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药物的致畸作用
沙利度胺（反应停） 作用敏感期：末次月经后第35-50天 致畸作用： 畸海豹样四肢 腭裂 先天性心脏病 肾缺陷 异维A酸 合成视黄醛 干预发育信号致畸药物的典型代表 致畸作用： 颅面部畸形 腭裂 心脏和中枢神经系统异常 抗癫痫药： 苯妥英钠、苯巴比妥、朴痫酮 腭裂、唇裂 先天性心脏病 智力低下 小头症 乙内酰脲、三甲双酮 胎儿乙内酰脲综合征
颅面骨异常
生长学习改变 激素类药物 乙烯雌酚 镇静药 甲丙氨酯：发育迟缓、先天性心脏病 安宁片：发育迟缓 氯丙嗪：视网膜病变 抗菌素 西环素：骨骼发育障碍、先天性损失白内障 氯霉素：骨髓抑制、新生儿肺出血
中药 雷公藤：精子数量和活力下降 天花花粉蛋白、青蒿素：胚胎致畸 麝香、斑蝥、水蛭、巴豆等：畸胎、死胎和流产 其他药物 阿司匹林、非那西丁：骨骼、神经系统和肾脏畸形 环磷酰胺：四肢短缺、外耳缺损、腭裂
生殖毒作用的机理
生殖毒物 作用方式
间接作用 化学活性细胞毒性、致癌或致突变性
结构与内源性分子的相似性
代谢为直接作用的毒物
通过酶的修饰作用, 改变内分泌
生殖毒作用的机理
以类似内源性生殖激素的形式通
过膜或细胞受体起作用 下丘脑－垂体机理
通过改变由下丘脑或垂体前叶腺
合成和释放的激素
类固醇生成的抑制
* * LH 黄体生成素 FSH 促卵泡生成素 * LH作用于卵泡膜细胞，刺激雄激素包括雄烯二酮和睾酮合成，FSH作用于颗粒细胞，激活芳香化酶活性，雄烯二酮转化为雌二醇。FSH受到颗粒细胞合成的雌二醇和抑制素的负反馈调控；雄激素的合成受到卵巢内因子正负反馈的同时凋控，睾酮在颗粒细胞转化为二氢睾酮，二氢睾酮和雌二醇椅子卵泡膜中的17α—羟化酶、17，20-裂解酶和侧链断裂酶活性，抑制雄激素的合成； * 第十四章
药物生殖和发育毒性作用 历史
反应停 (沙利度胺;
酞胺哌啶酮)
1957 – 61
生殖细胞的发生形成
受精卵形成
胚胎形成及发育
哺乳 生殖毒性学 男性：睾丸萎缩或坏死、精子数目减少、不育 女性：排乱规律改变、生理周期改变、卵巢萎缩、受孕减少、胚胎死亡、生殖力降低或不孕 发育毒性学 对胚胎发育、器官发生、胎仔发育以及出生幼仔发育过程的影响及其评定
一、生殖毒性和发育毒性常用的术语 胚胎毒性 1、胚体毒性
指药物对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害效应。
2、胎儿毒物
对孕体器官形成期结束以后的选择性毒性。 3、致畸性
指胚胎在器官发育期接触药
物后，能造成永久性结构或功能畸形。 4、发育毒性
对生物子代个体发育过程的有害效应。 发育个体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷 5、母体毒性
指对妊娠母体的有害效应。 6、致畸指数
指药物等对母体的半数致死量与最小致畸量之比。
&10为不致畸 10～100为致畸 &100为强致畸
药物的母体毒性与致畸性的关系 具有致畸性，但无母体毒性：沙利度胺 致畸毒性与母体毒性伴行出现：乙醇和可卡因 具有母体毒性，但不具有致畸作用 既无母体毒性，又无致畸作用
通常：畸毒性 &母体毒性
药物致畸作用的毒理学特点 1. 胚胎在器官发生期对致畸药物最敏感 不同时期的胚胎对致畸药物的敏感性不同 同一剂量的致畸药物在敏感期作用于不同发育期的胚胎可引起不同畸形 维生素A：骨骼畸形、腭裂 在致畸敏感期，不同器官具有特别敏感时间
药物致畸作用的毒理学特点 2. 致畸药物剂量与效应关系复杂 致畸药物剂量反应曲线较为陡峭 从最大无作用剂量到胚胎１００％死亡的剂量往往只差２～４倍 致畸带：从最大无作用剂量到胚胎死亡剂量之间的剂量范围 致畸带越宽，致畸危险越大 物种和个体差异明显 由不同物种间的代谢过程、胎盘结构不同所致
二、男性生殖毒性学
精子的产生
内分泌系统 精子的产生过程
精子 细胞 次级精 母细胞 初级精 母细胞 精原细胞 精子 生精细胞 成年睾丸功能的内分泌调控
激素 来源 主要靶 对靶的作用 黄体生成素 LH 垂体 间质Leydig细胞 刺激类固醇的生成(睾酮生成) 促卵泡激素FSH 垂体 支持细胞 Sertoli细胞和/生殖细胞 刺激蛋白合成(如雄激素结合蛋白),精子细胞到精子的成熟(精子形成) 睾酮 Leydig细胞 雄性副性腺
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第十四章： 细胞分化 &第一节
受精与胚胎发育
在个体发育（ontogeny）中，细胞后代在形态结构和功能上发生差异的过程称为细胞分化（differentiation）。细胞分化不仅发生在胚胎发育中，而是在一生都进行着，以补充衰老和死亡的细胞，如：多能造血干细胞分化为不同血细胞的细胞分化过程。
个体发育是指一个新个体从产生到死亡的全部历程。对两性生殖的生物来说，新个体始于两性配子（精子和卵子）的结合——受精（fertilization）。卵子受精后启动发育程序，形成一个新个体的过程叫做胚胎发育（embryogenesis）。胚胎发育包括受精、卵裂（cleavage）、原肠胚形成（gastrulation）、神经胚形成（neurulation）、器官形成（organogenesis）等几个主要的发育阶段，许多动物还必须经过胚后发育阶段——变态（metamorphosis），才能发育为成体。
第一节&受精与胚胎发育
一、精子和卵的结构
在动物中精母细胞通过减数分裂后形成四个精细胞，精细胞经过精子形成（spermiogenesis）的变态发育过程，排除大部分细胞质，内部发生一系列变化，成为精子。成熟的精子(spermatozoon)形似蝌蚪，分头、尾两部（图14-1）。头内有一个高度浓缩的细胞核，核的前2/3有顶体覆盖（图14-2）。顶体实质上是一个很大的溶酶体，内含多种水解酶，如顶体蛋白酶、透明质酸酶、酸性磷酸酶等。在受精时，精子释放顶体酶消化卵子外面的结构，进入卵内。精于尾部又称鞭毛(flagellum)，是精于的运动装置。尾部可分为颈段、中段、主段和末段四部分。颈段很短，其内有两个相互垂直的中心粒。其他三段内的主要结构是由中心粒发出的轴丝，由9+2排列的微管组成。中段短，在轴丝外包有线粒体鞘，为鞭毛的运动提供能量。主段长，没有线粒体鞘，代之以纤维鞘。末段短，仅有轴丝。个别动物如介壳虫的精子没有鞭毛。
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图14-1精子的结构模式图
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图14-2&绍鸭精子头部的纵切（左）和横切（右）A：顶体；AS：顶体突起；N：细胞核
大多数动物的卵是一个大型的单个细胞，贮存有大量的营养供胚胎发育所用。卵的直径在人和海胆中约为0.1mm，鱼类和两栖类中约为1-2mm，鸟类中可以达到几厘米甚至十几厘米。卵的细胞质中富含蛋白质、脂类和多糖的营养成分称为卵黄（yolk），它们通常存在于卵黄颗粒中，有的种类中卵黄颗粒外还有膜包围。在体外孵化的种类中卵黄的体积可达卵的95%以上。
卵的外面具有外被（coat），其成分主要是糖蛋白，是由卵细胞或其它细胞分泌的。在哺乳动物中这种外被叫做透明带（zona
pellucida），其作用是保护卵子，阻止异种精子进入。许多卵的透明带下面（皮质部，cortex）还有一层分泌性的囊泡，称为皮层颗粒（cortical
granules），受精时以外排的方式释放皮层颗粒能引起透明带结构变化，形成受精膜，阻止其它精子进入。
卵细胞实际上是停留在第一次或第二次减数分裂阶段的卵母细胞，直到受精以后，才完成减数分裂，并释放极体。人类从卵巢排出的卵子处于第二次成熟分裂的中期，在受精时才完成第二次分裂。若未受精，则于排卵后12-24小时退化。
受精包括精子的获能（capacitation）、顶体反应（acrosome
reaction）、皮层反应（cortical
reaction）、原核形成和融合等过程（图14-3）。
刚排出的精子虽有运动能力，但不能穿过卵子的放射冠和透明带，只有接受雌性生殖道的分泌物（获能因子），才具有受精能力，这种作用称为精子获能。在体外条件下，血清白蛋白（serum
albumin）、高密脂蛋白（high-density
lipoproteins）、氨基聚糖（glycosaminoglycans）、孕酮、钙离子载体（A23187）、ZP3、CO2等均可促进精子获能。获能后精子表面阻止受精的附睾蛋白和精浆蛋白被除去或改变，质膜胆固醇流失，与卵子结合的受体暴露。获能期间，钙通道被激活、耗氧量和糖酵解明显增加，pH升高，腺苷酸环化酶激活，导致胞内cAMP含量升高，蛋白激酶A活化，精子活力增加，顶体酶原转化为有活性的顶体酶。
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图14-3&受精的早期事件&引自Janice P. Evans 2002
获能的精子首先借助头后部（顶体后区）质膜PH-20的透明质酸酶活性穿过卵母细胞外卵丘细胞层，到达透明带，然后精子通过头前部（顶体区）质膜表面的ZP结合蛋白与卵母细胞透明带发生识别，完成结合过程，诱发顶体反应，即：顶体以外排的方式释放出水解酶，将卵子的透明带和卵黄膜溶解，形成精子穿过的通道。在海胆中此时精子的前端在微丝的作用下还会形成顶体突起（哺乳动物不具有）。
精子进入卵子后，导致卵膜去极化，动作电位由受精点传至膜表面，使精子受体失活。在精子接触点上，磷脂酰肌醇信号途径启动，产生DAG和IP3。DAG激活蛋白激酶C，启动DNA的复制。IP3导致内质网中的钙离子释放，钙浓度呈有规律的跃迁，称为钙波。钙信号进而引起皮层反应，即：卵细胞膜下的皮层颗粒（内含酶类的囊泡），以外排的方式，进入卵黄膜和卵膜之间的腔隙，酶类引起透明带“硬化”，形成受精膜。
精子的刺激使处于休眠状态的卵子被激活，重新回到减数分裂阶段，迅速完成第二次分裂，释放极体。此时精子和卵子的细胞核分别称为雄原核（male
pronucleus）和雌原核（female
pronucleus）。两个原核逐渐在细胞中部靠拢，核膜随即消失，染色体混合，形成二倍体的受精卵（fertilized
ovum），又称合子（zygote）。
通常一个卵子和一个精子结合，多精进入会形成多余的分裂极和纺锤体，导致细胞异常分裂而使胚胎发育终止。受精后通过两种机制阻止多精进入，一是膜瞬间去极化；二是通过皮层反应，破坏精子受体和形成受精膜。受精后精子的核、中心粒（鞭毛基粒）和线粒体均注入卵中。线粒体之所以表现为母系遗传，是因为受精卵中只有仅母本线粒体可以存活。
许多昆虫、软体动物、软骨鱼、有尾两栖类、爬行类和鸟类在受精时有多于一个精子进入卵内，但只有一个雄原核与雌原核发生融合，参与发育，其余的精核逐渐退化消失。有时多余的精于也发生一些畸形的分裂，但不妨碍正常卵裂和发育。这种多精受精称为生理性多精受精。
三、精卵识别
自然环境中，几种海胆的精子可以接触一个卵子，产生顶体反应，但异种精子不能与卵子融合，这是因为精子表面的结合素能与卵细胞膜上特异的受体结合，而达到同种识别的目的。
在哺乳动物小鼠中，精卵的识别同样涉及表面糖蛋白之间的相互作用，通常把卵子透明带中与精子结合的蛋白（ZP）叫做精子受体，而把精子表面与ZP结合的蛋白叫做卵结合蛋白。
小鼠透明带中有三种糖蛋白，命名为ZP1、ZP2、ZP3，分子量分别为200、120和83KD。ZP2和ZP3形成异二聚体，ZP1与二聚体交联，形成三维网状结构。ZP3是第一精子受体，能诱发顶体反应。用ZP3蛋白处理精子，则失去受精能力。
β1，4-半乳糖转移酶-I（β1，4-galactosyltransferase，GalTase）是精子表面负责与ZP3结合的蛋白（图14-4）。GalTase-I能结合ZP3糖链末端的N-乙酰葡糖胺（N-acetylglucosamine）残基，实验证明纯化的GalTase-I及其抗体均抑制精卵结合。GalTase-I能激活G蛋白，引起精子顶体反应，GalTase-I基因敲除的小鼠其精子缺乏顶体反应和穿越透明带的能力。
精子穿过透明带，到达卵周隙后位于精子头后部质膜的受精素（fertilin，也叫ADAM）与卵母细胞质膜上的整合素发生识别和结合（图14-5），并启动精子与卵母细胞的质膜融合系统，最终实现受精过程。
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图14-4 ZP3与GalTase&引自D. J.
Miller 2000
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图14-5精子和卵子细胞膜的相互作用，引自Janice P. Evans 2002
四、卵裂与胚胎发育
卵裂（cleavage）是指受精卵经过分裂，将卵质分配到子细胞的过程，分裂产生的细胞叫做分裂球(blastomere)。卵裂和一般有丝分裂相似，但不经过间期，所以卵裂期间仅仅是细胞数目的增加，不伴随着细胞生长。随着细胞数量增加，子细胞的核质比逐渐增大，直到接近正常核质比时，分裂球才开始生长，进入到一般的有丝分裂过程。
卵裂的方式与卵黄含量和分布有关，较大、卵黄较多的卵是以偏裂的方式进行的（如昆虫的表面卵裂），反之多以均裂的方式进行（如哺乳动物的卵）。分裂面与卵的极轴一致的卵裂称为经裂（meridional
cleavage），与极轴垂直的称为纬裂(latitudinal
cleavage)。卵裂方向和纺锤体的方向有关，细胞质成分和环境信号均可以影响纺锤体的方向。
两栖类的卵受精后两小时就开始卵裂，第1、2次为经裂，第3次为纬裂，不对称，在动物极形成4个较小的细胞，在植物极形成4个较大的细胞。
哺乳动物的卵裂较慢，受精1天后才开始卵裂，8细胞之前，分裂球之间结合比较松散，8细胞之后突然紧密化（compaction），即：通过细胞连接形成致密的球体。16细胞期，内部1-2个细胞属于内细胞团，将来发育为胚胎，而其外周细胞变为滋养细胞，不参与组成胚胎结构，而是参与形成绒毛膜。
通常动物的胚胎在64细胞以前为实心体，称为桑椹胚，在128细胞阶段，细胞团内部空隙扩大，成为充满液体的囊胚腔（blastocoel），此时的胚胎称为囊胚。
囊胚继续发育，部分位于外表面的细胞通过各种细胞运动方式(如：移入、内卷、内陷)进入内部从而形成一个二层或三层的原肠胚。这种细胞迁移运动过程称为原肠形成(gastrulation)。留在外面的称为外胚层(ectoderm)，迁移到里面的称为内胚层(endoderm)或中、内胚层(meso-endoderm)。原来的囊胚腔亦随原肠腔的形成而逐渐消失。
三胚层形成的组织和器官有：外胚层形成神经系统、表皮、皮肤腺、毛发、指甲、爪和牙齿等；中胚层形成骨骼、肌肉、泌尿生殖系统、淋巴组织、结缔组织、血液；内胚层形成呼吸系统、消化道、肝、胰。
&个别动物只形成两个精子，如蚜虫，雄蚜的性染色体为XO型，精子发生时没有X染色体的次级精母细胞退化，最终形成两个X型的精子，后代全部发育为雌性，以后进行孤雌生殖，在秋季来临时，雌蚜又通过孤雌生殖产生雄蚜，进行两性生殖。
&之所以这样命名是因为它们在高尔基体中合成时，能以尿苷二磷酸半乳糖为供体，将糖基转移到糖蛋白上。
&需要卵子中的CD95参与，CD95敲除的的小鼠，其卵子不能与精子结合。
axis，卵的南北极方向，也叫卵轴
第二节&细胞分化的主要机制
前面提到细胞分化是指细胞后代在形态结构和功能上发生差异的过程，通过细胞分化，使具有相同遗传组成的细胞，选择性地表达不同的基因，产生不同的结构蛋白、执行不同的功能，共同参与构成一个复杂的细胞社会——个体，所以细胞分化的实质是基因的差别表达。细胞分化与形态发生（morphogenesis）是相互联系在一起的，后者是指通过细胞的增殖、分化和行为（如粘附、迁移、凋亡）塑造组织、器官和个体形态的过程。
随着细胞的分裂和分化，细胞的发育方向逐渐被限定，当尚未定向的细胞不可逆地转变为某种定向细胞的时刻，细胞的命运就被固定了，因而也称之为决定（determination），如哺乳动物桑椹胚的内细胞团和外围细胞，前者形成胚胎、后者形成滋养层。
不同种属动物，其早期胚胎细胞出现决定的时间不同。无脊椎动物早期的卵裂球已经决定，每个卵裂球可以形成身体的一部分，但是任何一部分卵裂球都不能发育为完整的个体。而哺乳类胚胎在8细胞期以内，任何一个细胞都具有发育为一个个体的能力，即使在16细胞期，仍可发现个别细胞具有独立发育成后代的能力。
细胞分化的机理及其复杂，概括而言细胞的分化命运取决于两个方面：一是细胞的内部特性，二是细胞的外部环境，前者与细胞的不对称分裂（asymmetric
division）以及随机状态有关，尤其是不对称分裂使细胞内部得到不同的基因调控成分，表现出一种不同于其它细胞的核质关系和应答信号的能力；后者表现为细胞应答不同的环境信号，启动特殊的基因表达，产生不同的细胞的行为，如分裂、生长、迁移、粘附、凋亡等，这些行为在形态发生中具有极其重要的作用。
以下我们对细胞的不对称分裂、诱导机制、细胞数量控制、细胞行为变化等分化和发育的主要机制作简要地介绍。
一、不对称分裂
动物受精卵并不是均一结构，而是具有高度的异质性。首先，卵母细胞的核并不位于中央，而是在细胞外周靠近表面的地方，极体就是从这里形成并释放出长的（图14-3），通常把极体释放的位点称为北极或动物极，而相对的一极称为南极或植物极。其次，卵细胞中的蛋白质、mRNA并非均匀分布的，而是定位于特定的空间。
动物卵细胞中，贮存有2-5万种不同的mRNA，专供受精卵的启动、分化和发育之用，用转录抑制剂放线菌素D处理海胆受精卵，使RNA的合成受到抑制，胚胎发育仍能进行至囊胚期，但如用蛋白质翻译抑制剂嘌呤霉素或亚胺环己酮处理受精卵，则受精卵完全停止分化发育。
卵的异质性使卵的分裂必然是不对称的，不同的子细胞得到的“家产”不同，因此具有不同的分化命运，例如昆虫是以表面卵裂的方式形成胚层细胞的，迁入卵的后端极质部的细胞发育为原始生殖细胞，用紫外线照射卵的这一区域，破坏极质，将会发育为无生殖细胞的不育个体。
在胚胎发育阶段，不对称分裂是常见的现象，如果蝇神经系统发生时，成神经细胞经过连续不对称分裂，像出芽的一样产生一些小细胞，这些小细胞是神经节母细胞（ganglion&mother
cells），再经过一次分裂形成神经元或神经胶质细胞。在哺乳动物中，干细胞的分裂也是不对称的，产生一个祖细胞和另一个干细胞，祖细胞只具有有限的自我更新能力，只能分化为终端细胞。
二、诱导机制
诱导（induction）就是一部分细胞诱导其它细胞向特定方向分化的现象，也叫胚胎诱导（embryonic
induction），对其它细胞起诱导作用的细胞称为诱导者（inductor）或组织者，如脊索可诱导其顶部的外胚层发育成神经板，神经沟和神经管。这种诱导是通过信号来实现的，其中有些诱导信号是短距离的，仅限于相互接触的细胞间；有些是长距离的，通过扩散作用于靶细胞。通常把响应诱导信号的同类细胞叫做形态发生场（morphogenetic
field）。除了上述的典型的诱导方式外，还有其它一些方式，如：级联信号（cascade
signaling）、梯度信号（gradient
signaling）、拮抗信号（antagonistic
signaling）、组合信号（combinatorial
signaling）、侧向信号（lateral
signaling）等（图14-6）。
表1&一些诱导信号
受体酪氨酸激酶
FGF（branchless）
BMP（Dpp）
Chordin（Sog）,noggin
Dikkopf，sFRP，Cerberus
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图14-6&诱导信号的作用方式&引自Thomas
Edlund and Thomas M. Jessell 1999
级联信号：初级诱导产生的组织又可以诱导其他组织的分化，产生逐级的诱导过程，最典型的事例是视胞可诱导其外面的外胚层形成晶体，而晶体又可诱导外胚层形成角膜。
梯度信号：外界信号呈梯度分布，细胞具有不同的响应阈浓度，导致不同的分化命运，随着外界信号浓度高低的不同，细胞的分化结果也不同，通常把在一个细胞或一个形态发生场中，按浓度梯度决定胚胎分化形式的信号分子叫做成形素（morphogen）。在果蝇中，胚胎的前后轴和背腹轴就是通过这种梯度信号来控制的。
拮抗信号：细胞分泌物能与某些信号途径的配体或受体结合，阻断信号途径。令人感到惊讶的是，许多形态发生的事件竟然是由信号系统的拮抗分子引起的，例如蛙类神经系统的形态发生场，即可发育为神经细胞、也可发育为上皮细胞，其诱导者释放Chordin，能促进神经细胞的分化，但是Chordin并没有自己的信号途径，而是抑制BMP/TGFβ信号途径，后者能促进上皮细胞的发育。
组合信号：一种信号分子决定靶细胞的一种分化命运，而两种信号分子则引起另外一种分化途径。
侧向信号：细胞间的信号分子只有细微水平的差别，通过快速的反馈调节，使信号放大，决定了细胞的分化特性。如Notch信号途径在果蝇中可以触发侧向抑制（lateral
inhibition），使正在分化的神经元周围的前体细胞不再分化为神经元，而发育成上皮细胞。当Notch或其配体功能缺陷时，这种侧向抑制消失，神经元产生过多，导致胚胎死亡。
必须说明的是并不是所有的分化事件都是诱导（或细胞的环境信号）引起的，有些和细胞自身的特性有关，也就是自发机制（autonomous
mechanism）。譬如，前边提到的卵的异质性和不对称分裂，就是典型的事例；还有一种情况是细胞的随机状态不同，也会造就分化命运的不同，例如哺乳动物胚胎直到8细胞期，各个细胞在形态和分化潜能上没有本质的区别，紧密化后处于内部的细胞将来形成内细胞团，进一步发育为胚胎，而处于外部的只能发育为滋养层。将小鼠4细胞期的分裂球，移植到紧密化后的细胞团外部，这些细胞也只能发育为滋养层。从这个例子上我们不难推测在组织和器官的构建中，可能也存在着同样的现象。
三、细胞数量控制
我们很容易回答人比老鼠大是因为人的细胞多，但却很难回答为什么人的细胞多，以及不同的器官为什么具有各自相对恒定的细胞数目？细胞数量控制不仅是发育中形态构建的重要机制，也是成体形态维持的重要机制。细胞数量主要取决于细胞分裂和细胞死亡，这两者都受外界信号的调节。
（一）刺激细胞分裂
早期的卵裂可以看作是一种自发机制，但是大多数情况下细胞分裂都依赖于外界信号的刺激，所以也属于诱导机制，这种方式意味着在一个细胞社会中，一个细胞只有在当别的细胞（或者说社会）需要它增殖的时候，它才开始增殖。刺激细胞分裂的信号分子主要有：各类细胞因子（如肽类生长因子）、激素和细胞外基质成分。在体外，细胞在没有生长因子的培养基中周期将会停在G1/S交界处(R点)，转变为G0期细胞。
1．肽类生长因子
肽类生长因子主要通过旁分泌的方式作用于靶细胞，最最有代表性的信号途径是RPTK-ras途径，被激活的MAPK进入细胞核，促进细胞增殖相关基因的表达。Pulkkinen等（2003）发现成纤维生长因子及其受体在胰腺原基的生长和分化中起重要的作用，敲除Fgfr2b（成纤维生长因子受体2）基因的小鼠，胰腺明显较小，导管发育受阻。在体外培养时，加入外源的Fgfr2b配体，则刺激胰腺导管细胞的增殖而抑制内分泌细胞的分化。
肽类生长因子可能也存在自分泌的方式作用于同类细胞。很早以前人们发现小鼠胚胎胰腺原基在体外进行组织培养时，可发育成具有功能的胰腺组织，但如果把胰原基切成8小块分别培养，则都不能形成胰腺组织，再把分开的小块合起来，又可形成胰腺组织。推测可能是细胞数量不足，导致自分泌或旁分泌信号不足，使增殖和分化受到抑制。
肿瘤可以看作是机体的异常发育，在肿瘤形成方面也具有同样的现象，Fisher和Fisher（1967）将大量的肿瘤细胞注射到小鼠的门静脉，结果引起广泛的肝脏转移，小鼠短期内死亡。但是只注射50个肿瘤细胞时，小鼠处于明显的无瘤状态下生存，进行手术检查也未发现任何肿瘤。手术后关腹（缝合伤口）饲养，却发现小鼠很快因肝肿瘤大量增生而死亡，这是因为手术后伤口愈合时会分泌大量生长因子，刺激细胞增殖以修复伤口，同时生长因子也会作用于肿瘤细胞。这个现象说明了肿瘤细胞只有在达到临界数量后，会由于自分泌生长因子而引起爆发式的增殖。
激素可看作是远距离细胞间的相互作用，虽然激素分布在整过循环系统，但它只作用于特定的靶细胞，促进其生长和分化。最典型的事例是性激素对性分化的影响，在雄性哺乳动物中，睾丸分泌的激素能促进乌尔夫氏管的发育，而抑制缪勒氏管的发育，摘除胚胎睾丸，则促进谬勒氏管的发育，形成雌性生殖管道。再如昆虫的保幼激素和脱皮激素，前者的功能是保持幼虫特征，促进成虫器官原基的发育，后者的功能是促进脱皮和成虫形态的出现，当两者保持一定的比例时，幼虫脱皮而长大，当保幼激素含量减少或不合成时，幼虫化蛹，成虫器官发育，最后变为成虫。成虫期又开始合成保幼激素，促进性腺的发育。
3．细胞外基质
细胞外基质能引起特定细胞的增殖和分化。细胞外基质中能与细胞表面的整合素相互作用，激活粘着斑激酶（FAK），FAK可以通过接头蛋白Grb2（growth
receptor bound protein 2）启动Ras信号途径，引起细胞增殖。
在实验条件下，细胞外基质对干细胞的增殖和分化具有诱导作用，如干细胞在IV型胶原和层粘连蛋白上演变为上皮细胞；在I型胶原和纤粘连蛋白上形成纤维细胞；在II型胶原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞。在发育与创伤组织中，透明质酸合成旺盛。能促进细胞的增殖和迁移，阻止细胞的分化，一旦细胞增殖够数则透明质酸被水解，取而代之的是硫酸皮肤素，硫酸软骨素等其它形式的氨基聚糖。
（二）抑制细胞分裂
胚胎时期至少有两种途径抑制细胞的分裂，一是下调刺激信号（如肽类生长因子）的水平，二是抑制细胞周期引擎。在肌肉发生（myogenesis）过程中，属于TGF-β超家族的肌肉抑制素（myostatin）是肌肉生长的负调控因子，自然界myostatin基因突变的动物会出现肌肉加倍的表型（“double-muscled”
phenotype），该基因剔除的小鼠肌肉组织重量增加2-3倍。肌肉抑制素抑制成肌细胞的增殖是通过上调细胞周期素依赖性蛋白激酶CDK2的抑制因子p21和下调CDK2来实现的，CDK2活性不足，使Rb不能释放转录因子E2F，导致细胞不能从G1期进入S期（图14-7）。Myostatin是由肌肉细胞分泌的，当肌肉细胞的数量增多后，则抑制细胞的分裂。Myostatin在胚胎时期表达水平较高，但在在成年动物中的表达水平很低，其过度表达会引起肌肉萎缩。
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图14-7 Myostain对肌肉生长的负调控&引自Heather
Arnold等2001
很早以前人们就发现用含有成蛙心组织的培养液培养蛙胚，则蛙胚不能发育出正常的心脏，称为“分化抑制”现象，认为是由于（抑素chalone）引起的。今天看来这种所谓的“抑素”可能就是Myostatin之类的物质。
（三）细胞凋亡
在发育中，前体细胞只进行有限次的分裂，就进入终末分化状态了。在体外培养时，即使长寿命的细胞，如成纤维细胞最后终将走向衰老和死亡，可见细胞进入终末分化和凋亡，也是控制细胞数量的一个重要途径。
细胞凋亡（apoptosis）也叫细胞程序性死亡（programmed
cell death，PCD）是指在胚胎发育中有些细胞注定要死亡，这种细胞行为在数量控制和形态塑造中都具有重要的意义。就象细胞的增殖需要信号刺激一样，细胞的存活也需要信号来维持，说明在一个细胞社会中，细胞的存活同样取决于“社会”是否需要它。在动物的神经系统发育中，最初生成的神经细胞的数目远比以后存留的数目多，是因为那些未能与靶细胞或靶组织建立连接的神经元都会发生凋亡而消失。
四、细胞行为
外界信号和细胞的固有特征，不仅决定了细胞内部的基因表达，而且还影响细胞的行为，使其参与形态的构建和进一步的分化。这些行为主要包括定向分裂（directed
mitosis）、差别生长（differential
growth）、细胞凋亡（apoptosis）、细胞迁移（migration）、区别粘附（differential
adhesion）、细胞收缩（contraction）、基质膨胀（Matrix
swelling）、细胞连接（gap
junction）和细胞融合（fusion）等（图14-8），以下就这些细胞行为作简单的介绍，关于细胞凋亡我们将在第十五章讲解。
定向分裂：细胞外的信号（如WNT）能够影响纺锤体的方向，使细胞沿着某一方向定向分裂，使新产生的细胞定位于某个区域，通常与不对称分裂有关，例如，果蝇脑发育过程中，神经外胚层细胞通过定向分裂产生两个细胞，一个位于基部变为成神经细胞，另外一个演变为成上皮细胞（epidermoblast）。
差别生长：原先存在的图式（pattern），由于不同部位的细胞，以不同的速度分裂，塑造组织或器官的形态，在脊椎动物骨形态发生时，长骨生长板就存在这种现象。
细胞迁移：是细胞或细胞群由一个区域迁到另一区域的过程的现象，是器官和组织发生过程中所不可缺少的。最典型的例子是原始生殖细胞（primordial
germ cell，PGC）的迁移现象，PGC并不是由生殖原基产生的，在不同的生物中它们以不同的方式迁移到生殖原基，如在小鼠中原始生殖细胞首先出现在胚外中胚层，然后出现在尿囊区，再沿着尿囊区和肠道向生殖脊移动；再如多功能的神经嵴细胞，由神经管的背侧方迁移到脊髓的腹侧方形成神经节，迁移到肾上腺形成肾上腺髓质，迁移到皮肤形成色素细胞。
区别粘附：指细胞通过表面的糖蛋白与其它细胞表面的糖蛋白或细胞外基质之间相互作用，形成暂时或稳定的细胞连接。其作用至少包括：①通过选择性的粘附，同类或相关细胞按一定的模式聚集在一起，构成组织；②通过区别粘附形成突起、内陷、囊腔、基板等结构；③通过与周围的细胞或基质不断的粘附和去粘附实现细胞的迁移；④表皮——间叶细胞转换也是通过区别粘附实现的。
细胞收缩：是由肌动-蛋白肌球蛋白系统实现的，组织形态的弯曲、外凸和内陷与细胞收缩有关。如两栖类的原肠化过程中，瓶状细胞的收缩是牵引植物极细胞向内运动的一个重要方面，在体外可以观察到蝾螈早期原肠胚的瓶状细胞能够牵引与之相连的细胞的运动。
基质膨胀、沉积和消失：细胞外基质是机体形态构建不可缺少的，如在海胆的原肠形成时，植物极细胞向卵的透明层分泌硫酸软骨素蛋白聚糖，这种分子能够大量吸水膨胀，而其外边的透明层不膨胀，结果就像加热的双层金属片一样发生弯曲，从而完成初期的原肠化。
细胞融合：如肌细胞就是由成肌细胞融合而成的合胞体（图14-9）。
间隙连接：细胞之间通过间隙连接，来协调分化，是最常见的一种形式。在小鼠胚胎的8细胞阶段，细胞之间普遍建立了电偶联，当细胞开始分化后不同细胞之间的电偶联逐渐消失，说明间隙连接存在于发育与分化的特定阶段的细胞间。用连接蛋白的抗体处理8细胞阶段的胚胎，则引起异常发育，推测间隙连接具有提供“位置信息”的作用。
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图14-8&发育中的细胞行为&引自Salazar-Ciudad等（2003）
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图14-9&成肌细胞融合成肌管&引自Harvey
Lodish&等1999
五、细胞结构的变化
（一）染色体结构变化
染色体结构的变化包括基因的删除、扩增、重排和异染色质化等。
基因删除：某些原生动物、昆虫及甲壳动物细胞分化过程中就有部分染色体丢失的现象，如马蛔虫的一个变种（2n=4），当个体发育到一定阶段时在将要分化为体细胞的那些细胞中，染色体破裂为碎片，有些含有着丝粒，在细胞分裂中保留，有的不具有着丝粒，而在分裂中丢失，但是将形成生殖细胞的那些细胞中不发生染色体的断裂和丢失现象。再如有些介壳虫的雄性为单倍体，但是与蜜蜂不同的是它们来源于受精卵，将来发育为雄性的胚胎其细胞会排斥父本染色体组，成为单倍体，或者使父本染色体组异固缩化，成为生理上的单倍体。
基因扩增：基因扩增是指细胞内某些特定基因的拷贝数专一性地大量增加的现象，如爪蟾的卵母细胞中，rDNA基因大量扩增以形成大量核糖体，供卵裂和胚胎发育所用，再如果蝇的卵巢滋养细胞和唾腺细胞中，DNA复制而核不分裂，形成多线染色体。
基因重排：基因重排是基因区别表达的一种调控方式。哺乳动物能产生106~108种抗体，但并不意味着细胞内具有相应数量的基因，免疫球蛋白是异四聚体结构，除重链和轻链的随机组合以外，免疫球蛋白的多样性主要来源于基因的重新组合。
DNA的甲基化与异染色质化：脊椎动物一些基因的活性与基调控区或其周围特定胞嘧啶的甲基化有关，甲基化使基因失活，相应地非甲基化和低甲基化能活化基因的表达。细胞内的基因可分为“管家基因”（house-keeping
gene）和“奢侈基因”（luxury
gene），前者是维持细胞生存不可缺少的，后者和细胞分化有关，是组织特异性表达的有关基因，在特定组织中保持非甲基化或低甲基化状态，而在其他组织中呈甲基化状态。几乎所有的甲基化均发生在二核苷序列5'-CG-3'中的C上。使胞嘧啶变为5'-甲基胞嘧啶。而含有这种甲基化CG的序列，对应于染色体上的兼性异染色质区域。
（二）同工结构的变化
发育过程最普遍的现象之一就是一系列的有序置换，即：在某一特定时期，一种细胞或分子被另一种十分相似、然而又能更好地适应这一阶段优势环境的细胞或分子所取代。在一系列置换过程中，这些连续承袭的单元称为同工型(isoform)。同工型意指分子的，也可以是细胞的、甚至器官水平的同工型。例如在红细胞发育过程中，胚胎期红细胞最初由卵黄囊壁产生并释放入血液，是有核红细胞。以后这种有核红细胞被肝所产生的不同细胞同工型——无核红细胞代替。在红细胞内，血红蛋白分子从胚胎型、胎儿型到成年型的承袭是适应发育过程环境变化及结合、运输氧功能的需耍。在组织和器官水平也有很多同工型转换事件。最初长骨由透明软骨组成，以后软骨很快被真正骨组织代替。恒齿置换乳齿也是同工型转变的例子。在胚胎发育过程中，不同类型肾的连续承袭大约是器官水平最复杂的同工型转化事件之一。无论何种肾的同工型，也不管适应何种环境、以何种机制实现功能，这些肾同工型均保留其排泄废物的基本功能。
&没有看到文献记载，仅仅是作者的推测。
&进一步发育为雄性的附睾、输精管和贮精囊。
&进一步发育为雌性的子宫、输卵管和上阴道。
第三节&模式动物——果蝇
现在我们可以比较清晰的看到受精卵发育为新个体，是受一系列基因调控的，这些基因在发育过程中，按照时间、空间顺序启动和关闭，互相协调，对胚胎细胞的生长和分化进行调节。细胞分化的实质是在外界信号的作用下，胞内核质相互作用的结果。
根据对果蝇等模式实验动物的研究，发现在卵细胞中，首先表达的是母体基因，这些基因在在滋养细胞中转录，然后被输入卵细胞，如bcd、hb、nos、cdl等基因。这些基因产物在胚形成时，沿前后轴形成一个浓度梯度，决定了胚的前后位置和头尾区域，这些母体基因的产物是一种DNA结合蛋白即转录因子，它激活分节基因的转录（图14-10）。
Bicoid（bcd）和Hunchback（hb）决定胚胎前端的形态，bcd基因失活会引起头胸部缺失，并使头区变为尾节的特征。Nanos（nos）和Caudal（cdl）等决定后端的形态，Torso（tor）决定胚胎末端的形态，这些基因共同决定胚胎的前后轴。
胚胎的背腹轴由20多个基因决定，其中Dorsal（dl）突变会引起胚胎背部化，胚胎只有背部结构而没有腹部结构，而cactus（cat）突变会引起胚胎腹部化。
分节基因的功能是把胚胎分为划分为体节，分为三类：间隙基因（gap
genes），成对基因（pair-rule
genes）和体节极性基因（segment polarity
gene）。这三组基因也是等级关系，间隙基因控制成对基因，成对基因控制体节极性基因。
间隙基因。如kr、kni等的基因产物将胚分为相当于3个体节的区域。间隙基因产物在它们各自的表达区内形成浓度梯度，这些梯度提供位置信息给成对基因。
成对基因的功能是把将间隙基因分成的区域进一步划分为体节，是胚胎分节的前奏。
体节极性基因如en、wg被成对基因激活，分别在每个体节的前、后部细胞中表达，以形成和维持体节结构。
体节极性基因又激活同源异形基因（homeotic
gene，hox）。决定每一体节的性质与形态特征，即选择体节向某个方向发育、分化，由于这类基因的产物都含有HD结构，所以又称为同源异形框（盒）基因（homeobox
genes，Hox）。同源异形基因的突变导致发育的异常，如在本来该长触角的地方长出腿来（图14-11），而在该形成平衡棒的部位长出第二对翅（图14-12）。
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图14-10&分节基因
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图14-11&左、正常果蝇的触角为具芒触角，右、突变果蝇的触角发育为足&引自Lehninger Principles of Biochemistry
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图14-12&果蝇的双胸突变（两节中胸，没有后胸，因而没有平衡棒）
具有易于饲养、生长周期短（10天完成一代）和特征易于鉴定等特点，是研究遗传和发育生物学的经典材料。
&所谓的转录因子，是能够识别基因的启动子，增强子，并与之结合控制该基因转录的DNA结合蛋白，通过对许多转录因子的分析，发现它们都有一个与DNA结合的特殊区域：如①螺旋-转角-螺旋（HTH），②锌指结构，③螺旋-环-螺旋（HLH），④同源域结构（DH）主要由60个氨基酸序列构成，高度保守，是结合DNA的部位，又称为同源盒（homeobox）
第四节&细胞的分化潜能
一、全能性、多能性和单能性
受精卵能够分化出各种细胞、组织，形成一个完整的个体，所以把受精卵的分化潜能称为全能性（totipotent）。随着分化发育的进程，细胞逐渐丧失其分化潜能。从全能性到多能性，再到单能性，最后失去分化潜能成为成熟定型的细胞（图14-13）。
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图14-13&受精卵的全能性
图15-2&干细胞能分化为多种类型的细胞
植物的枝、叶、根都有可能长成一株完整的植株，细胞培养的结果也证明即使高度分化的植物细胞也可以培养成一个完整的植株（图14-14），因此可以说绝多数植物细胞具有全能性。
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图14-14&植物细胞的全能性
成熟动物细胞显然不具备全能性。其原因并非在细胞核而在细胞质，如大量的核移殖实验证实，分化细胞的核仍保留完整的基因组DNA。我国发育生物学家童第周1978年成功地将黑斑蛙成熟的细胞核移入去核的受精卵细胞内，培育出了蝌蚪。60年代的爪蟾和80年代小鼠的核移殖，90年代末多利羊的诞生都证明了分化细胞具有完整的基因组DNA。
在人的一生中，皮肤、小肠和血液等组织需要不断地更新，这个任务是由干细胞完成的。干细胞是一类具有分裂和分化能力的细胞（图14-15），多能干细胞可以分化出多种类型的细胞，但它不可能分化出足以构成完整个体的所有细胞，所以多能干细胞的分化潜能称为多能性（pluripotent）。单能干细胞来源于多能干细胞，具有向特定细胞系分化的能力，也称为祖细胞（progenitor）。
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图14-15&干细胞的分化潜能
二、干细胞的特点
干细胞具有以下生物学特点：①终生保持未分化或低分化特征；②在机体的中的数目、位置相对恒定；③具有自我更新能力；④能无限制的分裂增殖；⑤具有多向分化潜能，能分化成不同类型的组织细胞，造血干细胞、骨髓间充质干细胞、神经干细胞等成体干细胞具有一定的跨系、甚至跨胚层分化的潜能；⑥分裂的慢周期性，绝大多数干细胞处于G0期；⑦通过两种方式分裂，对成分裂和不对称分裂前者形成两个相同的干细胞，后者形成一个干细胞和一个祖细胞。
根据干细胞的分化能力，可以分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。全能干细胞可以分化为机体内的任何一种细胞，直至形成一个复杂的有机体。多能干细胞可以分化为多种类型的细胞，如造血干细胞可以分化为12种血细胞。
有些文献中将分化潜能更广的细胞叫做多潜能干细胞（pluripotent
stem cell），如骨髓间充质干细胞，而把向某一组织类型细胞分化的干细胞叫做多能干细胞（multipotent
stem cell），如前面提到的造血干细胞。单能干细胞只能分化为一种类型的细胞，而且自我更新能力有限。
三、胚胎干细胞
根据个体发育过程中出现的先后次序不同，干细胞又可分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞（embryonic
stem cells，ESC）是指从胚胎内细胞团或原始生殖细胞筛选分离出的具有多能性或全能性的细胞，此外也可以通过体细胞核移植技术获得。ESC能表达POU家族的转录因子Oct-3/4；在移植后能形成的畸胎瘤，在体外适当条件下能分化为代表三胚层结构的体细胞。
ESC的用途主要有：①克隆动物，由体细胞作为核供体进行克隆动物生产，虽然易于取材，但克隆动物个体中表现出严重的生理或免疫缺陷，而且多为致命性的；②转基因动物，以ESC细胞作为载体，可大大加快转基因动物生产的速度，提高成功率；③组织工程，人工诱导ESC定向分化，培育出特定的组织和器官，用于医学治疗的目的。
狭义地讲再生指生物的器官损伤后，剩余的部分长出与原来形态功能相同的结构的现象称为再生，如壁虎的尾、蝾螈的肢、螃蟹的足，在失去后又可重新形成，海参可以形成全部内脏，水螅、蚯蚓、蜗虫等低等动物的每一段都可以形成一个完整的个体等等。但是从广义的角度来看再生是生命的普遍现象，从分子、细胞到组织器官都具有再生现象。
再生的形式：
生理性再生：即细胞更新，如人体内每秒中约有600万个新生的红细胞替代相同数量死亡的红细胞。
修复性再生：许多无脊椎动物用这种方式来形成失去的器官，如上述提到的壁虎的尾和螃蟹的肢。
重建：是人工实验条件下的特殊现象。如人为将水螅的一片组织分散成单个细胞。在悬液中，这些细胞重新聚集，在几天至几周以后，形成一条新的水螅。
无性繁殖：
关于再生存在着许多引人入胜的问题：
1．机体如何意识到失去的部分，又是如何知道丢失的部位及丢失的多少？即再生如何起始，如何控制？
2．替代物来此何处？是剩余的原胚细胞、干细胞还是已分化的细胞又去分化的结果？
3．原结构的重建是补充的新组织，还是由伤口处一些细胞增殖代替了缺失的结构。
现在普遍认为再生是细胞去分化，细胞迁移和细胞增殖的组合，而不是单纯的补充或增殖。如蝾螈的前肢被切除后，再生包括以下的过程：①伤口处细胞的粘着性减弱，通过变形运动移向伤口。形成单层细胞封闭伤口。这层细胞称为顶帽（apical
cap）或顶外胚层帽（apical ectodermal
cap）。②顶帽下方的细胞，如骨细胞，软骨细胞，成纤维细胞，肌细胞，神经胶质细胞迅速去分化。形成胚芽。③胚芽内部缺氧，PH下降，提高了溶酶体的活性，促进受伤组织的清除。④胚芽细胞加快分裂和生长，最后细胞又开始分化构成一个新的肢体。
从蝾螈断肢再生的实验发现，①当臂神经被完全切除时不再发生断肢再生。这是因为神经能产生再生促进因子，其中有一种被鉴定为神经胶质生长因子（glial
growth factor，GGF）。②利用视黄酸处理前臂断肢芽基，肢干将忽略已存在的肱骨、桡骨、尺骨，而形成一只从肱骨到指骨的完整手臂。说明视黄酸能干扰正常的位置信息，现在认为位置信息与同源异形基因的表达有关。
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