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药理学 药动学.ppt
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研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律的科学。&药动学& 英文对照
pharmacokinetic是药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。随着和 的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发 展。通过药物在体内和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近 年来，国内外在创新研制过程中，研究在评价新药中与 、 研究 处于同等重要的地位。药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过进入靶组织 与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的 参数后，对可以药物在 进行预测。因此新 药和新制剂均需要进行动物和 ，了解其过程。已成 为临床医学的重要组成部分。 药物进入机体后，出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包 括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用，即所谓的 （pharmacodynamics） 和 (toxicology)。另一个是机体对药物的作用，包括药物的吸收 （ Absorption ） 、 分布（distribution ） 、 代 谢 （ metabolism ） 和 排 泄 （excretion），即所谓 ADME。 是定量研究药物（包括外来化学物 质）在生物体 、分布、排泄和代谢（简称 ）规律的一门学科。药动学的具体内容：
细胞膜和亚细胞膜（ 、 、细胞 、小囊泡膜）总称为生物膜。生物膜主要由蛋白质（60-75%）与不连续的 （25-40%，主要是磷脂）所组成。蛋白质分布在脂质层的两侧，有些则嵌入膜内部。膜上有膜孔（直径约8?）及特殊转运系统。由于生物膜主要由脂质构成，故药物易通过；由于具有膜孔，所以水及水溶性、非极性小分子药物也能通过；由于有特殊的转运系统，所以水溶性 也能选择性地通过生物膜。
被动转运（简单扩散）
药物经扩散和脂溶扩散通过。特点：由高浓度向低浓度扩散，直至膜两侧浓度相等（）；不需酶，不耗能；无饱和现象，也不受其它转运物质抑制；多属外源性物质的转运方式。 包括扩散和脂溶扩散。扩散（ ）： 直径约8&A（埃，1&A=10^(-10)米），直径&8&A或分子量&100的水溶性小分子物质均易通过扩散。脂溶扩散：即非 ，细胞膜具有 结构， 药物可溶于质透过细胞膜，药物的越大越易扩散。扩散速度取决于膜两侧药物 及药物在膜内的溶解度。受药物 的影响也很大。药物 成阴、阳离子后，极性增加，下降，难穿透质屏障。
主要包括 和。又名“上坡”转运：特点：是一种 ，靠酶促，耗能；可逆 透过细胞膜；两种药物转运机制相同时，可出现 ；有饱和现象；多属内源性代谢物质的转运方式。易化扩散：是通过镶嵌在细胞膜上的多肽蛋白质来进行的。药物与 外侧 （载体）结合后，引起该蛋白质构型改变，将药物甩向内侧，再由该蛋白质的内侧通过构型变化，进一步把药物甩入细胞内。与不同之处是顺，不需酶促，不耗能；所需载体在药物浓度高时可被饱和，转运系统可被某些物质抑制或竞争。
即药物被吸收进入机体到最后被机体排出的全部历程，包括吸收、分布、代谢和排泄等过程。其中吸收、分布和排泄属物理变化称为转运。代谢属于化学变化亦称转化。机体对 的过程，表现为体内药物浓度随时间变化的规律。 是研究药物 规律，特别是研究随时间而变化的规律。
药物从给药部位进入血循环称为吸收。影响吸收的因素主要有：1、：吸收速度：吸入&舌下& &皮下&直肠&口服&皮肤。2、药物性质：（1）：脂溶性越大，吸收越快；（2）水溶性：易溶于水的药物易吸收；（3）：不解离部分脂溶性较大，易吸收；而解离部分，由于带有极性，脂溶性低，难以吸收。。口服药物被吸收进入 的比率，即给药量与吸收量的比率称为 （或生物可用度）。
影响 的主要因素有：1、药物的性质：脂溶性大分布到组织器官的速度快。2、药物与组织的亲和力：有些药物对某些组织器官有特殊的亲和力。药物对组织器官的亲和力与疗效及不良反应有关。3、药物与 （主要是）结合率：结合率大小与疗效有关。结合后：（1）无活性；（2）不易透过 ，影响分布和作用；（3）结合型药物分子量大，不易从滤过，也不受 的影响；因此在体内的作用时间也延长。4、 大小：脑、心肝、肾等 血管丰富，大，药物浓度较高，有利于发挥作用，也易引起这些损害。5、特殊屏障： 是血液与脑组织之间的屏障，极性小而脂溶性大的药物较易通过，对极性大而脂溶性小的药物则难以通过。
代谢（生物转化）
的主要器官是肝脏。也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘。1、药物代谢（转化）酶：（1）肝
：药物在体内主要靠 的。其中最主要的是 系，其由三部分组成：类，包括 及 ； 类，包括- （或称还原型辅酶Ⅱ-还原酶）及还原型 - 还原酶，是 的载体；脂类，主要是 ，功能尚不清楚。此三部分共同构成 体系，使用使药物氧化，三者缺一，药物代谢就不能完成。（2）细胞浆酶系：包括 、 、 等。一些药物经
氧化生成醇或醛后，再继续由和代谢。（3） 酶：包括 、脂环族 等。能使各种 单胺类（ 、 、 去甲、 等）和外源性的胺类（乳酪或酵母中的 等）氧化 生成醛，再进一步氧化灭活。（4）血浆酶系：包括单胺氧化酶、 氧位 、酰胺酶及假 等。前二者可氧化血浆中内源性或外源性单胺类物质。（5）肠道菌丛酶系：能将某些营养物质变为胺类、羧酸或烃类等，肠道菌大量繁殖，产胺过多，可能诱发严重不良者的昏迷，故临床上口服 的目的是杀灭肠道菌丛减少胺类生成，从而减轻 。2、代谢（转化）类型：可分两类。第一类包括氧化、还原及 过程；第二类为结合过程，第一类转化产物再经与体内某些代谢物结合，产物一般水溶性加大，利于排泄。（1）第一阶段反应（第一类型）：氧化、还原及水解等。氧化，如醇氧化、醛氧化、单胺氧化、 及N-氧化等；还原，如 还原成氨基（- ）。（2）第二阶段反应（第二类型）：即结合反应，使药失效，随尿排出。含 、 、胺基的化合物与 结合成酯、醚、 化合物；硫酸可与 药物及酚结合成 ；N-甲转移酶使伯胺、肿胺及
，以 作为甲基供应体； 及芳香族氨基等在 参与下 。3、药物代谢的意义：（1）解毒，绝大多数药物通过代谢后失去药理活性，称为解毒。 活性低时，应用主要在肝灭活的药物时要特别慎重。（2）活化，少数药物经代谢变化后效力反而增强，称为活化。4、药酶的诱导剂和抑制剂：某些药物可促进药酶对其的降解，又可促进其它药物的药酶的降解作用，长期服用可产生 。有些药物能抑制药酶的活性，从而延缓药物的降解，长期应用可产生积蓄中毒。
主要通过肾脏。此外还有肺、 、、 、 、、肠道等。1、肾脏排泄包括滤过和 排泌。 滤600?，分子量&65000均可通过。排泌是 过程，需要载体，具有两类转运系统（两种载体）：有机酸转运系统，转运有机酸药物； 转运系统，转运药物。有饱和现象，对同一转运系统有 。上皮细胞膜也具 结构，药物可通过脂溶扩散从 回到血液中去，的主要是未离解的脂溶性药物，改变尿液pH可影响药物的离解度，能显著影响弱酸性或 药物在 的；相反，增加弱酸性药物的离解度，可减少其在的，加速其排泄率。故弱酸性 时，宜用 碱化尿液，加速毒物排出。肾功能不全者慎用或禁用主要经 的药物。2、从胆汁排泄的药物，除需具有一定的外，分子量要超过300才可以。分子量超过5000的大分子或蛋白质很难从 排出。药物从 向的转运是 过程，需有载体，有饱和现象。至少有三个转运系统：有机酸类转运、 类转运和中性化合物转运。属同一转运系统的药物，有 。药物由排入后，有些从粪便排出，有些可被肠 吸收入血液，形成“肝-肠循环”。3、某些药物可从乳汁排泄，可能引起乳儿中毒。4、某些挥发性药物可从肺排泄。5、有些药物可从排泄。6、有些可从汗腺排泄。您所在位置： &
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泌尿系统用药试卷.doc 66页
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第七章　泌尿系统用药
泌尿系统用药种类较多,本章重点介绍利尿药和脱水药、血液净化透析液与滤过置换液以及泌尿系统疾病特殊用药,如治疗良性前列腺增生、前列腺癌、勃起性功能障碍和调节膀胱舒缩功能的药物。而某些泌尿系统疾病的用药与其他系统用药雷同者,如治疗某些类型肾小球肾炎的糖皮质激素和免疫抑制剂、治疗慢性肾功能衰竭继发甲状旁腺功能亢进的各种活性维生素D3、治疗肾性贫血的促红细胞生成素和肾性高血压的各类降压药等,参阅其他相应系统用药章节。第一节　利尿药与脱水药　　利尿药包括一组不同分子结构、不同作用机制,但均能抑制肾小管重吸收钠、氯和水,增加尿量,且以利尿为其主要药理作用的药物。饮水、含乙醇或咖啡因饮料以及茶碱等均有轻度利尿作用,但不包括在本节中。利尿药主要应用于治疗水肿性疾病,与降压药合用治疗高血压,在某些能经肾脏排泄的药物、毒物中毒时,本类药物能促使这些物质的排泄。目前常用的利尿药有下列几类。①噻嗪类利尿药:包括氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻酮等,主要抑制近曲和远曲小管前段钠的重吸收,有较强的利尿作用。②袢利尿药:包括呋塞米(速尿)、托拉塞米、布美他尼(丁尿胺)等,主要抑制髓袢升支粗段对Na+、Cl-的重吸收,且在利尿的同时能扩张肾血管,降低肾血管阻力,增加肾血流量而不降低肾小球滤过率,是目前作用最强的利尿药。依他尼酸(利尿酸)有较强的耳源性毒性,目前已不用。③潴钾利尿药:抑制末端远曲小管和集合管的Na+-K+交换,故钾排泄减少。包括螺内酯(醛固酮的竞争性抑制剂)和氨苯蝶啶等。后者因能引起肾结石,目前已少用。④碳酸酐酶抑制剂:如乙酰唑胺,能阻止肾小管及其他部位如眼房对碳酸氢钠的重吸收,但其对肾小管的作用主要在近曲小管,而对远曲小管无作用,故利尿作用较弱,目前主要用于治疗青光眼以降低眼内压。⑤渗透性利尿药:能提高血浆渗透压,增加血容量和肾小球滤过率,抑制肾小管对水和钠的重吸收。由于其同时有强烈的组织脱水作用,目前主要用于组织脱水,一般称为脱水药,以甘露醇为代表。高渗葡萄糖也有组织脱水作用。而山梨醇、尿素等因不良反应较大,已不再使用。关于利尿药的选择,肾功能正常者常以噻嗪类为主,并酌情补充钾盐,必要时加用潴钾利尿药。肾功能减退者适量选用袢利尿药如呋塞米(忌用依他尼酸)为宜,因为此时噻嗪类利尿效果欠佳。潴钾利尿药有引起高钾血症之虞,应慎用。对顽固性水肿者可联合使用袢利尿药、噻嗪类和潴钾利尿药,可同时阻断髓袢升支粗段和远曲小管对钠的重吸收,有时产生明显的利尿效果。但应避免过度利尿和长期用药,以防止不良反应的发生。利尿药的主要不良反应为水、电解质紊乱和酸碱平衡失调。此外,利尿药可直接损害肾脏。因此,若剂量、用法不当或利尿过度,常可出现血容量不足、低钠、低钾和低氯血症及代谢性碱中毒,亦可因排泄氢离子减少导致代谢性酸中毒,甚至低钙、低磷和低镁血症等。此外,各种利尿药尚有各自不同的不良反应,如听力减退、高尿酸血症、肾结石、肾功能减退和渗透性肾病等。临床医师应根据病情选择合适的利尿药和适当的剂量,避免过度利尿。大剂量利尿药可造成肾小管空泡变性以至坏死,发生肾功能损伤。用药期间,特别对老年患者,要注意观察病情变化,及时调整剂量、用法或停药,出现疗效的同时注意防止不良反应。一、利尿药(一)噻嗪类利尿药氢氯噻嗪(双氢氯噻嗪)[药典(二)]Hydrochlorothiazide【适应证】　(1)水肿性疾病　排泄体内过多的钠和水,减少细胞外液容量,消除水肿。常见的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合征、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留。(2)高血压　可单独或与其他降压药联合应用,主要用于治疗原发性高血压。(3)中枢性或肾性尿崩症。(4)特发性高尿钙症。【药理】　(1)药效学　本药的主要作用表现为以下几方面。①利尿作用:本药为中效利尿药。用药后尿中Na+、Cl-、K+、Mg2+、HC排出增多;尿Ca2+排泄减少。利尿作用于口服后2小时开始,4小时达高峰,持续6~12小时。本药在近曲小管还可抑制碳酸酐酶,故尿中HC排出量也增多。此外,本药通过抑制磷酸二酯酶活性,可减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗量,进而抑制肾小管对Na+和Cl-的主动重吸收。②降压作用:。③对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响:由于肾小管对水、Na+重吸收减少,肾小管内压力升高,以及流经远曲小管的水和Na+增多,刺激致密斑通过管-球反射,使肾内肾素、血管紧张素分泌增加,引起肾血管收缩,肾血流量下降,肾小球入球和出球小动脉收缩,肾小球滤过率亦下降。肾血流量和肾小球滤过率下降,以及髓袢升支粗段对Na+、Cl-重吸收无影响,是本类药物利尿作用远不如袢利尿药的主要原因。(2)药动学　口服吸收快但不完全进食能增加吸收量,可能与药物在小肠的滞留时间延长有关
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ZHSUN@第三章外源性化合物在体内的生物转运与转化DispositionofXenobiotics目的要求掌握外源性化合物在体内的来龙去脉掌握生物转化反应及意义熟悉外源性化合物在体内的分布与贮存了解毒物动力学本章主要内容生物转运与转化概况吸收、分布与贮存、排泄代谢转化反应及意义ADME过程吸收（Absorption)分布（Distribution)代谢（Metabolism)排泄（Excretion)生物转运——吸收、分布与排泄生物转化——代谢变化ADME过程机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程（ADME过程），统称为毒物动力学(毒动学，toxicokinetics)吸收absorption：外源性化学毒物经与机体接触部位进入体循环的过程分布distribution：由体循环分散到全身组织细胞中代谢metabolism（生物转化）：在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化的过程，在代谢过程中可能形成新的衍生物以及分解产物排泄excretion：外源性化学物及其代谢物通过排泄过程离开机体。生物转运（biotransport)——吸收、分布与排泄指外源性化合物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过程。生物转化（biotransformation)——代谢变化指外源性化合物的代谢变化过程，即外源性化合物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过程研究ADME过程的意义了解毒物在体内的过程为中毒机理提供线索提供接触生物学标志和中毒诊断指标第一节生物膜与毒物转运一、生物膜（biomembrane)生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称经呼吸道、消化道或其他黏膜，还是皮肤吸收进入机体的毒物，都必须透过生物膜。所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构。生物膜的多孔性（4nm~70nm)生物膜的功能隔离：包绕和分离内环境进行生化反应和生命现象的场所内外环境物质交换的屏障化学物通过生物膜的转运方式被动转运（passivetransport)单纯扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)主动转运(activetransport)膜动转运(cytosis)被动转运——简单扩散又称脂溶扩散化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止是外源化学物经生物膜转运的主要方式。简单扩散的特点顺浓度梯度，不需要消耗能量毒物与生物膜不发生化学反应生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程影响单纯扩散的主要因素生物膜的浓度梯度差、厚度和面积、化合物在脂质中的溶解度脂／水分配系数(lipid／waterpartitioncoefficient)是表示化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性的比值)，指化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的浓度比值。脂／水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。电离或离解状态和体液中的pH生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲和力解离型：极性大，脂溶性小，难以扩散非解离型：极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散有机酸：pka-pH=lg(非解离型HA/解离型A-)有机碱：pka-pH=lg(解离型BH+/非解离型B)被动转运——滤过和水溶扩散毛细血管和肾小球的膜上具有较大的亲水性孔通道（4nm)，可通过相对分子量小于白蛋白（60000）的分子，由于水压和渗透压而产生的水流可顺压差携带化学毒物穿过膜孔。甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过影响滤过转运的因素化学物分子量的大小4nm孔通道：〉200的分子70nm孔通道：〉60000分子被动转运——易化扩散又称为载体扩散，不溶于脂质的化合物按顺浓度梯度方向运转，不需要消耗能量由于利用载体，生物膜具有一定的主动性或选择性，但又不能逆浓度梯度，又属于扩散性质，也可称为促进扩散主动转运(activetransport)外源性化学物透过生物膜由低浓度向高浓度处移动的过程特点：需要载体化学毒物可逆浓度梯度转运，需消耗能量载体对化学毒物具有特异的选择性转运量具有一定的极限，当化学毒物达到一定浓度时，载体可呈饱和状态竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，有需要同一转运系统时。转运体（transporter)及其家族多种药物的抗性蛋白多种抗药性蛋白有机阴离子转运多肽有机阴离子转运体有机阳离子转运体核苷酸转运体二价金属离子转运体肽转运体膜动转运（cytosistransport）颗粒或大分子的转运常伴有膜的运动，称为膜动转运。吞噬作用（胞饮、胞吞）：固体颗粒物如大
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