食管肿瘤——翻译 - 临床病理讨论版 - 爱爱医医学论坛
查看: 6297|回复: 4
食管肿瘤——翻译
阅读权限100
马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。
才可以下载或查看，没有帐号？
这是我替人翻译的一本外文病理中的一部分，我也只分担这一部分
/////////////////////////////////
第四章 食管肿瘤
在发生于食管的肿瘤中，恶性者远比良性多。食管良性肿瘤中以平滑肌瘤最常见，但一般多仅在因其他疾病检查食管时偶然发现。多种类型的癌可发生于食管，其中大部分（超过70％～95%）可归入两种主要类型之中：鳞状细胞癌（包括其亚型）或腺癌。这两种主要类型的癌各有其相关的流行病学特征和前趋病变。
1.鳞状上皮细胞病变
1.1良性鳞状细胞肿瘤
发生于食管的良性鳞状上皮外生性病变主要分为两种类型：HPV相关性和非HPV相关性。一般将非HPV相关性病变称为乳头状瘤，而将与HPV相关的病变称为湿疣（condylomas），两者之间有重叠。
1.1.1临床特征
鳞状细胞乳头状瘤仅占所有食管肿瘤的不到1%。发病年龄2～86岁，男女比例24：9,儿童病例常与喉乳头状瘤病伴发，多与HPV 6型或11型感染有关。与HPV相关的食管乳头状瘤少见于成人。黑棘皮病是一种罕见的遗传性疾病，与多发性食管乳头状瘤及手掌和足底的过度角化（胼胝形成）有关。临床常表现为吞咽困难、烧心感和呕血。乳头状瘤患者常伴发食管炎。
1.1.2病因学
目前最被认可的病因是由于胃食管反流、食管炎或外伤等导致的鳞状上皮过度再生反应。HPV在部分病例的发生过程中发挥着作用，尤其是短时间内发生者(especially those originating proximally)。30%的食管乳头状瘤可检测到HPV相关抗原，特别是有湿疣病史的患者。
1.1.3大体特点
乳头状瘤呈外生性生长，淡粉红色（whitish pink），分叶状，有不完全的蒂，表面光滑或稍粗糙，质地柔软，类似被覆有不同程度糜烂鳞状上皮的良性间叶性肿瘤。大小0.2～1CM，平均0.5CM。5%发生于食管上段，24%位于食管中段，71%位于下段。部分病例为多发。
1.1.4组织学特征
食管乳头状瘤有三种类型：外生性：呈指状、乳头状，表面光滑，其内有纤维血管轴心伸向乳头顶部；内生性：由表面鳞状上皮呈内生乳头状增生形成，表面光滑，圆顶状；短棘状型（spiked）：鳞状上皮呈疣状增生，外观呈短棘状，此型有两个恒定出现的特点，一是突出的基底细胞层，二是显著的过度角化。这三种组织学表现可单独出现或混合出现在同一病例中。
黏膜固有层发出的分支状纤维血管轴心被覆良性增生的复层鳞状上皮，增厚的鳞状上皮分化正常，显示由基底层至表面层的成熟过程。基底层可能增厚较明显，但缺乏明显的细胞异型性，结缔组织轴心不明显，由薄壁血管和间质细胞构成，呈树枝状分布。乳头顶部常伴发炎症，特别是发生于食管炎部位的病变。
图4.1：食管乳头状病变：表面为增厚的鳞状上皮，其下为结缔组织轴心，乳头表面可见挖空细胞（koilocytes）(Courtesy of Dr. Barbara Winkler, New York, NY.)
图4.2：鳞状细胞乳头状瘤：发生于成人的多发性乳头状瘤，患者伴发HPV 6型和11型感染，图示为发生于咽食管连接部的病变，上皮的细胞学改变包括挖空细胞和轻微的核异型性。患者尚患有上呼吸道乳头瘤。
1.2鳞状细胞癌：概述
大多数食管肿瘤，特别是短时间内发现的(especially those located proximally)，多起源于鳞状上皮。食管鳞状细胞癌（SCCs）的发病表现出明显的地域、种族和社会经济状况差异，这些均为食管癌的高危因素。部分危险因素如吸烟、饮酒、饮食习惯等为可受患者控制，而其他如地域因素或遗传因素则难以控制，由于这些危险因素相互影响，很难评价它们单独的影响有多大。在食管癌高发地区，亦没有发现单独的流行病学因素或环境因素可导致食管癌的发生。但多数患者常患有食管炎。
1.2.1发病率
全世界恶性肿瘤中，食管鳞状细胞癌发病率占第六位，而在发展中国家为第四位。在美国，食管鳞状细胞癌占所有恶性肿瘤的约1%。在全世界的不同国家和地区，男女比例差异较大，从伊朗的0：6到法国布列塔尼的24：0，在大多数西方国家和日本，男女比例为4～6：1。在美国，食管鳞状细胞的发病率黑人较白人高，男性较女性高。阿拉斯加的爱斯基摩人群（特别是女性）的发病率也在上升。
回顾性研究发现，除地中海盆地、美国黑人男性和瑞典男性外，在大多数国家和人群中，食管鳞状细胞癌的发病率均较稳定或仅轻微增加。在部分人群中，水果和蔬菜摄入量增加以及良好的冷藏方法可能与食管癌发病率下降有关，相应的经过防腐处理的食品如腌制食品摄入减少亦可能与发病率下降有关。而美国黑人男性的发病率增加可能与烟酒摄入增加及水果蔬菜摄入少有关。
随年龄增大，食管癌的发病率亦增加，六十岁是癌症死亡的高峰期，比如在中国。在同类型的食管癌患者中，青年人的预后要比老年人差很多。
1.2.2地域分布
在不同的国家，食管癌的发病率和死亡率均显示很大的地域差异。在同一国家不同地区或不同国家，高发区的发病率可是低发区的500倍。事实上，西非和北非不发生鳞状细胞癌。南美和西欧亦少见。从土耳其东部到前苏联南部、伊拉克、伊朗、中国北方为高发地区，高发区还包括智利、南非的特兰斯凯、日本以及法国和巴西的部分地区。虽然60%的食管癌发生于中国，但那里食管癌的发病率和死亡率仍存在明显的地域差异。
食管癌是主要发生于世界各贫穷地区的疾病，这里有一个很明显的例证：在美国，其发病率低，而在伊朗则发生率非常高。
1.2.3饮食因素
食管鳞状细胞癌可分为两个主要危险组：一组与烟酒消耗有关，另一组表现为饮食单一，缺乏绿色蔬菜、柑橘类水果、微量元素如锌、维生素B2、维生素A以及其他未知因子。这些因素导致食管黏膜更易被各种致癌因子损伤，包括特兰斯凯的真菌毒素、伊朗的hydroxyphenanthrenes的替代品（一种作用较强的阿片热裂解产物）以及中国的亚硝酸盐等。
在亚洲中部的高发地区，微量元素缺乏在食管癌的发病过程中起着较大作用，这些微量元素包括钼、镁、锌、铁、硅、钡、钛和锰等。土壤中矿物质缺乏导致真菌入侵以及食物被真菌毒素污染。食管癌与铁缺乏的关系的代表之一是Plummer-Vinson综合征患者患食管癌的危险性增加（见第三章）。钙、维生素B2、维生素A、维生素C缺乏也可能参与了食管的发生过程，因为它们在维持黏膜的完整性和上皮的正常分化中发挥着重要作用。最后，在高发地区进行的营养介入实验，采用增加β-胡萝卜素、维生素E和硒摄入的方法，缓解了食管癌的流行，例如在中国。
在中国的食管癌高发地区和低发地区，食物中亚硝酸盐的含量差异非常明显。农作物中亚硝酸盐含量增高可能与土壤中钼含量低有关。被食入后，亚硝酸盐转变为潜在的致癌物形式。维生素C是一种抗氧化剂，可抑制这种转化过程。但是高亚硝酸盐地区常常同时又是特别干燥的地区，缺乏新鲜蔬菜，人们常常食用缺乏维生素C的储藏食物。霉变食物和腌渍食物中也含有较高水平的亚硝酸盐，如长期食用，特别是从青少年时期开始，则发生慢性食管炎和食管癌的危险性较高。
饮酒，特别是饮用烈性酒如威士忌，患食管癌的危险性增加。但是，饮用含酒精度低的饮料如啤酒、葡萄酒等，也可能导致危险性增加。摄入酒精的总量越多，患食管癌的危险性越高。吸烟可增加饮酒的影响。
饮茶可能也与食管癌的发生有关，但主要是因为茶的温度而非其成分。茶内含有一种多酚、生物碱和酚酸的复杂混合物，可促进或抑制癌细胞生长。
其它与食管鳞状细胞癌的饮食习惯是饮用热饮料，实验证明，后者与部分人群患食管炎有关。
吸烟是食管癌发生的一个显著的危险因子，其作用常常是附加性的，因为一个人吸烟的同时常常也饮用大量的酒。吸烟总量和饮酒总量与食管癌危险性增加之间存在剂量效应关系。
1.2.5职业因素
部分职业与食管癌的发生有关，如暴露于石棉、金属粉尘、硫化物、沥青、石化产品及燃烧产物等，从事生产和销售酒精饮料的人，其危险性也增加，如法国的卡瓦多斯地区。
1.2.6放射线
放射线暴露可增加食管癌的危险性，例如，接受放疗的患者或原子弹爆炸后的幸存者中食管癌发病率增加。
1.2.7感染因素
1.2.7.1人类乳头状瘤病毒
在浸润性鳞状细胞癌、原位癌、癌旁增生的上皮及组织学上表现正常的细胞内都可能检测到HPV DNA，HPV阳性率在不同人群中差异很大，部分人群中为0，而在部分人群中则可高达60%。HPV感染率较高的地区包括中国、日本以及南非的部分地区，同样，这些地区也是鳞状细胞癌的高发区。HPV 6、11、16、18和30型的DNA序列已被鉴定出来，其中HPV 16型是最常见的亚型。在肿瘤的原发灶和淋巴结转移灶中均可检测到病毒DNA。
1.2.7.2真菌毒素
在食管癌高发区，食物及农作物常受到真菌污染。常见的真菌包括：镰刀霉、交链包属（alternaria）、地丝菌、曲霉菌、cladosporidium、青霉菌以及其它真菌。在中国宁夏地区，镰刀霉和交链包属（alternaria）常污染玉米、小米以及其它谷物。真菌将硝酸盐降解成硝酸根，并促进亚硝胺的形成。腌制的蔬菜在被镰刀霉污染后，同样会生成亚硝胺。此外，由曲霉菌和串珠镰刀菌产生的真菌毒素如黄曲霉毒素以及烟曲霉毒素B1均是公认的致癌物。
1.2.8宿主因素
毫无疑问，宿主因素与环境因素协同作用，参与了食管鳞状细胞癌的发生过程。在各种宿主因素中，个体先天遗传因素可能是最重要的，例如在有食管癌家族史的家庭里，患有胼胝症的病人易患食管鳞状细胞癌，伴有多发肿瘤的患者鳞状细胞癌发生率增加。与之相关的癌发生部位包括口腔、舌、口咽和胃，这说明这些肿瘤的发生过程中可能有同样的环境因素在起作用（如吸烟或饮食习惯）。
1.3癌前病变
1.3.1慢性食管炎
长期存在的慢性食管炎是鳞状细胞癌最常见的前驱病变。由慢性反流性食管炎、吞咽腐蚀性物质如碱液、吞咽刺激性食物、如第15章描述的食管运动异常以及异常解剖结构如膈疝、食管憩室感染或硬化疗法等均可导致食管炎症的发生。
1.3.2癌前病变（异型增生和原位癌）
食管鳞状细胞的发生发展有一个连续的组织学过程，从慢性食管炎、逐渐加重的异型增生、原位癌，最后是浸润癌。因此，组织学或细胞学标本中可表现出一系列的组织学异常，包括正常或接近正常的食管黏膜、萎缩、食管炎、角化不全、角化不良、基底细胞增生、单纯性增生、基底层和棘层细胞混合性增生、不同级别的异型增生以及浸润癌。总之，随患者病变由食管炎、增生到异型增生演变的过程，食管上皮的厚度和乳头的长度也随之增加。食管黏膜增厚是细胞增殖能力增强的结果。
图4.3 鳞状上皮异型增生。A：低级别异型增生。图片左边病变较严重。注意从箭头左边开始出现不规则的出芽及上皮排列紊乱，箭头右边为增生区域。B：轻微异型增生。注意上皮基底部出现不典型的鳞状上皮细胞。The epithelium itself is somewhat tangentially。间质乳头及其下的黏膜下层显著充血。这是部分病变表面呈红色的原因。C：中度异型增生：增生细胞为非角化细胞，核浆比例增大，可见核仁。D：重度异型增生：异型增生的细胞几乎累及黏膜表面。
图4.4食管上皮异型增生。A：中度异型增生。B：重度异型增生—原位癌。C：高倍镜下见增厚部位整个上皮被一致的异型细胞取代。
从定义上讲，上皮异型增生与原位癌均是指肿瘤性上皮细胞局限于基底膜之上。随病变进展，这些细胞出现无限制增殖。异型增生的细胞表现出恶性转化的倾向。伴有重度异型增生的患者其患食管癌的危险性较无异型增生的患者高224倍。
异型增生的级别越高，越容易转化成浸润癌。重度异型增生常出现于原位癌病灶周围，两者之间常有过渡。14%～66%的浸润癌中可检查到上皮内瘤。如下证据可证明食管异型增生参与了鳞状细胞癌的发生过程：（a）食管癌高发地区的食管异型增生发生率也较高，而在低发地区异型增生的发生率较低；（b）异型增生常出现在与浸润癌邻近的部位；（c）随访研究发现，浸润癌发生于原有异型增生的部位；（d）异型增生和癌发生的年龄分布情况可能间接表明由轻微的异型增生到重度异型增生再到原位癌的一个程序性发展过程。
1.3.2.1临床特征
异型增生常无症状，原位癌发展成为浸润癌大约需要3～5年的时间，伴有鳞状上皮异型增生的患者中，大约25%的食管异型增生患者会在8年内发展到癌。
异型增生在内窥镜下有四种表现：多数病人（53%）表现为质脆、不规则的糜烂面；25%呈息肉状，可有或无糜烂；小部分病灶表面粗糙、充血、触之易出血；极少数病例仅见白色斑点。异型增生常位于食管中段和下段，胃贲门食管连接部的内窥镜异常不计入食管病变。由于肿瘤局限于黏膜层，因此食管的运动功能正常。
1.3.2.2病理学特征
大体检查，异型增生病灶大小变化很大，直径0.5～5CM，并且可能多部位发生而黏膜无明显改变，仅有轻微的凹陷。异型增生的大体表现可发为三种类型：大片型、多灶型和轻微型。大片型表现为病灶直径大，难以确定边界；多灶型病灶小且表浅；轻微型常表现为小的单一病灶，边界清楚。
异型增生病灶可与浸润癌相邻或有一定距离。对食管癌外科手术切除标本进行仔细全面检查，在14～16%的病例中，可发现与瘤主体不相连的部位存在的独立的微小的表浅癌灶。由于食管鳞状细胞癌常出现多个病灶，因此对所有手术边缘进行仔细检查是非常重要的。
以下组织学特征可以帮助区分正常上皮与食管上皮异型增生：核染色密度、大小、是否规则、极向以及外形。（表4.1）。非浸润性鳞状上皮内瘤可分为低级别上皮内瘤（轻度和中度异型增生）和高级别上皮内瘤（重度异型增生和原位癌）
表4.1 有助于区分反应性或肿瘤性鳞状上皮的特征
反应性改变& & & & 肿瘤性改变
基底细胞增生& & & & 高度不典型细胞
糖原消耗& & & & 角化上皮
染色深的泡状核& & & & 细胞形状不规则
核浆比例正常或增大& & & & 核浆比例增大
可见核仁& & & & 显著的异染色质
有丝分裂活性增加& & & & 嗜酸性核仁
嗜碱性胞浆& & & & 细胞核不规则
伴有炎症& & & &
可检查到致病因子（如单纯疱疹病毒等）& & & &
非角化上皮& & & &
上皮水肿& & & &
血管充血& & & &
出现细胞核大小不一、细胞大小不一和染色质不均匀等异常表现的细胞不超过上皮厚度的1/3（轻度异型增生）或2/3（中度异型增生）的病变诊断为低级别上皮内瘤。这些异常细胞大小和外形不一、嗜碱性增强、偶见有丝分裂，但极向保存。与位于基底层的细胞相比，这些细胞与表面成熟的细胞之间保持着更好的程序性分化。高级别上皮内瘤是指异型增生的细胞厚度超过上皮的2/3，但未超过上皮全层，多数表层细胞仍分化成熟。随病变级别增加（如在原位癌中所见），异型增生细胞占据上皮全层，无成熟分化迹象，细胞核/浆比例增加、核染色质增厚并出现多形核、上皮全层核分裂像增多并出现病理性核分裂像，可见单细胞坏死，上皮无或仅轻度角化。有时增生活跃的区域与病变不明显区域交替出现。
低级别和高级别病变均可出现类似棘皮病样的上皮出芽，其内可见异型上皮细胞。这种上皮芽可表现为形状和大小一致，或大小、形状、长宽均不规则。
图4.5. 原位癌和早期鳞状细胞癌。上皮内肿瘤细胞增生，形成短指状伸向黏膜固有层下方。病变周围伴有明显的淋巴细胞浸润。箭头所示为附近小片状的正常黏膜。
在19～30%的病例中，异型细胞可累及黏膜下腺体，但并非浸润，这种病变可能易于浸润至更深的组织内。甚至非常小的肿瘤也可以出现这种延导管扩散的情况，说明这可能是上皮内瘤早期扩散至黏膜下的机制之一。
仅有黏膜内病变的患者预后非常好，不会出现转移。如果一个患有食管原位癌的患者出现转移，或检测到血管或淋巴管浸润，那可能是浸润性病变未被检测到，对这样的标本必须仔细检查以查找浸润性病变。如果仍旧找不到，那可能是因为浸润性癌灶未被切除，仍在患者残余食管的某一部位。
1.4早期食管癌
早期食管癌是指癌组织局限于黏膜层或黏膜下层，而无论其有无淋巴结转移，此定义限定用于食管表浅浸润性鳞状细胞癌。（在日本和中国，早期食管癌还包括了原位癌）。
1.4.2临床特征
由于内窥镜检查的使用，表浅食管癌的发病率在增加，特别是在食管癌高发区。仅小部分病人可表现出相应症状，钡剂食道摄影术可发现肿瘤位置。早期出现症状的早期食管癌最常见类型为隆起型，其他类型则常无明显症状。早期食管癌预后好，发展成为浸润癌的时间也较长。当病变扩散至黏膜下层时，即可出现转移。
1.4.3内窥镜表现和大体特征
早期食管癌的内窥镜和大体表现多样。大多数早期食管癌表现为发红的斑片状外观或单发或多发的地图状糜烂，如反流性食管炎表现，但与反流性食管炎主要位于胃食管连接部不同的是，早期食管癌病灶与胃食管连接部之间存在正常黏膜。隆起性病变稍少见。而隐匿型病变则除了有轻微的颜色改变外，其他均正常。
日本采用三种与浸润癌相对应的大体类型描述早期食管癌：Ⅰ型，或称隆起型，表现为小的息肉状疣状外观；Ⅱ型包括三种亚型，稍隆起的斑状病变（Ⅱa型）、与黏膜平齐的病变（Ⅱb型）和稍凹陷（Ⅱc型）；Ⅲ型表现为黏膜小凹陷或溃疡。这三种类型常混杂出现，亦可见于多种疾病。
伴有更高级别成分的肿瘤可向食管壁更深部位浸润，并且淋巴结转移发生率增加，而不伴有高级别成分的肿瘤则浸润深度差异较大，且常没有淋巴结转移，这说明高级别成分的出现预示可能出现黏膜下浸润，其中22%～30%的病例会出现淋巴结转移。
其他病变可能很轻微，很难被内窥镜检查到，甚至病理医师在检查切除标本时亦难以发现。采用lugol染色可以将标本中异常区域标记出来，这样可以明确病变的边界，同时可以发现多发病灶。
早期食管癌常为多中心性，病灶内可包括浸润灶、微浸润灶或伴有不同级别上皮异型增生的原位癌。有相当一部分病人尚伴有支气管或口咽部的同时性或异时性癌。
1.4.4病理学特征
早期食管癌可分为四种组织学类型：（a）鳞状细胞癌（51%）；（b）具有基底细胞样特征、呈膨胀性生长的鳞状细胞癌（28.6%）；（c）部分具有基底细胞样特征的癌（16.3%）；（d）其它（4.1%）。具有基底细胞样特征的癌常较表浅，一般无转移，预后较其它类型好。相比之下，单纯性鳞状细胞癌和混合性鳞状细胞癌出现淋巴结转移的机率分别为12%和62.5%。
鳞状细胞的细胞学特征与原位癌中所见相同。但浸润灶的细胞体积稍大，浸润灶周围有增生的结缔组织包绕。基底细胞样型癌巢周围细胞核呈栅栏状排列，浸润灶内细胞也较其它类型的癌小。
在检查切除标本时，对浅表食管癌的诊断一般不成为问题，但小的内窥镜活检标本则常造成诊断困难。食管炎部位再生鳞状上皮内假上皮瘤样增生与恶性病变的区别常是对诊断的一个极大的挑战。但采用1.3.2.2节中所描述的细胞学标准来判断，基本可以区分这两种病变。
早期食管癌外科手术切除后，患者的5年生存率分别为：黏膜内早期食管癌患者为83.5%～100%，侵及黏膜下层者为49%～54.9%。22%的黏膜下癌出现淋巴结转移，27.1%出现脉管浸润。部分表浅癌患者拒绝治疗，随访78个月，病变仍局限于表浅黏膜。黏膜下癌伴有淋巴结转移的患者中，2/3最先累及肺或骨。
浅表食管癌可为二倍体和/或异倍体，异倍体肿瘤与二倍体肿瘤相比，具有更高的复发率，因此，对活检标本进行DNA分析，有助于预测这些早期浸润癌的预后，并帮助确定手术期间治疗策略。
1.5浸润性鳞状细胞癌
1.5.1临床特征
大多数浸润癌病例早期表现为吞咽困难，这种症状亦可在晚期才出现。患者常无明显吞咽困难感觉，仅是逐渐开始改变饮食习惯，但自己常意识不到。随病情进展，病人常可感觉到吞咽时食物受阻的确切部位。由于食管是扩张性较好的器官，肿瘤可长到很大体积才会因食管狭窄而引起症状。吞咽痛常与吞咽困难相伴出现。出现打嗝症状预示着喉神经麻痹或误吸。喉神经麻痹、误吸、咯血症状逐步出现，预示着进展期癌的出现。局部肿瘤扩散至食管外，常引起胸骨下或后背部疼痛。出血不常见，如患者出现呕血，常预示肿瘤已侵及大血管。大血管受侵蚀可导致迅速失血。较常见的死亡原因是气管误吸和由于气管食管瘘所引起的，或误吸入食管内容物，还包括贫血、高钙血症、低钾血症性碱中毒以及由于转移引起的骨痛。系统性症状在严重的食欲缺乏或转移后出现。
不幸的是，无论一个国家或地区是否对早期癌进行筛查，食管癌均常表现为进展期。10%～16%的患者尚伴有头颈部的癌肿。
如果肿瘤可切除（无论有无转移），患者一般都会接受食管切除术。切除术是改变预后的一个重要手段，因为只有行完整切除术后，患者才有可能获得较长的生存时间。若大血管或支气管受累则不适用手术治疗。但在部分医疗中心，对局部浸润至心包、横膈或胃的病例仍施行手术治疗。
1.5.2内窥镜特征
浸润性鳞状细胞癌在内窥镜下可表现为食管狭窄、炎症、结节、糜烂或溃疡。在内窥镜引导下可行组织活检病理诊断，但不能准确判断肿瘤浸润深度。纤维光导内窥镜检查可对81%～96%的浸润癌作出正确诊断，同时采用相应的细胞学诊断技术则可使诊断率提高到97%～100%。
1.5.3食管癌的节段分布
the american joint committee for cancer staging and results reporting从解剖学结构上将食管分成三个节段。颈部食管：从咽食管连接处开始到胸廓入口距门齿约18CM处；上部和胸正中食管：从胸廓入口至胃食管连接部上10CM处（约与第8胸椎下缘平齐，或约距门齿30CM处）；下胸段食管：从胃食管连接部上10CM处至胃贲门口，约距门齿40CM处。发生于胃食管连接部的鳞状细胞癌被武断地归入下胸段食管区域。延纵向生长且病变较长的肿瘤则难以划分区域。各段食管癌发生率分别为：上段10～15%、中段50～55%、下段30～40%。
1.5.4大体特征
多数肿瘤为蕈伞型、溃疡型或浸润型病变，各型比例分别为60%、25%和15%。多数病变最大径为5～7CM，偶见达10CM者。约有7%的食管癌呈息肉状外观。亦可见混合性表现的病例。
蕈伞型癌可表现为体积大、向腔内生长的肿块，表面有不同程度的溃疡，其边缘隆起、外翻，或较不常见的体积较大、呈不规则息肉状的肿块。大体检查，此类型病变边界清楚，但在少数情况下，组织学检查可见的壁内黏膜下浸润灶在大体检查时不可见。蕈伞型癌基底部浸润深度变化较大，与表面突出部分并不成比例。
溃疡型癌长径长短不一，外形不规则，边缘隆起，有时为匐行的边缘。溃疡底部粗糙，可伴有出血。常见的卵圆形溃疡的长轴与食管纵轴一致，并倾向于腔内扩散，且可穿透食管壁向周围器官浸润。
浸润型癌最初呈腔内生长方式，病变部位食管壁可增厚1～2.5CM，食管管腔狭窄、管壁僵硬，管腔可狭窄呈裂隙状，导致邻近食管进行性扩张。表面亦可出现溃疡，但与整个病变相比，并不明显。罕见情况下，弥漫浸润性生长的癌可导致食管呈皮革样改变，似皮革胃所见。
乳头状或疣状病变常发生于近食管下段部位。大体呈息肉状的癌包括息肉状鳞状细胞癌、肉瘤样癌、腺样囊性癌以及疣状癌。乳头状病变的侵袭性较其他类型鳞状细胞癌小。
部分浸润癌呈多中心性，可为各自独立的瘤体或主瘤体周围散布的卫星病变。卫星病变由黏膜下肿瘤扩散形成，可表现为多发的食管有蒂息肉样。
图4.6 鳞状细胞癌的大体特征。A：发生于胸正中段食管的体积较大的蕈伞状和息肉状疣状肿块。B：下胸段食管的肿瘤性卵圆形溃疡。食管壁因被癌组织浸润而增厚。C：位于下胸段食管的溃疡型癌伴有贲门扩散。D:累及下1/3食管和贲门的浸润性鳞状细胞癌，伴有胃扩散。E：D图放大。F：溃疡型癌引起食管狭窄，伴有邻近食管扩张。
1.5.5组织学特征
组织学上，普通型鳞细胞癌可表现为不同的分化程度，从分化良好，具有规则的鳞状细胞巢和角化珠的角化型癌，到无鳞状上皮分化特征的未分化癌。依据瘤细胞与成熟非肿瘤性鳞状上皮细胞的相似程度，可将鳞状细胞癌分为三个级别：分化良好、中度分化和分化差。病变越不成熟，则多形性越明显，更不易见到细胞角化和细胞间桥。同一肿瘤中不同区域的分化程度可能不同。在未分化病变中，可能见不到角化或棘细胞，很难确定其为鳞状细胞起源的肿瘤。多数肿瘤，至少有灶性的鳞状上皮分化特征如上皮巢、角化珠或细胞间桥。相对分化良好的鳞状细胞癌而言，中度分化、分化差或未分化的鳞状细胞癌要少见得多。分化稍差的肿瘤细胞呈多边形、圆形或梭形，偶见小的未角化细胞。分化差的肿瘤呈明显的浸润性生长，癌巢内常见中心坏死，偶因坏死形成假腺泡样结构，黏液染色阴性。
黏膜下浸润是常见且显著的显微镜下特征。23%的食管鳞状细胞癌伴有周围神经浸润，特别多见于已通过外膜层浸润至其他器官的肿瘤，神经完全被癌细胞包绕，显示出典型的失去神经周细胞后的退变特征。
食管鳞状细胞癌有几种不同的生长方式：向管壁深层浸润性生长或浅表扩散。深部浸润型常形成明显隆起的肿块，血管、淋巴管浸润及淋巴结转移的发生率均较高，相比之下，浅表扩散型肿瘤的脉管浸润和淋巴结转移发生率都要低得多，并有更好的预后。
基底细胞样鳞癌占所有食管原发恶性肿瘤的4.5%，起源于鳞状上皮的基底层细胞。异型基底细胞推挤和浸润其下间质。在非浸润区域，中层和表层细胞表现出正常细胞成熟分化特征，细胞核正常，此特征可用于区分鳞状细胞上皮内瘤与基底细胞上皮内瘤。基底细胞样癌呈浸润性小叶状生长，可见粉刺状坏死，间质透明变性明显，核多形性，染色淡，有丝分裂像常见。免疫组织化学标记示Cytokeratin阴性或弱阳性。部分癌巢周边细胞尚保持基底细胞的特点，呈栅栏状排列。有人认为基底细胞癌是分化差的鳞状细胞癌的一个亚型。
1.5.6治疗对组织学表现的影响
术前化疗结果包括肿瘤完全消失、部分消失或无变化。肿瘤失去蕈伞样外观，而表现为溃疡、疤痕或狭窄。治疗3～6天后组织学检查可见明显的凋亡现象。多数肿瘤细胞明显退变，表现为特征性细胞骨架蛋白排列紊乱，细胞器破坏以及糖原蓄积。肿瘤可以完全消失，仅偶见残留的钙化的角化细胞以及核碎片，其周围伴有异物巨细胞反应。固有肌层纤维化导致肌束皱缩。
图4.7 分化好的角化型鳞状细胞癌 A：有中心明显角化的浸润性癌巢；B：可见较高的核浆比。
图4.8 中度分化的浸润性鳞状细胞癌。 无显著的异型性、亦无明显角化和角珠结构。
图4.9 分化差的浸润性鳞状细胞癌。癌组织具有高度的异型性和活跃的有丝分裂指数。
图 4.10 中度分化的鳞状细胞癌累及局部淋巴系统和淋巴结。A：中度到低分化的鳞状细胞癌累及淋巴结，淋巴结外神经周围亦可见癌组织围绕（箭头所示）；B：淋巴管内癌栓。
图4.11 放疗后食管。 A：低倍镜下可见位于食管壁深部复发肿瘤（箭头所示）。表面组织硬化明显。被覆上皮显示非肿瘤性增生。B：高倍镜下见黏膜下层组织变致密、硬化，其内可见呈放射状分布的不典型星形纤维母细胞。
图4.12胸正中段食管与下胸段食管连接部位结构。本例鳞状细胞癌患者接受化疗和放疗后，组织学检查仅见纤维组织增生，未见残留癌细胞。
1.5.7肿瘤扩散
恶性细胞很快通过黏膜下淋巴系统向上下两个方向的黏膜下层扩散，以向上扩散为主，病变范围超过大体检查可见的瘤体边界。32%的尸检病例可见肿瘤在食管壁淋巴管内广泛扩散。延淋巴系统扩散所形成的卫星灶与主瘤体之间存在正常黏膜。一旦癌组织侵及固有肌层，即可能早期侵及食管周围组织，这种现象见于38%的病例。
纵膈受累的第一步是癌组织直接浸润食管周围软组织，其后可发生纵隔炎、胸膜瘘和脓胸。依肿瘤发生部分不同，可分别侵及气管、支气管、大动脉、胸腔、肺、甲状腺、淋巴结、心包、主要血管及神经等组织和器官。
肿瘤局部扩散的最后一个阶段是与周围结构黏连，包括横膈、主支气管、主动脉弓或颈部大静脉。这种病变不能被切除，多数病人将面对一个致死性结果。
黏膜下丰富的淋巴系统也引流至纵膈淋巴系统，可引起早期区域性扩散。约有61%的病人在诊断时即有局部扩散和淋巴结转移。尸检发现超过70%的病例有淋巴结转移。各部位淋巴结转移率分别为：颈部淋巴结19～60%、纵膈淋巴结21%～64%、腹部淋巴结47%。伴有脉管浸润者80%出现淋巴结转移，而不伴脉管浸润者中41.7%出现淋巴结转移。
淋巴结转移部位与原发瘤定位有关，位于颈段者常转移至锁骨下、气管旁、锁骨上、食管旁和后纵膈淋巴结；位于上段和胸正中食管者常转移至食管旁、后纵膈和气管、支气管淋巴结。位于下段食管的肿瘤可广泛转移至食管旁、腹部、脾淋巴结以及肝动脉分支处周围淋巴结。但淋巴结转移部位并不总是与原发瘤定位一致，40%的颈段食管癌可转移至腹部淋巴结、38%的下段食管癌可转移至颈部淋巴结。远处（区域外）转移指转移至胸腔外淋巴结。
造血器官转移较晚，多在淋巴结转移之后发生。常见转移部位包括肝（35～72%）、肺（20～60%）、肾上腺（adrenals)（35%）、肾（25～26%）、骨（9～20%）、肾上腺（adrenal gland）（5%）、腹膜（2%），偶见转移至中枢神经系统者（2%）。
图4.13 气管食管瘘。 图片示溃疡性肿物扩散至气管、支气管树。食管已移去（removed）。
1.5.8肿瘤分期
浸润深度和淋巴结转移情况决定一个食管恶性肿瘤手术切除的可治愈性大小。40～60%的食管癌患者在诊断时即发现病灶不能被切除。
胸部平片、CT、食管镜检查和支气管镜检查、纵隔镜检查、钡餐、gallium-7 scanning和奇静脉造影检查均可用于肿瘤分期。TNM分期标准见表4.2
病理分期，又称pTNM，是建立在肿瘤浸润深度、有无淋巴结转移和远处转移基础上的。pT1期指肿瘤局限于黏膜层或黏膜下层，未侵犯肌层；pT2期指肿瘤浸润黏膜固有肌层；pT3期指浸润深度超过肌层（pT3a)或大体检查侵及邻近结构（pT3b）。颈部淋巴结不包括在TNM分期的淋巴结转移中。
表4.2 食管肿瘤TNM分类
原发肿瘤（T）
& & & & TX& & & & 原发肿瘤无法评估
& & & & T0& & & & 无原发肿瘤的证据
& & & & Tis& & & & 原位癌
& & & & T1& & & & 肿瘤浸润固有层或黏膜下层
& & & & T2& & & & 肿瘤浸润肌层
& & & & T3& & & & 肿瘤浸润外膜层
& & & & T4& & & & 肿瘤浸润邻近结构
区域性淋巴结（N）
& & & & NX& & & & 区域淋巴结无法评估
& & & & N0& & & & 无区域淋巴结转移
& & & & N1& & & & 区域性淋巴结转移
远处转移（M）
& & & & MX& & & & 远处转移无法评估
& & & & M0& & & & 无远处转移
& & & & M1& & & & 有远处转移
& & & & 0期& & & & Tis& & & & N0& & & & M0
& & & & Ⅰ期& & & & T1& & & & N0& & & & M0
& & & & ⅡA期& & & & T2& & & & N0& & & & M0
& & & & & & & & T3& & & & N0& & & & M0
& & & & ⅡB期& & & & T1& & & & N1& & & & M0
& & & & & & & & T2& & & & N1& & & & M0
& & & & Ⅲ期& & & & T3& & & & N1& & & & M0
& & & & & & & & T4& & & & 任何N& & & & M0
& & & & Ⅳ期& & & & 任何T& & & & 任何N& & & & M1
食管癌是高度恶性的肿瘤，可在短时间（常在诊断后数月内）内造成患者死亡。评价预后的重要指标包括：患者年龄、营养状况、肿瘤定位、肿瘤大小、生长方式、有无局部浸润（食管外扩散）、手术切缘情况、有无淋巴结转移和脉管浸润以及能否被切除。其他与预后相关的因素包括有丝分裂像的多少、增殖指数、核的多形性、浸润方式和肿瘤分期。肿瘤的分级情况在预后判断中的作用尚不清楚。
总体上，小于35岁食管癌患者2年生存率为42.1%，大于35岁者为54%，10年生存率分别为9.2%和14.5%。分化差且伴有脉管浸润的食管癌更常见于年轻患者。
76.5%的患者可见静脉浸润，多为食管壁内静脉，这预示着预后不良。
若肿瘤呈息肉状生长，则预后较好，5年生存率可达71%，而其它类型生长方式的肿瘤为11%
1.5.9.1肿瘤分期
肿瘤分期是决定预后的一个重要因素。浸润整个食管壁或侵及邻近结构者预后非常差，与肿瘤表浅扩散方式相比，浸润深度与患者10年生存率更具相关性。若肿瘤局限于黏膜，5年生存率可达90%，若侵及固有肌层但不没有淋巴结转移，5年生存率为47%。形成气管食管瘘者则预后极差。
出现淋巴结广泛转移者预后极差，因此，若在术前或术中发现转移，则不能行根治术。无转移者5年生存率为60～70%，有转移者生存时间常&3个月。淋巴结转移与食管壁内肿瘤大小有关，直径&5CM的肿瘤90%伴有区域淋巴结转移。
受累淋巴结数量与预后结果显著相关。无淋巴结转移者5年生存率为71.8%，而有1～4个淋巴结转移者为34.2%。若患者仅有少数纵膈淋巴结转移，同时施行淋巴结切除术可提高存活率。
在颈段食管癌患者中，仅有喉返神经旁淋巴结转移者的预后较颈静脉内侧和锁骨上淋巴结转移者好很多。有颈部淋巴结转移的患者，其术后总体5年生存率为16.5～27%。
出现远处转移者预后差。如术后组织学检查发现远处转移，其2年生存率由53%降至0%。因此，对有细胞学证据证明的远处转移患者，应避免手术治疗，因为这样患者存活率极低，手术并不能延长生命。
偶见食管鳞状细胞癌通过壁内扩散方式转移至食管壁其他部位或胃。无论通过淋巴结转移方式，还是通过壁内扩散方式，如胃受累及，则预后极差。
1.5.9.2增殖指数
采用免疫反应方法检测Ki-67的抗体MIB-1在组织中的表达情况称为增殖指数，它与生存率和淋巴结转移情况显著相关。
1.5.9.3宿主反应
癌旁组织中大量淋巴细胞浸润者预后较好。Langerhans细胞密度也与组织学分期、脉管情况以及术后生存时间有较好的相关性。有显著Langerhans细胞浸润者较仅少量Langerhans细胞浸润者生存时间长。
1.5.9.4倍体分析
流式细胞术可检测DNA含量（倍体）、细胞增殖情况（S期细胞数量）和DNA链异质性。35～44%的食管癌存在DNA异质性，包括二倍体DNA和异倍体DNA细胞群或由不同DNA成分构成的二个或多个异倍体峰。含异质性DNA成分的肿瘤与由同质性DNA构成的肿瘤相比，有显著增加的淋巴结转移率。浸润性肿瘤中，异倍体出现机率为42～72%。
在食管癌的早期阶段，倍体分析可用于预测术后生存时间。二倍体肿瘤患者5年生存率为62%，而异倍体肿瘤患者中仅34%可存活5年或更长时间。倍体特征也与组织学分级、转移和有丝分裂活性相关。倍体情况也可用于预测肿瘤细胞对高温或放射治疗损害的敏感性。
10%～80%的食管癌可检测到p53基因异常。p53基因的改变可影响癌前病变和进展期癌，并且随肿瘤进展，突变频率增加。
1.5.10肿瘤复发
肿瘤复发是导致术后存活患者死亡最常见的原因，并且也是在肿瘤切除后对长期预后产生严重影响的最重要因素。肿瘤复发部位包括（a）原发部位、（b）淋巴结、（c）远处部位或（d）通过胸腹腔广泛转移。易于转移的因素包括：男性、中到低分化、有淋巴结转移和Ⅱb期或更严重分期的病例。肿瘤分期与无瘤生存时间密切相关。
1.6鳞状细胞癌的特殊亚型
鳞状细胞有几种亚型（表4.3）
表4.3 鳞状细胞癌的组织学亚型
普通型鳞状细胞癌
基底细胞样癌
伴有淋巴间质的癌
EB病毒相关的癌
1.6.1未分化癌
未分化大细胞癌占到食管癌的20%，属于分化差的鳞状细胞癌。未分化癌常表现为体积大、浸润外膜、有淋巴结转移，预后差。
当遇到分化较差的癌时，由于常使用免疫组织化学标记，很少有检查者试着去描述其起源。因此，应该记住，未分化鳞状细胞癌的免疫表型可能因放化疗的使用而改变。治疗后的食管癌可能同时表达keratin、vimentin、desmin或NF。
图4.14未分化鳞状细胞癌。未分化鳞状细胞癌表面有或多或少的正常鳞状上皮被覆。
1.6.2疣状癌
疣状癌是表皮样癌的一种特殊的分化非常好的亚型。本瘤自然发生或发生在原有食管损伤的基础上，如吞咽了酸性食物或复杂的失弛缓症。本癌生长缓慢，可复发，但很少转移。
大体呈外生性、疣状或蕈伞状肿块。组织学上表现为恶性的乳头状结构，鳞状细胞分化良好，伴有角化不全和角化过度，特别常见于乳头之间的区域。细胞仅有轻度异型性，深部边缘呈钝性推挤性而非浸润性。深部浸润晚，在活检标本中常见不到。因此，如果意识不到这种内镜表现，则可能将这种非常温和的组织学特征诊断为增生而非肿瘤病变。放射线刺激可使其失去分化特征，从而变得更具侵袭性。
1.6.3伴有淋巴样间质的鳞状细胞癌
伴有淋巴样间质的鳞状细胞癌是食管鳞癌的一种罕见亚型。部分肿瘤内可检测到EB病毒。组织学检查，本瘤分化差，侵犯固有肌层。间质内炎细胞种类多，包括淋巴细胞、浆细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞。癌细胞常见坏死。可见有或无生发中心的淋巴结小结。有时区分肿瘤细胞与淋巴样间质可能存在困难，可采用上皮标记物（cytokeratin)和/或淋巴细胞系列标记物标记来协助诊断。
浸润的淋巴细胞包括大小T细胞和小部分B细胞，其中，T细胞主要围绕癌巢分布。虽然发生于其他部位的伴有显著淋巴细胞浸润的癌预后较好，但对于本瘤的意义目前尚不清楚。
图4.15 伴有淋巴样间质的浸润性癌。表现为分化差的鳞状细胞癌，伴有大量炎细胞浸润。
1.6.4伴有Barrett's食管的鳞状细胞癌
鳞状细胞癌可以发生于患有Barrett's食管有病人，病变常位于Barrett's食管黏膜以上的鳞状上皮黏膜处。此种浸润癌常发生在有高级别鳞状上皮异型增生的区域，且异型增生和癌与Barrett's食管黏膜之间存在正常的鳞状上皮，因此，认为本瘤与Barrett's上皮化生无关。
1.6.5肉瘤样癌
1.6.5.1肉瘤样癌的命名
同时具有上皮和间叶分化特征的肿瘤称为肉瘤样癌，曾用名还包括癌肉瘤、化生性癌、假肉瘤样癌、伴有间叶成分的癌、梭形细胞癌。由于可能有不同的预后意义，过去倾向于将这些名称区分开，但现在已不适于再这样做，因为近年的研究表明，这些病变之间的区别非常模糊。部分肿瘤表现出假肉瘤样的典型转移特征，证明了间叶成分的恶性潜能。目前的一致意见是：多数双向分化的恶性肿瘤其本质为癌，并伴有不同程度的间叶分化。
1.6.5.2临床特征
肉瘤样癌占全部食管恶性肿瘤的0.3%～1.57%。主要发生于中老年人，平均年龄62岁，男女比例为9：1。由于肿物在腔内息肉状生长造成食管阻塞，导致病人出现吞咽困难和体重减轻。常发生呕吐、反刍、上腹部或胸骨后疼痛。由于肉瘤样癌呈息肉状生长，因此症状出现早，肿瘤分期较其他典型的鳞状细胞癌低，但其生物学行为却似一个高级别肿瘤。
1.6.5.3大体特征
肉瘤样癌可发生于食管的所有部位，其中上三分之一食管占7%，中段占60%，下段占33%。多数表现为体积较大的息肉状肿块，多有蒂、呈分叶状结构，伴有不同程度的黏膜糜烂。大小1.5～15CM，息肉状肿物多为广基，少数情况下仅有较细的蒂与食管壁相连，蒂可长达2CM。偶在主瘤体相邻黏膜可见多发卫星结节。虽然大多数肉瘤样癌呈有柄状结构的肿物，但约有18%的肿瘤外观平坦，伴有表浅溃疡，此大体特点似典型的食管鳞状细胞癌。瘤组织切面呈灰白色，质软，鱼肉状。本病在诊断时，80%局限于食管壁内，20%穿透食管壁侵及周围组织。本瘤转移较晚。部分肿瘤发生于Barrett's上皮基础之上。
图4.16肉瘤样癌。 A：黏膜表面呈息肉状有蒂的表面光滑的肿块，似淋巴结转移灶；B：A图所示病变的横切面；C：发生于食管，大体呈息肉状外生性病变，组织学检查为肉瘤样癌；D：横切面显示外生性肿瘤局限于黏膜以上区域，肿瘤有一小蒂与黏膜相连。
图4.17肉瘤样癌。A：位于下胸段食管的息肉状有蒂的肿块；B：鳞状细胞癌巢及有轻度细胞异型性的间质；C：上皮细胞巢角蛋白阳性，间质本阴性；D：与肿瘤相邻的上皮内鳞状细胞癌。
图4.18肉瘤样癌。 A：上皮成分呈不同程度分化；B：具有间质细胞特征的肿瘤区域，细胞有明显异型性。图左边可见上皮成分。C:呈纤维肉瘤样表现的肉瘤区域；D：此区肉瘤成分呈恶性纤维组织细胞瘤样表现。
图4.19肉瘤样癌。A左边为恶性上皮成分，右边为恶性间质成分。B：间质区域内可见单个细胞角蛋白阳性；B：多数间质细胞表达vimentin，部分上皮细胞亦阳性。
1.6.5.4组织学特征
肉瘤样癌可表现不同程度的分化。其基本病变包括浸润性或非浸润性鳞癌成分和较多的肉瘤样成分，其被覆上皮及邻近上皮常伴上皮内瘤病变，伴有鳞状上皮原位癌特征。但这些残存的上皮内癌灶可能由于表面坏死而脱落，也可被过度生长的肿瘤所取代。
肿瘤中存在梭形细胞成分，可表现为黏液水肿背景下的异型梭形细胞与炎细胞和血管成分或为细胞性肿瘤。有时其内含有异型性非常大的巨细胞，似肉瘤样表现，如恶性纤维组织细胞瘤。分化方向更明显的间叶成分可表现似软骨、骨或横纹肌母细胞。间质可出现明显胶原化。
上皮成分与间叶成分间常有明显界限，而非混杂存在。上皮成分可来自鳞状上皮、腺上皮或为未分化上皮成分，偶见上皮成分呈腺样囊性癌表现。在远离炎症部位病变的基底部才可辨认出上皮分化的清楚边界。在肿瘤的不同区域，核分裂像的多寡不同。
虽然在多数肉瘤样癌组织中，上皮成分和梭形细胞成分之间有明显的分界，但仍有部分肿瘤表现为两种成分混杂出现，并可见较多相互移行的区域。
肉瘤样癌可转移至区域淋巴结、肺、肝、脑和肾上腺。转移灶可仅有上皮成分或肉瘤成分，或两种成分均有。
同一肿瘤中出现癌成分和肉瘤样成分的形成理论可能包括（a）癌组织的假性肉瘤样改变，（b）非反应性的由癌诱导形成的明显的间质成分（induction of a florid but reactive stroma by the carcinoma），（c）起源不同的真性双向分化肿瘤，（d）不同瘤细胞克隆所形成的碰撞瘤。上述理论中，最可信的是这种双向分化肿瘤是同一来源不同方向分化所形成的。
1.6.5.5免疫组织化学及电镜特征
免疫组织化学标记，癌成分可不同程度表达高分子量角蛋白，同时，肉瘤成分也有约50%表达，但与上皮性区域相比，仅有灶片状阳性。肉瘤性成分vimentin阳性，有时明显的上皮成分亦可表达。肿瘤也可表达desmin和MSA（muscle-specific actin)。
1.6.5.6鉴别诊断
诊断肉瘤样癌需与如下疾病鉴别：真性肉瘤、恶性黑色素瘤和炎性假瘤。若活检的小块组织中仅见有梭形细胞成分，则与平滑肌肉瘤鉴别非常困难。虽然有时肌源性肿瘤可以表达CK，肉瘤样癌也可表面肌源性标记，但弥漫强阳性表达肌源性标记物支持平滑肌肉瘤诊断。S-100或HMB-45阴性可排除食管内息肉状生长的恶性黑色素瘤。炎性假瘤缺乏肉瘤样癌中所见的细胞异型性和异常核分裂。
1.6.5.7治疗
由于局部切除后常复发，因此应选择外科手术切除。
2.与Barrett's食管相关的腺性病变
2.1癌前腺体的肿瘤性病变
Barrett's食管区域有两种主要的腺体癌前病变：（a）大体可见的呈息肉状生长的腺瘤性息肉和（b）平坦性异型增生。异型增生是良性的上皮性肿瘤性改变，不突破腺体的基底膜，为腺癌的癌前病变。当异型增生的上皮增生形成肿块，则可称为腺瘤。局部平坦性异型增生较腺瘤常见。不幸的是，与腺瘤不同，大体很难辨认位于Barrett's食管周围的异型增生病灶。
Barrett's食管部位癌的发生可有多个途径，如由慢性胃食管反流所导致的食管炎、上皮化生后的异型增生，甚至可发生在原有癌的基础上，胆汁反流和胰腺切除也可能在Barrett's食管癌变的过程中起到一定的作用。同样，饮酒和吸烟虽然与Barrett's食管的发生无关，但也可能参与其恶变过程。
Barrett's食管所发生的腺瘤与发生于胃或结肠的腺瘤有相同的组织学表现。息肉状病变常表现为管状、管状绒毛状或绒毛状，并伴有不同程度的异型增生。偶可见腺瘤区域与癌直接过渡。真性的腺瘤仅见于Barrett's食管处，由特定的上皮发生。可单发或多发。
图4.20内窥镜下切除的位于Barrett’s食管的管状绒毛状腺瘤。A：圆形无蒂的腺瘤，不伴有溃疡，异型性不明显。B：低级别管状腺瘤。C：腺瘤内出现轻度异型增生和较多核分裂像。
2.1.2平坦性异型增生
由于异型增生常存在于与浸润癌相邻的区域，因此，如检测到异型增生病变，则表明发展成食管腺癌的危险性增加，同时周围可能存在浸润癌。Barrett's食管所发生的异型增生在内窥镜下常见不到明显改变，可能需要多次活检才能明确诊断。除非为息肉状的腺瘤，否则出现内镜下可见的肿块或其他可识别的病变均表明存在有较高级别的异型增生。随访数年后，患者异型增生出现的频率和严重程度均增加。
2.1.2.1组织学特征
异型增生仅发生于特定的柱状上皮或中间型上皮（中间型上皮指如第3章所述不能归入任何特殊组织学类型的上皮）。异型增生的诊断虽然是主观的，但是可信，特别是采用特殊的诊断标准或这个诊断被多个病理学家确认。观察结构上和细胞学上的异常可确认异型区域，虽然常以其中一种异常表现为主。异型增生的腺体可保持正常外形，但更常见的是腺体结构不规则或明显扭曲。结构异常包括出芽、分支、拥挤、外形不规则，呈外生乳头状在食管腔内生长或呈明显的绒毛状外观。细胞表现为拥挤、复层、核染色深。部分病例可表现为核大、深染，有一个大的核仁，细胞核极向消失，但细胞之间不拥挤，且非复层排列。低倍镜下常可轻易见到细胞内黏液消失，胞浆嗜碱性变。
诊断发生于Barrett's食管的异型增生所用分级系统与用于溃疡性结肠炎者相似（见16章），分为高级别、低级别和不能确定级别异型增生。黏膜内癌指肿瘤性腺体局限于黏膜固有层，尚未侵及黏膜下层。
2.1.2.1.1低级别异型增生
低级别异型增生仅见腺体扭曲变形，隐窝结构尚存，可能出现复层核，但细胞核还不到细胞表面。增大的细胞核较拥挤、染色加深。这些异型增生特征常位于黏膜表面，隐窝上部核分裂像增多。杯状细胞内黏液减少或消失，部分杯状细胞内黏液小滴并不位于细胞的腔面（营养不良型杯状细胞）。营养不良型杯状细胞出现于Barrett's食管并不构成异型增生的诊断。这种异型增生的组织学特征与管状腺瘤相似（见第20章）。
图4.21 Barrett’s食管发生的低级别异型增生。A：图中大部分腺体均显示异型增生。右下角尚可见残留的无异型增生的细胞。异型增生的核几乎延长至腺腔中部。B：另一病变的高倍放大，显示上皮细胞失去极性，并出现异型杯状细胞。
2.1.2.1.2高级别异型增生
高级别异型增生常可见结构扭曲。以下结构可能具有特征性：隐窝分支、出芽、黏膜表现的绒毛状结构、或腺体内上皮增生搭桥形成腺体背靠背的筛状结构。细胞核的异常与低级别异型增生相同，所不同的是细胞核达隐窝的腔面并失去极性，细胞核的长轴与隐窝基底膜不垂直。细胞核增大，染色加深，大小和形状不规则，可见核仁，核浆比例增大，病理性核分裂增加。分裂中期检测出现水平线而非正常的垂直线（metaphases may exhibit horizontal rather than the usual vertical orientation relative to the cytoplasmic luminal surface）。杯状细胞和黏液细胞常消失。黏膜表面亦可见这些异常表现。若高级别异型增生继续发展，则结构紊乱可能更加严重，以至于很难与浸润癌区分。常导致鉴别困难的表现包括：背靠背腺体或黏膜固有层内出现结构不清楚（ill-defined）的腺体。此时可采用如下诊断形式：“高级别异型增生，不排除浸润癌”。在见到单个细胞浸润固有层时可诊断黏膜内癌。多部位活检有助于增加发现浸润灶的机会。在多个区域均检测到高级别异型增生的情况下，即使未能诊断出早期浸润癌或分化好的浸润癌，这也不是问题，因为这样的病例大多数会进行手术切除。如同时存在黏膜囊肿，常提示有腺癌的可能。
图4.22 高级别异型增生。A：异型增生的息肉状区域，与结肠腺瘤相似。发生于特化的Barrett’s化生区域。图片右边移行为绒毛结构。B：图片A中左边异型增生区域的高倍放大。病变内出现突出的细胞核假复层现象。C：图中上半部分出现严重异型增生，下半部分异型增生较轻微，亦可见明显无异型增生的细胞。细胞逐渐失去极性，腺体开始出现融合现象。D：图中左边为异型增生的腺体，右上部为特化的上皮。图中腺体结构紊乱，但无间质纤维组织增生。
图4.23 Barrett’s食管处发生的分化好的腺癌。A：表面上皮开始形成绒毛状结构。A well-differentiated carcinoma drops off the surface of this.由于肿瘤分化程度非常高，除非明显浸润食管壁，有时很难诊断为癌。B：分化好的腺癌在呈棘皮病样增生的鳞状上皮下扩散。C：高倍镜观察A图中分化好的区域，在不知道其定位的情况下，很难诊断为癌，但注意单个腺体周围增生的结缔组织。D：高倍镜观察此浸润癌中恶性特征较明显的区域，表现为腺体拥挤、相应的癌细胞特征以及细胞极性丧失。
2.1.2.1.3异型增生诊断中的问题
这些问题包括由于标本原因导致的诊断困难、与反应性改变的鉴别问题、不同观察者对异型增生诊断的判读差别、高级别异型增生与癌的鉴别诊断问题。
在与标本相关的问题中，通常使人进退两难的是，早期腺癌不能被内窥镜观察到，且常被各种级别的异型增生所包绕。因此，若在Barrett's食管有内镜下可见病变，则在病变处间隔2CM或更短距离采用四分法额外取材，这样可以有效的避免标本问题。较为理想的是采用大口径内窥镜，这样可以使用尽可能大的取材钳活检，可获得直径0.4～0.5CM的标本，从而增加可供分析的标本量，使观察者更易于对病变定性，减少使诊断问题复杂化的危险性。在内窥镜活检取材之前可使用染色剂对病变进行定位。
如前所述，判读异型增生是非常困难的，因为从组织学和细胞学上的轻微不典型性到明显的异型增生，再到浸润癌构成一个连续变化的谱。无异型增生与低级别异型增生、低级别与高级别异型增生以及高级别异型增生与浸润癌之间常无明确界限。这导致同一观察者对不同病例和不同观察者对同一病例诊断结果存在明显差异（this results in significant intra- and interobserver diagnostic variation）。在对手术切除标本进行诊断时，基本可以排除不确定异型增生和低级别异型增生等诊断，因为，实际上，只有伴高级别异型增生或更严重病变的患者才会进行手术治疗。幸运的是，观察者对高级别异型增生诊断的一致性较对低级别异型增生的一致性高很多。
有时区分真性异型增生与反应性或再生性改变较困难。与糜烂或溃疡相邻区域，或同时存在Barrett's食管和反流性食管炎的区域常有炎性反应性改变，这些改变可能与低级别异型增生鉴别困难。这些由炎症引起的不典型改变包括细胞核增大、拥挤、染色加深，可见核仁，偶可呈复层。这些轻微的反应性异常与异型增生的区别在于，反应性异常的表现仅见于腺体的下部，而腺体上部异常表现较少或正常。这些腺体保持由基底到隐窝的细胞分化梯度，与肠黏膜再生时的表现相同。定位较好的活检标本容易辨认隐窝结构，使观察者可以区分腺体的底部与顶部。有时免疫组织化学标记PCNA或Ki-67有助于区分隐窝基底部的再生与异型增生。后者从腺体基底部到顶部均有增生。此外，异型增生的细胞核阳性数量较增生外区域多，阳性强度更强。总之，若未累及表浅黏膜，则诊断异型增生要谨慎。活检标本中见到绒毛状结构也无诊断意义，因为这种结构在异型增生和反应性不典型增生病变中均可见到。与溃疡或糜烂面移行的绒毛结构内常表现出轻微的核变化和再生性变化，这些绒毛结构不如在异型增生病变中所见的长和不规则。最后，隐窝分支等结构改变也可见到，因此，除非同时出现前述细胞学的特征性改变，不能仅依靠这些结构上的变化而诊断低级别异型增生。
有时区分反应性或再生性不典型增生与真性的异型增生是不可能的。在这种情况下，可采用与溃疡性结肠炎诊断中相同的“不确定异型增生”（见第16章）。对反流等疾病治疗后重新活检，原有异常可能消退，可使观察者更有信心重新评价这种病变。一旦在后来的活检标本中炎症减轻，则较易区分病变为异型增生或是再生性改变。
2.1.2.2诊断异型增生常用的辅助技术
由于区分再生性改变与异型增生非常困难，且并非所有异型增生患者均会发展到癌，大量辅助工具被用于这些疾病的诊断或判断这些病人中谁会发展成癌。下面将讨论其中最有用的几项技术：
2.1.2.2.1细胞增殖
有多种方法可检测细胞增殖情况，包括利用抗体检测细胞增殖相关的标记物。这些方法常用于检测周期细胞数量的增多，如Barrett's食管病变中增殖部分扩大。结合流式细胞术研究细胞增殖情况发现，细胞周期异常至少有三种异常表现：从G0期到G1期的活化、G1/S转化失控、G2期细胞数增加。这些异常可最终导致异倍体细胞数增多。
2.1.2.2.2流式细胞术
一般地来说，采用流式细胞术所检测到的异常与异型增生和癌的诊断有较好的相关性，是评价Barrett's食管患者的一个有价值的辅助手段，在肿瘤的发生过程中，随上皮的组织学级别增加，DNA异倍体性也增加。但是，无异型增生或仅有不明确异型增生的标本中也可能存在有异倍体细胞。
由于高水平的异倍体性仅出现于高级别异型增生或腺癌中，因此，DNA分析对区分小标本中的反应性不典型性与异型增生或癌有应用价值。若不能确定异型增生的标本检测结果为二倍体，则基本可认为病变无继续向前发展的可能，若为异倍体，则提示需要再次取材或经常行内窥镜活检以监测病变发展，或可直接做出异型增生的诊断。
2.1.2.3Barrett's食管患者的监测与治疗
监测的目的是为了在病人发展到浸润癌之间发现早期癌。按常规进行监测的病人其5年实际生存率为62%，而未行监测的病人为20%（p＝0.007）。
在许多回顾性研究中，被纳入研究的Barrett's食管患者的范围差异很大。有的认为没有必要对所有的Barrett's食管患者均进行有系统的监测，其他则认为每1～2年应对这些患者进行一次监测。相反，所有的前瞻性研究均认为对所有的Barrett's食管患者均应行内窥镜和组织学监测。
前瞻性随访研究发现，高级别异型增生的患者中50%在5年的随访时间内会发展到腺癌阶段。总之，从诊断异型增生到发展到癌，大约需要1.2～10年的时间，从良性化生发展到高级别异型增生和癌需要55～65个月，从不确定异型增生或低级别异型增生发展到高级别异型增生平均时间为29个月。
一旦做出异型增生的诊断，就不存在病人是否需要随访或治疗的问题，一致的意见是必须立即再次活检以确定是否有同时存在的癌被漏诊，如发现存在上皮内癌，则必须进行手术治疗，如仅检测到高级别异型增生，则必须与患者商讨是否行食管切除术，因为虽然高级别异型增生常伴有癌存在，但有个体差异。如诊断不伴有癌的高级别异型增生，需要由熟悉Barrett's食管病变和有丰富经验的病理学家确认。
在由外科医师、胃肠病学家和病理学家组成的多学科队伍的认真仔细配合下，发生于Barrett's食管的高级别异型增生或早期癌可获得最好的治愈机会。外科手术范围由Barrett's食管长度决定，部分病例在第一次癌被切除后又继发新的癌，新的癌常发生于残留的Barrett's食管，因此，手术时应切除全部Barrett's食管，以避免将来继发新的癌。
下述治疗方法由1990年世界胃肠病学专家会议Barrett's食管工作组（1990 Barrett's Esophagus working party of the World Congress of Gastroenterology）修订：
1.& & & & 在没有禁忌症的情况下，推荐对伴有异型增生和早期癌的Barrett's食管患者进行有规律的内窥镜监测。对不伴有异型增生或癌的患者每两年进行一次内窥镜检查（在Barrett's食管上皮处取活检或刷片取细胞学标本）；
2.& & & & 如果检测到异型增生，必须由其他至少一位病理学专家复验，如仍有疑问，须再次行内窥镜活检以获取更多的组织和细胞学标本进行分析；
3.& & & & 如确定患者有多灶性的高级别异型增生，建议进行外科手术切除全部以柱状上皮为边界的食管；
4.& & & & 对确定有低级别异型增生的患者行强化抗反流药物（包括奥美拉唑）治疗，持续时间约8～12周，然后再次多部位内窥镜取活检和细胞学标本进行检查：
a.& & & & 对病变继续发展者建议密切监测（例如每6个月行一次内窥镜检查），直到至少连续2次检查未发现异型增生上皮；
b.& & & & 对持续存在低级别异型增生的患者建议继续强化治疗和监测。
2.2Barrett's食管腺癌
2.2.1临床特征
Barrett's食管腺癌的发生率为1/125个患者/年随访（1 cancer/125 patients/year follow-up，Barrett's食管患者中，年随访期内癌变率为125：1）。也就是说，在10000个Barrett's食管患者中，每年的癌发生率为800/10000。近年来Barrett's食管腺癌发生率有所增加，并且有相当一部分分化较差。与胃腺癌和不伴有癌或异型增生的Barrett's食管患者相反，Barrett's食管腺癌主要发生于白人男性。在20世纪80年代中期，腺癌占白人女性食管癌的1/3。腺癌不仅发生于中老年Barrett's食管患者，甚至可生于年仅11岁的患者。
据报道，诊断Barrett's食管后，约10%的患者会发展成为腺癌。Barrett's食管患者者发生腺癌的机率较正常人增加30～125倍。Barrett's食管患者发展到癌的比例可高达46%，Barrett's食管病变越长，癌变危险性越高。但是，部分病例仅有非常短的Barrett's食管病变，也可能发展成为癌。导致鳞状细胞癌的危险因素如低社会经济条件、饮食缺陷、亚硝胺、阿片焦油（opium tars)等均与Barrett's食管腺癌无关，其可能的相关的因素为吸烟和饮酒。70%患者有裂孔疝，80%有食管狭窄，多数病人有长期的反流性食管炎症状。慢性胃食管反流是Barrett's食管相关腺癌最重要的独立危险因子，但当反流被去除后癌仍可发生。
吞咽困难是最常见的症状，但出现时间常较短，其他症状则与反流有关。腺癌亦可发生于早期无症状的反流性食管炎患者或曾接受过抗反流治疗的患者。
2.2.2大体特征
虽然早期Barrett's食管癌位于特化的Barrett's食管黏膜与鳞状上皮连接部位，但癌发生在Barrett's食管段任何部位机率相同。这暗示癌发生于近鳞腺上皮交界处。
食管腺癌的大体特征与鳞状细胞癌相同，但呈外生性息肉状结构生长的类型较浸润性生长型更常见。罕见情况下可呈乳头状。一部分癌实际上完全呈浅表性生长（some carcinomas remain completely superficial in nature)。大约50%的癌症患者大体即可见可疑的恶性特征。
图4.24乳头状食管腺癌 A：发生于胃食管连接部的外生性乳头状肿瘤。鳞状上皮黏膜在黏膜表现呈珍珠样白色。B：高倍拍摄的照片中可见数量较多的乳头状分叶（higher power illustrates the numerous papillary fronds.）C：一个大的蕈伞状病变几乎占据了食管全周。此患者有一段相对较短的Barrett’s食管，位于胃皱襞的末端之上，呈牛肉样红色。这种病变难以看见，但触诊标本则较易辨认。D：位于Barrett’s食管上皮与正常鳞状上皮连接处的表浅溃疡性病变。此病变占据Barrett’s食管的大片区域（It is present on a large field of Barrett’s esophagus）
2.2.3组织学特征
组织学上，肿瘤可从极高分化到仅有罕见腺样结构的未分化病变，有时表现为印戒细胞，有时可发生在Barrett's食管处的腺瘤内，偶可见灶性鳞状上皮化生，这种病变可称为腺棘癌，也可发生皮革样腺癌和肉瘤样癌。偶在乳头状腺癌中可发现纤毛细胞。
组织学检查，发生于Barrett's食管部位的癌与发生于胃贲门部的癌在生长方式（膨胀性或浸润性）、分化程度以及手术时的扩散范围上实际是一致的。这种相似性并不令人吃惊，因为他们发生的部位彼此相邻且为相同的黏膜。肠型和弥漫型肿瘤均可发生。前者以乳头状、管状或胶样腺癌为主，后者常见类型为印戒细胞癌。两者主要的组织学鉴别点在于前者在相邻的Barrett's食管存在异型增生。同样，与胃贲门癌不同，与EBV相关的Barrett's食管腺癌可为多灶性，且具有多形性。周围上皮表现出癌前上皮变化的连续过程，包括增生、再生、不同级别的异型增生以及原位癌。
Barrett's食管也可发生皮革样腺癌（linitis plastica tumors)，与发生于胃的皮革胃表现相同。大体无明显肿块，仅见食管壁增厚、管腔狭窄，伴有区域淋巴结转移。恶性肿瘤细胞侵及包括外膜在内的食管壁全层，多数癌细胞呈印戒状，黏液染色阳性。间质有轻到中度纤维化。表面鳞状上皮可变薄并伴有灶性微小溃疡。
图4.25 分化好的癌 A：图中所示病变可代表原位癌或严重的异型增生。病变周围无结缔组织增生。表面上皮位于食管腔表面。腺体高度异型，失去极性。B：分化好的浸润性癌，周围伴有增生的结缔组织间质。腺体形态不规则，背靠背。
图4.26乳头状腺癌 A：低倍镜下，癌组织轮廓向外凸起或呈乳头状。B：小叶（the fronds） 由分泌黏液的柱状上皮细胞组成，伴有纤维血管间质（supported by fibrovascular stalks）。C：腺性分化区域；D：乳头状结构分化区域；E：有轻度分化的腺癌（moderately differentiated adenocarcinoma）；F：分化差的腺癌，癌细胞呈片状分布，无明显腺样结构。组织化学染色示癌细胞分泌黏蛋白。
2.2.4肿瘤扩散
腺癌广泛浸润食管壁，常累及淋巴系统和血管，并可穿透食管壁直接扩散到周围组织，区域转移和远处转移均可出现。原发性食管腺癌极少扩散到胃远端，但常扩散至邻近的胃组织。
33%的黏膜内癌、67%的壁内癌和89%的透壁性癌可转移至区域淋巴结，包括胃小弯侧淋巴结（42%）、parahiatal nodes（35%）、食管旁淋巴结（28%）及腹腔淋巴结（21%）。复发者可累及颈部淋巴结（7.9%）、纵膈淋巴结（21%）及腹部淋巴结（24%）。出现淋巴结复发的病例60%有手术范围外的复发灶。伴有淋巴结转移的患者也有可能被治愈，特别是受累淋巴结少于4个的患者。
图4.27 Barrett’s食管相关腺癌延淋巴管扩散（箭头所示）。
Barrett's食管部位发生的癌预后较差，5年生存率&3%。因此，早期发现是可以获得治愈的最佳机会。肿瘤分期、受累淋巴结数量以及肿瘤分化程度是最强的预后标志。肿瘤分化程度、血管和神经周围浸润、淋巴结外扩散（extranodal spread）、远处转移以及手术切缘情况对预后有显著影响。
原发瘤的直径和肿瘤分期是有效的预后标志。肿瘤直径≤3CM者5年生存率为15%，直径&3CM者下降到8%，肿瘤直径继续增加对预后无显著影响。肿瘤的组织学分化程度对预后也有显著影响：分化好的腺癌5年生存率为24%，而分化差者降到5%。
肿瘤分期也是一个有力的预后标志。局限于黏膜层或黏膜下层或不伴有淋巴结转移的浅表癌，其5年生存率明显好很多。仅有4个或4个以下淋巴结转移的患者较伴有4个以上淋巴结转移的患者生存期长。受累淋巴结所处部位与预后无关。Barrett's食管部位发生的腺癌Ⅱ期患者5年生存率为25%、Ⅲ期和Ⅳ期为4.5%。在部分研究中，Ⅲ期和Ⅳ期患者几乎占到90%，其存活率仅分别为5%和3%，反之，早期腺癌患者可有较好的预后。
2.2.6特殊技术在评价预后中的作用
2.2.6.1 DNA含量（DNA content）
Barrett's食管相关的癌中20%为二倍体，80%为异倍体。二倍体癌患者的中位生存期为20.4月，异倍体癌患者为10.6，前者几乎是后者的两倍，然而两者间并无显著差异，且所有病例的3年生存率是一样的。肿瘤分级、分期以及淋巴结情况并不总与倍体特征相关。
Barrett's食管相关腺癌的发生率正在增加，但治疗高级别异型增生或早期癌的方法仍有限。治疗一般选择外科手术切除。手术范围取决于Barrett's食管长度，为进行分期，还包括一个完整的淋巴结。应行术中病理检查，以确保所有Barrett's食管黏膜均被切除。
2.3近端腺癌
腺癌亦可发生于上段食管异位的胃黏膜基础上。这是一个与发生于Barrett's食管处腺癌完全不同的实体性病变，因为颈段食管的胃黏膜异位是一种先天性病变。肿瘤可呈不同的分化程度，有时呈乳头状外观，但多数呈浸润性生长，穿透食管壁侵及食管旁软组织。可见血管浸润。
2.4伴有绒毛膜癌和卵黄囊瘤成分的癌
伴有卵黄囊瘤和滋养细胞分化的癌发生于Barrett's食管部位。这种罕见的肿瘤常表现为体积大、表面隆起、大体可见出血和坏死的肿块。组织学上，绒毛膜癌区域含两种细胞成分：细胞滋养叶细胞和合体滋养叶细胞。卵黄囊瘤分化区域存在由柱状上皮细胞组成的腺样和乳头状结构。这些区域均无黏蛋白，但抗淀粉酶PAS染色，细胞浆内可见阳性小球。绒毛膜癌区域可分泌人胎盘催乳素和人绒毛膜促性腺激素（HCG），卵黄囊瘤区域可分泌α-胎球蛋白。
无绒毛膜癌分化特征的癌也可分泌HCG。以分化差和多形性细胞占优势的鳞状细胞癌区域具有高度侵袭性，此区常伴有HCG分泌。
3.起源于黏膜下腺体的肿瘤
3.1黏膜下腺瘤
黏膜下腺瘤起源于与Barrett's食管无关的黏膜下腺体的导管部分。大体表现为食管息肉，表面常有完整鳞状上皮被覆，呈球形外观，直径约1CM。
组织学上，黏膜下腺瘤保持黏膜下腺体的小叶状结构，但腺泡增生并可囊性扩张，与发生于胰腺的同类病变相似，这一病变有时可演变为浆液性囊腺瘤。本病可呈现轻微的不典型。被覆于腺瘤之上的鳞状上皮极少出现增生。
3.2腺样囊性癌
3.2.1临床特征
发生于食管的腺样囊性癌罕见，属于呈侵袭性生长的食管肿瘤，与发生于唾液腺的病变相似。仅报道大约50例，占所有食管肿瘤的0.75%～7%。出现症状时间短（从2周到6个月不等，中位时间3个月），常见症状为持续发展的吞咽困难和梗阻。本病男性多见，男女比例3：1，平均年龄65岁。发生于食管的腺样囊性癌较发生于唾液腺者更具侵袭性。
在诊断时，本病有较高的远处转移率，预后较差。75%的病人在2年内出现局部或广泛转移。但也有长期存活的病例，这些病例可能在发现时瘤体较小且局限，另外，分化程度较高。其他影响腺样囊性癌预后的因素是同时存在鳞状细胞癌或伴发腺癌。
3.2.2病理特征
腺样囊性癌主要发生于食管中间1/3处（63%），下1/3较少见（30%），上1/3罕见（7%）。大体表现以蕈伞型或息肉型为主，其次为溃疡型和浸润型。组织学上可见两种细胞类型：导管上皮细胞和肌上皮细胞。组织学表现与发生于唾液腺者相同。显微镜下可见膨胀性或浸润性边缘。根据其组织学表现可分为管状型、筛状型、实体型和基底细胞样型。导管样结构或大的细胞团巢呈花边状分布于微囊周围，这种结构更常见，而筛状结构则多见于唾液腺病变（this pattern occurs more commonly than the cribriform pattern usually associated with salivary gland lesions）。微囊结构并非真性腺腔，其内为嗜酸性、耐淀粉酶PAS阳性的基底膜样物质。部分病例可见同时存在的被覆上皮内的原位鳞状细胞癌。发生于食管的腺样囊性癌与发生唾液腺者相比，倾向于细胞多形性明显并有更高的有丝分裂指数。
免疫组织化学检查，EMA、CEA和角蛋白灶性阳性，特别是导管或筛状结构周围的细胞以及部分基底细胞样区域。实性区域S-100弥漫阳性，而导管结构一般阴性。瘤组织内Langerhans细胞S-100强阳性。瘤细胞vimentin阴性。上皮细胞边缘及筛状结构和导管结构的腔面Ⅳ型胶原和层粘连蛋白阳性。
诊断腺样囊性癌对外科病理学家是一个挑战，特别是对活检标本的诊断时。大部分病变，特别是体积较小者，常位于黏膜下，表面有完整的鳞状上皮被覆，因此，取材表浅时可能不能发现病变。第二个主要的陷阱是对其进行准确的分类，由于发生于食管的腺样囊性癌常为实体型或基底细胞样型，除非同时出现其他如筛状结构或管状结构，否则小的活检标本常导致小细胞癌或未分化癌的诊断。
图4.28 食管腺样囊性癌 A：癌组织中呈基底样和花边样排列的区域；B：腺样囊性癌有丝分裂指数高（the high mitotic index）。
3.3黏液表皮样癌
3.3.1临床特征
发生于食管的黏液表皮样癌罕见，其表现与发生于唾液腺者相同。包括发病年龄、性别、症状、肿瘤大小和外观等临床特征与鳞状细胞癌和腺癌相同。与发生于唾液腺和肺的黏液表皮样癌不同，发生于食管者预后差。手术切除后患者的中位生存时间为9.5个月。1年、2年和5年生存率分别为46％、39%和0%，与鳞状细胞癌或腺癌患者无显著差异。
3.3.2病理特征
本病可发生于食管的任何部分，55%发生于中间1/3食管，25%发生于下1/3食管。黏液表皮样癌一般分化较好，注意不要与伴有鳞状上皮化生的腺癌（腺棘癌）混淆。
黏液表皮样癌由鳞状细胞巢、黏液分泌细胞（呈腺样结构或为印戒细胞）以及中间型细胞组成。可见由上皮细胞构成的近似同心圆状结构，黏液分泌细胞位于细胞巢中央，周围被多层无角化或仅轻微角化的鳞状上皮围绕。黏蛋白胭脂红（mucicarmine）染色，腺腔内和鳞状上皮细胞巢中均可见黏液。瘤细胞可浸润外膜，病人多在术后1年内死于广泛转移。
图4.29 黏液表皮样癌。A：伴有鳞状细胞分化和腺性分化的恶性肿瘤细胞巢。可见角化珠和管腔内黏液样物质。Kreyberg 染色。B：两个壁内扩散的癌巢，一个具有鳞状细胞特征，另一个具有腺性特征。
腺鳞癌罕见，诊断时需与黏液表皮样癌鉴别。腺鳞癌起源于食管黏膜下腺体或导管，部分病例有明显的导管起源特征。也可能是Barrett's食管中多潜能细胞分化的结果。黏蛋白染色表现为与食管腺体相似的组织化学轮廓。肿瘤的生物学行为表现为高度恶性，特别是分化差的肿瘤。可呈Paget样扩散。
腺鳞癌与黏液表皮样癌的鉴别诊断问题尚没有完全解决，但腺鳞癌比黏液表皮样癌更具侵袭性，这可能是一个鉴别点。以下几个特征可用于鉴别这两个肿瘤：
1.& & & & 腺鳞癌倾向于延黏膜表面扩散；
2.& & & & 突出的孤立的鳞状细胞癌灶以及常见灶性黏液分泌，见于腺鳞癌；
3.& & & & 最重要的鉴别点是腺鳞癌可见角化现象，而这一特征罕见于黏液表皮样癌；
4.& & & & 浸润或转移灶内的腺样结构伴有大量黏液分泌，见于腺鳞癌，虽然黏液分泌对诊断伴有形态结构较好的腺体的腺鳞癌不是必需的；
5.& & & & 明显的核多形性是腺鳞癌的特征。
图4.30 腺鳞癌 图示为分化好的鳞状细胞癌与腺癌相互移行。
5.Paget's病
鳞状细胞癌、发生于Barrett's食管的腺癌、腺鳞癌均可出现Paget样扩散，少见情况下，亦可见邻近部位的胃癌。Paget细胞巢可与主瘤体之间有相当一段距离，并可累及黏膜下腺体的导管。大体可表现为黏膜面凹凸不平。同样，Paget病可能表现为黏膜下腺体导管的上皮内瘤。这些细胞单个或成簇分布于上皮的下半部分，与恶性黑色素瘤不同，单个细胞一般不出现于黏膜上部。如果原发瘤伴有腺样或黏液分化，则这些细胞可能含有黏蛋白或CEA阳性物质。瘤细胞可与邻近的角化细胞之间有短的、结构较差的桥粒连接。
图4.31Paget样扩散 A：腺癌黏膜内扩散至周围鳞状上皮，黏膜下层亦可见癌组织。B：PAS染色鳞状上皮表层内可见PAS阳性的异型细胞。
6.小细胞癌
食管原发性小细胞癌罕见，常早期出现扩散，如不治疗，预后极差。多数病人在发现时已扩散。小细胞癌由小的异型细胞组成，核染色极深，胞浆极少。小细胞癌可能起源于位于基底层的内分泌细胞（见第2章）或起源于多潜能干细胞。
6.1临床特征
目前仅报道食管小细胞癌100多例，发病率占食管肿瘤的0.5%～7.6%，各个国家和地区有所不同。在日本，本病较世界其他地方更为常见。部分研究认为本病以男性占优势，而其他研究显示男女比例为1：2。患者出现的症状包括吞咽困难（75.3%）、体重减轻（38.4%）和胸痛（23.3%）。中位年龄65岁。肿瘤可分泌ACTH、降钙素、肠血管活性多肽（VIP）、胃泌素和ADH。由不同肿瘤分泌产物可导致多种综合征，包括高钙血症、柯兴氏综合征、水泻伴低血钾、胃酸缺乏综合征(韦-莫二氏综合征)（WDHA)。
6.2大体特征
除偶可表现为褐色肉样外观外，小细胞癌的大体表现无特征性。大体表现为息肉状、蕈伞状或溃疡状，上中下段食管均可发生。多数位于中段食管，可为单发或多发。大小1～10CM。当肿瘤侵及气管支气管树，可导致气管食管瘘，此时很难判断肿瘤原发于肺还是食管。
6.3组织学特征
组织学上很难区分食管小细胞癌与肺小细胞癌。癌组织由小圆形或卵圆形细胞组成，排列方式多样，可呈实性巢状、菊形团状（rosettes)或缎带状，癌组织侵及食管壁黏膜下层或更深层，表面被覆鳞状上皮常保持完整。癌细胞核染色深，胞浆极少，部分肿瘤中可见浓染、固缩的核。一般见不到核仁。癌组织中可混杂有部分中间大小细胞或罕见的瘤巨细胞。常见挤压现象（Azzopardi效应）。核分裂像10～125个/10HPF。癌组织中央可见坏死灶。常见淋巴系统和血管浸润。
多数小细胞癌具有燕麦细胞特征，但与发生于肺的小细胞癌相似，亦可有其他特征表现的细胞出现，包括伴有鳞状细胞原位癌的小细胞癌、伴有浸润性鳞状细胞癌的小细胞癌、伴有腺癌成分的小细胞癌以及伴有类癌分化的小细胞癌。
可用电镜或银染方法如氨银法（churukian）、Sevier-Munger法或Grimelius法检测肿瘤中是否存在内分泌颗粒。免疫组化检测，瘤组织可表达嗜铬粒蛋白、NSE和Syn。
图4.32未分化小细胞癌 A：肿瘤延上皮下扩散；B：由中间大小的小细胞组成的癌组织，有丝分裂指数高。
小细胞癌预后极差，可迅速扩散，并常累及淋巴系统和血管。患者一般在诊断后1年内死亡。中位生存期为3.1个月。诊断时多数患者已有转移。
6.5鉴别诊断
小细胞癌可被误诊为淋巴瘤，特别是当见不到锻带状、菊形团状或片状结构或网织染色出现异常表现，围绕单个瘤细胞分布时。灶性腺样或鳞状上皮分化支持小细胞癌的诊断，当出现转移时，淋巴结转移灶亦可帮助诊断。细胞的粘附性与免疫组织化学特点对诊断小细胞癌亦有帮助。
胃、十二指肠、近端空肠以及食管发生前肠型类癌均罕见，仅占胃肠肿瘤的4%，其中以发生于食管者最为罕见。组织学上，前肠型类癌可呈相互吻合的锻带状、实性巢状、小梁状、腺泡状或菊形团状，可以典型的实性巢状排列为主，伴有其他排列方式。癌细胞常为圆形或多边形，亦可为卵圆形或圆柱状。大部分癌细胞呈嗜银性。管状类癌具有腺癌和类癌的组织学特征，其腺癌成分可分泌黏蛋白，而类癌成分同时具有嗜银性和亲银性。食管亦可发生类似阑尾的杯状细胞类癌。（见第13章）
类癌预后差，甚至见不到转移的病例亦是如此。但亦有出现淋巴结转移的患者长期生存的报道。由于病例太少，很难了解类癌的真正生物学行为，与其他部位发生的类癌一样，食管类癌可能是具有潜在恶性的肿瘤。
8.恶性黑色素瘤
8.1临床特征
恶性黑色素瘤占食管原发恶性肿瘤的0.1%～0.5%。食管和肛门（见第23章）是胃肠道中可以发生恶性黑色素瘤的部位。大约0.5%的恶性黑色素瘤发生于食管，0.7%发生于胃肠道的其他部位。由表皮发生的恶性黑色素瘤转移至食管比食管原发的恶性黑色素瘤常见得多。男性发病率较女性稍高，从7岁到80岁以上均可发病，平均年龄60岁。多见于白人。常见症状为吞咽困难和体重减轻。手术时肿瘤常较局限，体重减轻常是由于营养摄入减少，而与肿瘤广泛转移所形成的恶病质无关。
8.2大体特点
恶性黑色素瘤可发生于食管任何部位，但以下段和胸段食管常见，肿瘤直径为7CM，常表现为扩张的食管内出现息肉状充溢缺损。大体呈灰色或黑色。一般无卫星病灶存在。
8.3组织学特征
与发生于皮肤的恶性黑色素瘤相同，不同肿瘤之间甚至同一肿瘤内，瘤细胞大小和形态不一致。组织学上，瘤组织内可见多种色素上皮细胞、梭形细胞和奇异形细胞。排列呈束状细胞的梭形细胞形成肿瘤的肉瘤样表现（spindle cells arranged in fascicles may impart a sarcoma-like pattern to the tumor）。偶尔肿瘤含有大量的奇异形瘤细胞，具有高度的多形性。瘤内亦可见小细胞、印戒细胞或气球样细胞。宿主炎症反应常较轻微。瘤主体周边常见呈放射性生长的雀斑样原位病灶。主体周围的色素沉着区域、巢状生长部分以及相邻病变均可提示诊断本病。但即使无相邻部位病变亦不能排除原发性黑色素瘤。肿瘤可不同程度表达vimentin、S－100和HMB-45，而CK和EMA阴性。
由于发生于食管的恶性黑色素瘤多为转移来源，原发者罕见，因此两者鉴别显得尤为重要。以下是诊断原发的标准：（a）周围食管上皮中有良性黑色素细胞病变；（b）相邻上皮中存在恶变前病变或原位黑色素瘤，如由于瘤组织过度生长，掩盖了这些恶变前病变特征，则很难诊断肿瘤为原发，甚至仔细检查皮肤、其他黏膜和眼后。
图4.33食管恶性黑色素瘤 A：内窥镜活检标本，黏膜固有层同见大量含色素细胞，提示为恶性黑色素瘤。 B：奇异瘤细胞内可见色素；C：梭形细胞成分Fontana Masson染色阳性。D：另一食管黑色素瘤，图示为肿瘤周围瘤组织以雀斑样巢状呈放射状Paget样扩散。（pagetoid lentiginous radial growth at the periphery of a different esophageal melanoma）。E：部分黑色素瘤细胞显示上皮样特征；F：弥漫分布的瘤细胞S-100蛋白阳性。(immunoreactive S100 protein in scattered cells)
图4.34 与恶性黑色素瘤相邻的食管黏膜黑变病。黏膜下层亦可见小细胞型黑色素瘤证据。
本瘤预后极差，与食管鳞状细胞癌差别不大。发生于食管的恶性黑色素瘤较发生于皮肤者预后更差，可能与食管的血管和淋巴系统丰富有关。若患者尚有手术机会，预后可能会稍好些。原发性食管恶性黑色素瘤可转移至罕见部位，包括左心房。
9.其他原发肿瘤
食管可发生多种间叶源性肿瘤，特别是平滑肌瘤和颗粒细胞瘤。良性及恶性间叶性肿瘤的组织学特征见第25章，淋巴瘤见第24章。
碰撞瘤是指发生部位相互独立的两个肿瘤碰到一起并相互混杂在起。当有清楚的证据表明肿瘤源自两种不同的上皮且两种成分分界清楚时，诊断碰撞瘤非常容易。甚至在转移灶，这两种不同的生长方式之间亦有清楚的界限。碰撞可发生于鳞状细胞癌或腺癌与肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤或转移瘤之间。但食管非常罕见由间叶和上皮成分形成的碰撞瘤。
Spagnolo认为如下表现可提示碰撞瘤的诊断：（a）必须可见两种成分相距较远的原发部位。如起源于食管鳞状上皮的鳞癌与起源于胃黏膜的腺癌；（b）尽管在毗邻位置，两种成分相互混杂，但必须至少有一部分相互独立的区域存在，可识别不同成分的组织起源；（c）在碰撞区域，除两种成分亲密的混杂在一起外，可见一些相互移行的区域，如鳞状细胞癌与腺瘤所构成的碰撞瘤组织中可见部分黏液表皮样癌区域。
11.继发性恶性肿瘤
继发癌可通过直接扩散或转移累及食管。发生于肺、咽、喉、甲状腺或胃等部位的癌可直接扩散到食管。乳腺、肾、睾丸、前列腺及胰腺癌均可转移至食管。特别是乳腺癌，由于浸润黏膜下淋巴管，引起典型的所谓癌性淋巴管炎，导致食管在黏膜保持完整的情况下出现狭窄或向心性狭窄。转移性乳腺癌也可表现为失弛缓症的X线特征。43.5%的黑色素瘤可转移至胃肠道。
11.2血液系统肿瘤
各种类型的白血病均可累及食管。当食管受累及时，病人常伴有其他多个器官的浸润。食管病变常为出血性、结节状或糜烂面。恶性淋巴瘤或浆细胞瘤弥漫浸润食管或食管受到肿大的纵膈淋巴结挤压时，患者可出现吞咽困难。食管亦可原发淋巴瘤（见第24章）。复发的Hodgkin's病可表现为食管内息肉状肿块。
12.手术切除食管标本的处理
最好在标本新鲜时将食管标本延纵轴打开，并用大头针将其钉在一个软木板上，标本面朝下浸泡于10%福尔马林中，固定过夜。同样，在不影响肿瘤诊断的情况下，一般要求取一部分新鲜瘤组织和正常黏膜冰冻储存。这些冻藏组织可用于以后进行生物学分析。Alternatively, the specimen can be distended with formalin or formalin-soaked cotton for 24 hours before opening it.一旦切开标本，则必须对每个病变进行仔细描述（包括大小、外观以及病变之间的解剖学关系），并用适当的实物（blocks）来评价病变的性状（nature）和范围。对于鳞癌，必须仔细测量肿瘤大小，因为这有助于判断预后。测量时触诊肿瘤有助于描述整个瘤体的范围。切缘情况，包括软组织（特别是黏膜下层）以及近端和远端应分别描述和取材。使用墨水涂抹这些边界有助于测量（Painting the margins with India ink can be useful in making these determinations)。应在食管周围脂肪组织中仔细寻找淋巴结并submitted。
在处理食管癌病变时，证明存在多发病变非常重要，包括相关的原位癌区域。检查切缘，不仅要注意有无浸润癌，也要注意有无上皮内病变或Paget样扩散。采有Lugol染液对标本进行染色有助于寻找额外的病变，因为非肿瘤区域不着色。
在处理腺癌标本时，应描述肿瘤范围，包括是否与Barrett's食管相关。若手术切缘出现Barrett's食管，也应进行描述，因为这可能提示有继发癌的危险性。对于间叶性肿瘤，必须检查是否存在多发病灶，因为这可能代表着转移。多发性平滑肌瘤则可能是一种遗传性疾病。
最初的病理诊断描述中包括评价影响预后的因素如肿瘤的分级和分期。如前所述，新的诊断技术如倍性分析、增殖活性分析及分子改变等也可提供新的评价预后的信息。这些分析评估大多可采用石蜡包埋组织进行。
您的发言非常精彩，请再接再厉！
你当前没有登录，分享无奖励哦!
:handshake :handshake
下载了，慢慢看，谢谢分享
阅读权限100
水平有限，翻译时发现好多不会的，都把原文注上了
阅读权限200
原帖由 kint123 于
02:07 发表
水平有限，翻译时发现好多不会的，都把原文注上了
可以将觉得不好翻译的原文罗列出来，供大家交流讨论，既能提高大家的英语水平，也能更原汁原味的理解病理学描述。
Powered by