改变、信号通路激活和临床结果方面不同。根据汉斯法,使用CD10、BCL6和IRF4
MUM1的抗体,可识别GCB和非GCB免疫组化亚组,这些组与分子学类别并不“完全相关”,且这些分组不能确定治疗。由于GEP不能作为常规临床检测,以及免疫组化法的重复性和可靠性问题,在2008年分类中DLBCL,NOS亚类被认为是随意的。不过,自2008年以来这两个亚组的分子发病机制更进一步得到理解,导??致了更特异的治疗战略的研究在大多数研究报道中减轻了那些ABC
/非GCB型DLBCL的不良预后;确定是否将这些治疗纳入临床实践的前瞻性试验正在进行中。为此修正的分类需要鉴定这两种亚组。由于GEP仍然不是一种常规的临床检查,使用IHC方法将被认为是可接受的。而汉斯方法仍然是最流行的,并与GEP有一个合理的相关性,其它方法也可以使用。应当承认,IHC方法未识别10-15%的GEP不能分类肿瘤,具有重复性问题,对预后作用没有统一报告。基于从福尔马林固定的石蜡包埋组织中提取的RNA转录本定量这一较新的方法与传统的微阵列GEP结果相一致,实验室之间具有重复性。这些方法仍不能在大多数实验室应用,但可代表一种有希望替代目前基于IHC方法的方案。
其他表型及分子/遗传学特征的临床意义 在大B细胞淋巴瘤(LBCL)中近年来在理解MYC变化上有显著进展。在5-15%的DLBCL,NOS
中有MYC重排并常与BCL2,或在较小程度上与BCL6易位相关联,在更新的WHO分类中包括了所谓的“二次打击”或者“三次打击”
淋巴瘤中伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的高度恶性B细胞淋巴瘤(high &grade B-cell
&lymphoma,HGBL)的新类别。
在高较比例(30-50%)的DLBCL中检测到MYC蛋白表达,并在20-35%的病例中伴随BCL2表达。大多数这些肿瘤无MYC
BCL2染色体改变,并已被命名为“双表达淋巴瘤”。大多数研究使用40%的MYC表达细胞这一切点来定义这些病例;对于BCL2表达的切点在文献中变化较大,但建议为&
50%。在一些但不是所有的研究中,双表达淋巴瘤比其他DLBCL,NOS的结果更差,但不如伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的HGBL具有侵袭性。这些观察结果表明,无基因畸变的MYC和BCL2蛋白的双重表达,应考虑在DLBCL,NOS的预后指标中,但不是一个单独的类别。在DLBCL,NOS中CD30表达可能是对新的基于抗体的疗法的潜在靶标。
最近NGS研究已经在所有DLBCL亚型中确认了常见的体细胞突变,以及分别代表GCB和ABC亚型的表达谱改变。在这两个DLBCL亚型中常见体细胞突变为TP53和参与免疫监视的基因(B2M,CD58)的失活突变,表观表观遗传调节子的改变(CREBBP
/ EP300,KMT2D / C [MLL2 / 3],MEF2B),以及BCL6的致癌性活化突变。
GCB-DLBCL常有组蛋白甲基转移酶EZH2改变,BCL2易位,和细胞运动调节者GNA13的突变;而ABC-DLBCL在基因中(MYD88,CD79A,CARD11,TNFAIP3)有突变,激活BCR
/ TLR和NFκB途径。尽管这些突变的临床意义尚不完全清楚,越来越可能成为靶向治疗的重要指标。
Epstein-Barr病毒阳性大B细胞淋巴瘤和EBV 皮肤黏膜溃疡(MCU)
2008年的专著包括“
老年人EBV阳性DLBCL”这一临时病种。这一肿瘤发生在看来免疫功能正常的通常&
50岁的患者中,并较EB病毒阴性肿瘤预后更差。不过,EBV阳性DLBCL已越来越多地在较年轻患者中发现,比最初认为的有更广泛的形态谱和更好的生存期。这些新的信息导致在更新的分类中以“未另作规定”(EBV
DLBCL,NOS)来代替“老年人”。 NOS突出了其它更特定的肿瘤性的EBV
大B细胞病种,如淋巴瘤样肉芽肿病。此外,新的类别“EBV
皮肤黏膜溃疡”因其自??限性的生长潜能和保守治疗有效,已经作为临时病种从EBV
DLBCL分离出。这些病变可能会出现在老年人或医源性免疫抑制者。
Burkitt淋巴瘤
最近的Burkitt淋巴瘤(Burkitt
&lymphoma,BL)NGS研究增进了对这些肿瘤发病机制的认识。在约70%的散发性和免疫缺陷相关BL和40%地方性病例中发生转录因子TCF3或其负调节子ID3的突变。
TCF3通过激活BCR /
PI3K信号途径和调节细胞周期蛋白D3表达促进淋巴细胞存活和增殖,30%的BL也有TCF3基因突变。
是否存在无MYC易位的真正BL这一问题仍有争议。最近的一些研究已经识别出一个淋巴瘤亚型,其形态类似于BL,在很大程度上表型和GEP也相似,但缺乏MYC重排。相反,他们具有以近端获得和端粒丢失为特征的染色体11q改变。与BL相比,这些淋巴瘤具有更复杂的核型,较低水平的MYC表达,一定程度的细胞学多形性,偶有滤泡结构,并经常结节表现。临床过程似乎与BL相似,但报告过的病例数仍然有限。虽然需要更多的研究,修订后WHO分类的共识认为这些是名为“伴11q异常的
Burkitt样淋巴瘤” 的新临时病种(图3E-H)。​
伴和不伴MYC和BCL2或BCL6易位的高度恶性B细胞淋巴瘤(HGBL)
2008年的WHO分类引入了一种“ 具有间于DLBCL和BL之间特征的B细胞淋巴瘤,不能分类型”( B-cell
lymphoma, unclassifiable
,BCLU)类别,认识到这是一种非常具有侵袭性的肿瘤亚型,非常难确定到底是DLBCL还是BL。GEP介于分子学BL和分子学非BL(主要是DLBCL)淋巴瘤,也支持这些中间型病例的存在,不过这些不承认是特定的病种。也有必要分出这些病例以更好地定义这些困扰临床的肿瘤。进一步的研究证明BCLU以及其他LBCL,伴MYC和BCL2和/或BCL6重排有介于DLBCL和BL之间的突变特征。他们也更具有二次/三次打击淋巴瘤特征,包括可能减少MYC易位不利临床影响的特征的识别。BCLU的标准较模糊,诊断也没有被一致地应用,限制了其作为诊断类别的效用。
除了符合滤泡或原始淋巴细胞淋巴瘤标准的病例外,所有伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的LBCL将被包括在一个称为伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的HGBL的单一类别中(图4和5)。形态学表现应在注释中注明。
BCLU类别将被取消。缺乏MYC和BCL2和/或BCL6重排的原始细胞样病例或介于DLBCL和BL之间的病例,将置于HGBL,NOS中。提供何种LBCL应该有FISH检查的特定指南尚未达成共识。有人认为,所有DLBCL应该有检测MYC,BCL-2和BCL6重排的遗传学检查,而另一些主张只在部分病例中使用,例如,
GCB表型和/或高度恶性形态学的病例中,或MYC 细胞& 40%的病例中 。
​图4.
HGBL的诊断方法。可能属于HGBL类别的淋巴瘤的形态学可类似于B原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤(B-LBIC),BL和DLBCL,以及介于DLBCL和BL之间的淋巴瘤(DLBCL/BL)。这些区别可以是非常主观的。橙色箭头表示有BL表型和MYC重排的病例,无BCL2或BCL6重排(“一次打击”)。红色箭头表示有MYC和BCL2和/或BCL6重排的病例(“二次或三次打击”)。套细胞淋巴瘤,各种大B细胞淋巴瘤亚型,以及伴11q异常的伯基特样淋巴瘤均未在该图中显示。​
​图5. 伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的HGBL的细胞学谱。
(A-B)该伴MYC和BCL6重排的HGBL非常类似于BL,包括有易染体巨噬细胞的星空样外观和许多中等大小的转化细胞,虽然与经典BL细胞学有一些细微的差别。
(C)该伴MYC,BCL2和BCL6重排的HGBL显得更原始细胞样,但TdT阴性。(D)该伴MYC和BCL2重排的HGBL,包括许多免疫母细胞型细胞伴单个的中心的突出核仁,被认为是DLBCL。(A-D)为HE染色。
成熟T和NK细胞肿瘤
结内T细胞淋巴瘤:血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(Angioimmunoblastic &T-cell lymphoma
,AITL),滤泡性T细胞淋巴瘤(Follicular & T-cell
lymphoma,FTCL),外周T细胞淋巴瘤,非特指型(Peripheral T-cell lymphoma, not
otherwise specified,PTCL,NOS)
结内和结外T细胞和NK细胞肿瘤分类都发生了显著的进步,这导致分类中修订并引进新的临时病种。许多这些变化是使用GEP方法的基因组学研究以及对T细胞和NK细胞肿瘤的遗传学了解的结果。
对结内PTCL的复杂性已经有了新见解。遗传学研究显示了影响显著比例AITL病例的重现性突变。重要的是,在表现为T滤泡辅助 (T
follicular helper,TFH)
细胞表型的PTCL,NOS病例中观察到许多相同的遗传学改变。对于这一名称,肿瘤细胞应至少表达两个或三个TFH相关抗原,包括CD279/PD1,CD10,BCL6,CXCL13,ICOS,SAP和CCR5。这种共同表型导致FTCL和AITL共存于一个标题下方。伴TFH表型的结内PTCL病例,也包括在内。重现性遗传学异常包括TET2,IDH2,DNMT3A,RHOA,和CD28突变,以及如ITK-SYK或CTLA4-CD28等基因融合。所有这些病变可参与淋巴瘤形成过程并可以代表特制疗法的靶标(例如表观修饰)。这些病例基因表达谱(GEP)有许多共同的特征。
除了肿瘤性TFH细胞外,AITL和FTCL都可有B系原始细胞, EBV常阳性。在一些病例中,不典型B系原始细胞酷似霍奇金
-里德斯腾伯格(Hodgkin-Reed Sternberg,HRS)细胞,导致误诊为经典霍奇金淋巴瘤(classical
lymphoma,CHL)。一部分病例可发展为EB病毒阳性,且很少部分为EBV阴性的B细胞肿瘤。不过,尽管肿瘤细胞有共同的TFH表型和许多共同的遗传学变化,但仍存在临床和病理差异,使得分类中保留了这2种诊断。
FTCL往往呈现为局限性疾病,较少全身症状。留在PTCL,NOS类别中的病例仍表现出极端的细胞学和表型异质性。基因表达谱(GEP)研究显示总体签名与一种活化T淋巴细胞相近似。GEP分析372例冻存PTCL标本,至少识别出以GATA3,TBX21和细胞毒性基因过表达为特征的三个亚型,以及用免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)显示对应分子。这些亚型具有不同的临床行为和对治疗的反应。GATA3亚型预后较差,显示高水平的Th2型细胞因子,并可通过IHC识别。在PTCL,NOS中使用NGS的研究都还在初期,但已经提供了新的见解,可能导致分类进一步细化或发现新的治疗靶点。这些研究已经识别了表观介质(KMT2D
[MLL2],TET2,KDM6A,ARID1B,DNMT3A,CREBBP,MLL和ARID2),参与信号转导通路基因(TNFAIP3,APC,CHD8,ZAP70,NF1,TNFRSF14,TRAF3)和肿瘤抑制基因(TP53,FOXO1,BCORL1,ATM)的突变。
间变性大细胞淋巴瘤:ALK阳性,ALK阴性和乳房植入物相关
GEP研究还提供了表达CD30的T细胞淋巴瘤的区别情况,并利于CD30高表达的PTCL与ALK阴性ALCL的区别,后者预后良好。
ALK阳性和ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large &cell
lymphoma,ALCL)都是在2008年分类中承认的, ALK阴性ALCL被作为一个临时病种,因为区分CD30
PTCL与ALK阴性ALCL标准不完善。现在在日常实践中存在识别ALK阴性ALCL的改良标准,并且不再被认为是临时病种。
GEP研究表明ALK阴性ALCL的签名相当接近于ALK阳性ALCL,并区别于其他NK /
T细胞淋巴瘤。最近的研究表明ALK阴性ALCL的遗传学景观显示趋同突变和导致JAK /
STAT3途径组成型活化的激酶融合。这些研究提供了ALK阳性和阴性ALCL之间的形态学和表型相似性的遗传学原理。不过,并非所有的ALK阴性ALCL病例都是一样的。6p25染色体含DUSP22和IRF4位点重排的亚型往往相对单一形态,通常缺乏细胞毒性颗粒,并已报道具有优良预后,而伴TP63重排的小亚型则非常具有侵袭性(图6A)。有趣的是,淋巴瘤样丘疹病(lymphomatoid
papulosis ,LYP)和原发性皮肤淋巴瘤也累及6p25上相同位点。
LYP是一种临床多变性疾病,且近年有一些新的病理和临床变异型被描述。
WHO分类承认原本变异型,A型,B型和C型;以及最近描述的D型(酷似原发性皮肤侵袭性嗜表皮性CD8
细胞毒性T细胞淋巴瘤),E(侵入血管壁)型和伴染色体6p25重排LYP,以及一些更罕见的变异型。鉴别这些变异型是重要的,因为它们在组织学方面可酷似极具侵袭性的T细胞淋巴瘤,但在临床上类似于其他形式的LYP。
近年来大量的研究已经认识了产生于乳房植入物相关的一种独特型的ALK阴性ALCL(图6B)。在1997年首次描述,它通常表现为植入物本身和周围纤维包膜之间的血清肿流体的积累。盐水和硅树脂填充植入物都有累及,从植入到发生淋巴瘤中位间隔时间约10年。在大多数病例中,肿瘤细胞被限制在血清肿流体中,没有侵入包膜。在这种病例中,建议保守治疗,取出植入物和包膜。如果侵透包膜,有淋巴结转移和全身播散风险,给予全身化疗。导致进展的因素尚不明确。
​图6 T细胞淋巴瘤。(A)伴
DUSP22重排的ALK-ALCL。相对单调的大的转化细胞和经典的“标志性”细胞增殖。(B)乳房植入物相关的ALCL。血清肿的腔显示许多非常大的间变表现的淋巴细胞。(C-D)原发性皮肤肢端CD8
TCL。(C)耳朵上的小结节。(D)单调的CD8
T细胞的弥漫性浸润。(E)EATL。稍有多形性的肠浸润伸入上皮,且伴有别处肠道的肠病变化。(F)MEITL。单调的肠浸润非常亲上皮性。(G-H)原发性皮肤CD4
小/中等大小T细胞LPD。(G)头皮上的小结节。(H)虽然浸润是致密的且为淋巴瘤样,但是现在被认为是一种淋巴增殖性疾病,而不是一种“淋巴瘤”。(A、E、F、H)为HE染色;(B)为Romanovsky型染色;(D)为CD8免疫过氧化酶染色。
细胞毒性T细胞淋巴瘤和白血病
成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤和白血病表达细胞毒性分子构成在临床行为和预后上具有异质性的一组疾病。不同于ALCL,大多数这些肿瘤表现为结外疾病,或全身性疾病伴累及肝、脾和骨髓。自2008年专著出版以来,若干病种已获得较大的认可,修订后的分类反映了新的数据。除了乳房植入物相关ALCL,还增加了胃肠道惰性T细胞淋巴增殖性疾病(lymphoproliferative
disorder,LPD)和原发性皮肤肢端CD8
T细胞淋巴瘤作为临时病种。这两者都是克隆性疾病,通常由CD8阳性T细胞组成,具有惰性的临床过程。皮肤肢端病损,最先认可影响耳朵,几乎总是局限于一个单一部位,并可保守治疗(图6
C-D)。胃肠道惰性T细胞LPD可源自CD8或不常见的CD4阳性T细胞,影响胃肠道中多个部位,但具有惰性临床过程。最佳治疗尚不明确。
根据精确的细胞来源进行淋巴瘤分类的愿望是有吸引力的,但成熟T细胞淋巴瘤可有混乱。几年前人们认识到,虽然肝脾T细胞淋巴瘤(hepatosplenic
lymphoma,HSTCL)通常为γδT细胞来源,一些病例有αβ表型,但在临床和遗传学上还是相似的。此外,在皮肤T细胞淋巴瘤中,虽然γδTCL一般都呈侵袭性,蕈样肉芽肿病γδ变异型或其他TCL具有惰性临床过程。
最近的研究已经确定了在许多T细胞和NK细胞恶性肿瘤中影响JAK /
STAT通路的重现性突变,进一步强调了许多这些恶性肿瘤中重叠的生物学。
STAT3突变在T细胞和NK细胞型的2种大颗粒淋巴细胞(large & granular
&lymphocyte,LGL)白血病中都常见。STAT5B突变较少见,与临床上更为侵袭性的疾病相关。
STAT5B的重现性突变和较少见的STAT3突变可见于γδ来源的HSTCL,原发性皮肤TCL可见类似模式。此外,STAT5B突变见于36%的被称为肠病相关性T细胞淋巴瘤(enteropathy-associated
T-cell lymphoma,EATL),II型,所有这些病例均为γδ T细胞起源。
这些以及其他的数据已经导致肠T细胞淋巴瘤分类的变化。已经很明显,EATL的两种亚型是不同的,并且在修订后的WHO分类中区别将更为明显。I型EATL现在简单地命名为肠病相关性T细胞淋巴瘤,与乳糜泻密切相关,且主要是一种北欧血统个体的疾病。II型EATL现正式命名为单一性趋上皮肠道T细胞淋巴瘤(monomorphic
epitheliotropic intestinal T-cell
lymphoma,MEITL),显示与乳糜泻无关,在亚洲人和西班牙裔人群中发病率呈现上升趋势(图6
E-F)。虽然EATL一般为多形性的细胞组成和广泛的细胞学,MEITL为单一性,通常CD8、CD56和MAPK阳性。在很高比例的病例中可见涉及MYC的染色体8q24增加。许多
MEITL病例为γδT细胞来源,但也有例外;一些病例不表达TCR,一些则表达TCRαβ。同样,大多数EATL病例表达TCRαβ,但存在γδ变异型。如上所述,STAT5B突变仅与γδMEITL相关,但经典EATL或αβ病例的调查是有限的。
皮肤T细胞淋巴瘤
原发性皮肤肢端CD8 TCL和原发性皮肤γδTCL前面已述。原发性皮肤CD4
小/中等大小TCL被列为2008年分类临时病种(图6
G-H)。自那时以来,一些临床系列已经报道,进一步阐明了其细胞来源和临床行为。这些细胞具有TFH表型,但见于结内TFH淋巴瘤的重现性突变尚未见报道。临床行为几乎总是惰性的,大多数患者呈现为局限性疾病。全身性疾病罕见,大多数患者保守局部治疗已足够。
有人认为,这可能代表了对一个未知刺激的有限的克隆反应,未达到恶性肿瘤的标准。修订后分类中的术语已被修改,以反映这种不确定的恶性潜能,将这些病例命名为原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞淋巴增殖性疾病。
EBV阳性T细胞和NK细胞淋巴瘤
最常见的EBV阳性NK细胞或T细胞淋巴瘤是结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型,通常见于上部呼吸消化道。不过,也有不同临床表现和生物学的不常见的EB病毒阳性T细胞淋巴瘤和白血病。这些被即将修订的WHO分类所描绘,从2008年的专著修改而来。小儿年龄组的EBV相关T细胞和NK细胞淋巴增殖性疾病包括两大类:慢性活动性EBV感染(chroni
EBV-infection,CAEBV),和儿童全身EBV阳性T细胞淋巴瘤。亚洲人,以及中美和南美和墨西哥的土著居民,这两类疾病的发病率都在增加。T/NK型CAEBV显示出宽泛的临床表现,从惰性的局部种痘水疱病样的淋巴增殖性疾病和严重的蚊子叮咬过敏反应,到以发热、肝脾肿大及淋巴结肿大为特征的有或无皮肤表现的更为全身性的形式。儿童全身性EBV
T细胞淋巴瘤——不再称为“淋巴增殖性疾病”——具有暴发性临床过程通常与噬血细胞综合征相关联。鉴别诊断包括急性EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic
&lymphohistiocytosis,HLH),此病可表现严重,但某些患者对HLH
94方案反应良好,并且不认为是肿瘤性疾病。基于结内的EBV阳性PTCL,定义为在大多数肿瘤细胞显示有EBV,罕见且包括在PTCL,NOS大类中。它们一般呈单形性,缺乏结外NK/T细胞淋巴瘤的侵血管性和坏死。最常出现于老年人,也可见于移植后和其他免疫缺陷状态。
霍奇金淋巴瘤
虽然霍奇金淋巴瘤(Hodgkin
lymphomas,HL)的分类并没有改变,修订将包括关于结节性淋巴细胞为主型HL(nodular lymphocyte
&predominant
HL,NLPHL)的更新。人们早已认识到,NLPHL可以有不同的生长模式,其中包括一些伴弥漫区域和/或大量的T细胞。此外,报道表现为一种变异型模式的病例与晚期疾病和复发率较高相关,尽管仍有很好的生存期。因此,在诊断报告中注备这些特征是非常有用的。NLPHL可演变为完全的弥漫性富T细胞增殖,缺乏任何滤泡树突细胞,与富T细胞组织细胞大B细胞淋巴瘤(T-cell
histiocyte rich large &B-cell
lymphoma,THRLBCL)相一致,或者可以在一个不同部位增生。2008年专著中称:“进展为弥漫性富T细胞模式的NLPHL称为THRLBCL样NLPHL,可能是很好的做法......”。修订版将推荐称为NLPHL的THRLBCL样转化,因为一些不确定性故有个“样”字。这一共识是基于临床顾问委员会的结论,NLPHL转化为DLBCL应根据WHO标准(THRLBCL是大B细胞淋巴瘤的一种类型)。最近的数据表明,进展为THRLBCL特征的过程伴有更侵袭性的临床进程,并需要不同治疗,因此在这里不能笼统称为NLPHL。不过,只是局部弥漫的病例不视为转换。NLPHL和THRLBCL之间除了免疫形态学表现外,GEP和阵列比较基因组杂交研究已经显示出相似性提示彼此之间的相互关系,尽管其它方面有较大的区别。此次修订还承认,富淋巴细胞的经典HL有一些特征介于其他经典HL和NLPHL之间。
组织细胞和树突状细胞瘤(histiocytic and &dendritic cell
neoplasms,HDCN)
HDCN的分类与2008年相似,只是病种顺序有极小改变,另外因为Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester
&disease,ECD)应与幼年黄色肉芽肿(juvenile
xanthogranuloma,JXG)家族的其他成员相区别而增加这一新病种以外。HDCN根据其正常对应物的功能性质(即吞噬作用和/或抗原处理和呈递),而不是其细胞的来源特征来相互分组。虽然大多数起源于一个共同髓系前体细胞,也有少数是间充质干细胞起源(即滤泡树突状细胞肉瘤和纤维母细胞性网状细胞肿瘤)。
过去几年中,一些出版物强调,不论其髓系或间充质来源,其中一些肿瘤与FL、CLL、B-或T-原始淋巴细胞肿瘤,或者PTCL相关,或者之前有这些病。这些病例携带相同的TCR或IGHV重排和淋巴肿瘤相关的染色体畸变,表明转分化的过程。此外,已报道在朗格汉斯细胞组织细胞增生症、组织细胞肉瘤、播散性JXG、ECD、甚至FDCS情况下可见BRAF
V600E突变。
在过去8年中,我们对淋巴肿瘤的知识以及最好的治疗方案有了重大进展。我们对有限恶性潜能的克隆增殖和侵袭性淋巴肿瘤的生物学和治疗有了新的见解,而且已经在研究更为针对性和有效的治疗方法。
2016年WHO分类及相关专著的目的是提供更新的诊断类别和标准,加上生物学和临床相关性,并促进在这一领域艺术级的患者医护,治疗的进步和基础研究。
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