咳嗽变异性哮喘的症状表现？
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　　变异性哮喘是不容我们忽视的疾病，它会给我们带来很大的伤害，所以对于咳嗽变异性哮喘的症状我们必须要了解，这样疾病的出现时我们能够进行有效的判断，从而及时的到医院进行检查和治疗。因此，我们要了解变异性哮喘的症状包括哪些?才能对症治疗。下面听听合肥长淮中医医院呼吸科科主任邱宁的介绍。
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合肥长淮中医医院
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　　对于变异性哮喘的症状，我们主要总结为以下几个方面：
　　1、有个人过敏史即伴有湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎等病史，也可以查出家族过敏史。
　　2、用支气管扩张剂可以使发作减轻。
　　3、哮喘有季节性，多见于春、秋两季且反复出现。
　　4、化验或者其他检查表明没有明显的感染征象或者经过长期的抗生素治疗无效。
　　5、咳嗽持续发生或者反复出现一个月以上，常在夜间发生或清晨发作性咳嗽，运动后加重，痰少。
　　6、运动、冷空气、过敏原或者病毒性感染等诱发哮喘发作。
　　7、胸部X线片显示正常或者肺纹理增加但无其他器质性改变。
　　8、此病是遗传性过敏体质对环境过敏造成的。
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&气道高反应性与儿童支气管哮喘
气道高反应性与儿童支气管哮喘
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 气道高反应性（AHR，Airway &hyperresponsiveness）是哮喘的基本特征，是哮喘区别于正常人的重要特征之一。几乎所有患者均存在气道反应性增高，而且哮喘病情越重，其气道反应性越高。但AHR者并非全是哮喘，它也可见于病毒性上呼吸道、急、性、胃食管反流（GRE）、、过敏性肺泡炎、、囊性纤维化、移植肺、充血性心功能衰竭等。本文就AHR在儿童期的特点及其与哮喘发病的关系，总结了近年来关于AHR发生机制的研究进展，探讨AHR在儿童哮喘患儿中的监测方法及临床应用价值，以期引起对AHR更广泛的关注。
一、&&&&&&&&&&&& AHR的儿童期病理生理特点与支气管哮喘
（一）AHR的定义及其病理基础
AHR 是指气道受到各种因素（如尘螨、花粉、动物毛皮、冷空气、甲苯、二氧化硫等）的刺激后引起过早或过强的收缩反应，通常可用乙酰甲胆碱或组胺等非特异性刺激监测。正常人在吸入少量刺激物或变应原后气道并不发生或仅发生微弱的收缩反应，而某些患者的气道可发生异常过度收缩反应，引起气道管腔狭窄和气道阻力明显增加。为了表示AHR的程度，对受试者均需描绘剂量反应曲线，以刺激因子（组胺或乙酰甲胆碱）的剂量或浓度为横坐标，以通气功能（FEV1）的变化为纵坐标，绘出反应曲线。与正常反应曲线相比较，若反应曲线左移，表示气道对该刺激物的敏感性增高；若在同一刺激浓度下，反应曲线的斜率明显增高，则表示气道的反应性增高。在曲线中可求得产生较对照FEV1降低20%的最低药物浓度（PC20FEV1）或剂量（PD20FEV1）。一般按PD20FEV1（组胺）可分为四级：重度（&0.1μmol或0.03mg）、中度（0.1-0.8μmol或0.03-0.24mg）、轻度（0.9-3.2μmol或0.25-0.98mg）、极轻度（3.3-7.8μmol或0.99-2.20mg）。按PC20FEV1（乙酰甲胆碱）可分为三级：中重度（&0.1mg/ml）、轻度（1.0-4.0mg/ml）、可疑（4.0-16mg/ml）、正常（&16mg/ml）。
AHR的病理基础是气道变应性炎症（AAI）。AAI是以嗜酸性粒细胞（EOS）、肥大细胞（MC）浸润为主，在炎症过程中，MC是主要的始动细胞，EOS在一些细胞因子作用下通过血管内皮细胞向炎症区域趋化并释放炎性介质。急性期伴有气道上皮损伤、纤毛脱落、腺体增生、粘液高分泌、平滑肌增生和炎性细胞浸润；慢性期可有气道重塑，基底膜增厚、新生血管形成、纤维组织增生和平滑肌肥厚。所有哮喘患者气道粘膜均有不同程度的AAI，但是否所有AHR 均有AAI呢？国内任寿安等观察了无症状性AHR的病理学改变，发现半数以上（53%）AHR者有与哮喘类似的AAI，但程度较轻，说明这些病例已有哮喘的病理改变，如不及早预防治疗，随AAI的加重将发展为症状性哮喘；另一部分AHR者的气道粘膜也有炎症改变，但不同于AAI，无EOS、MC浸润，其发生AHR的机制尚不明确。
（二）儿童气道的生理特点及其对AHR的影响
气道从气管开始逐渐分支到达肺泡，平均为23级。其中0-16级气道为传导气道，17-19级气道开始出现散在、少量的肺泡，开始有气体交换功能，称为移行气道或移行区。根据气道直径大小分为中央大气道和外周小气道。直径小于2mm的气道，由于具有解剖与生理上的特点，有临床上的重要性，称为小气道，是Hogg和Thurlbeck于1968年提出的概念。1967年，Macklem 和Mead 经肺和胸膜的逆行导管插管，测定了中央气道（直径大于2mm）和外周气道阻抗，发现气管向下直至细支气管，管内压逐渐下降。中央气道占总阻抗的80%以上；而外周小气道阻抗仅占总阻抗的20%。由于外周小气道的阻抗仅占总阻抗的小部分，这时常规的肺量计由于只能反映气道总阻力，可能不易发现早期的小气道病变。这时患者尚无明显临床症状，称之为亚临床状态。根据有无临床症状可分为无症状性AHR和有症状性AHR。无症状性AHR也是哮喘的危险因素之一，但其作用机制仍不清楚，可能与气道炎症和气道重塑有关。提示气道炎症可能在哮喘发作之前已经存在。邓念强等经三年的随访分析发现，部分无症状气道高反应性者在一定时间内可发展为哮喘，特别是有哮喘家族史，sIgE Q 值较高，ECP 阳性， HisPD20FEV1≤1.96μmol 的无症状气道高反应性者，是发展为症状性哮喘的高危人群。
儿童小气道平滑肌在生后5月前薄而少，3岁以后才明显发育，故婴幼儿气道容易塌陷；由于高Reid指数（粘液腺体占据气道壁的比例）导致支气管粘液腺分泌功能相对旺盛，容易形成气道堵塞；肺泡及其相连的周围支气管径发育不成比例，分泌物难于排出，容易导致小气道的疾病；肺静态弹性回缩力较低，潮气呼吸时较易发生早期气道关闭，结果造成换气-灌流不同步和缺氧；胸廓高度顺应性和横型插入肋膈角（成人斜型）增加了呼吸时隔肌的工佘；膈肌中抗疲劳骨骼肌纤维较少，导致隔肌装备差，却维持高的工作量，容易出现呼吸；缺乏Kohn孔，并且Lambert道的数量少导致同侧慢气困难，因此儿童期易发生远端肺不张和气道阻塞；纤毛运动较差，粘液分泌较多，易形成痰栓；水盐代谢旺盛，一旦入量不足，易脱水致痰液粘稠难于咳出；免疫功能尚未完善及免疫调节功能未成熟，对呼吸道病毒感染敏感，感染时局部sIgA 低下，支气管粘膜过筛屏障障碍，变应原吸收增加。上述情况均使易发生AHR。由于儿童期的生理解剖特点的影响，肺功能检测数值与AHR的程度及病情严重度不总是相关的。特别是5岁以下的儿童，支气管管径较年长儿和成人相对狭窄，支气管软骨环柔软，支架作用较差，粘膜组织疏松，容易发生渗出和水肿。因此，气道反应性通常较敏感。气道反应性研究显示，年幼儿期对各种气道激发试验均有不同程度的反应，其程度比年长儿及成人更为敏感。成人乙酰胆碱剂量反应曲线平台在年幼儿童中少见，即使相对较低的剂量也可能发展为严重的气道阻塞。这也限制了肺功能及AHR检测在儿科中普及。
（三）AHR在哮喘定义及哮喘控制中的地位
以往对哮喘的本质还未充分认识时，其定义是围绕支气管痉挛和气道高反应来制定的。1962年，ATS对哮喘的定义为“哮喘是一种气管和支气管对各种刺激反应性增高为特征的疾病，其表现为气道呈现广泛的狭窄，其严重程度可在短期因治疗或自行缓解。”在这种定义的指导下，哮喘的治疗主要是使用支气管扩张剂。到20世纪80年代，Woolcock进一步定义为：哮喘为支气管高反应性伴有间歇性发作的喘鸣、胸闷或咳嗽的症状。支气管高反应性的定义为：使用小于8pmol的组胺或乙酰甲胆碱激发支气管可产生20%以上的FEV1下降。随着对哮喘发病机制的深入研究，发现哮喘实质上是一种气道慢性炎症，1995年，GINA、2001年GINA、2006年GINA对哮喘的定义为：哮喘是一种由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症，常伴有气道高反应，由此导致反复发作的喘鸣。
以往对哮喘疗效的评估并不强调哮喘是否达到理想控制，2006年GINA提出以哮喘控制为中心的治疗方案，强调采用包含所有重要终点指标的全面、复合指标的评估。近年的研究证明，不同指标达到最佳疗效的时间不同，如症状的控制较快，往往只需数天至数周，而AHR的改善缓慢，往往需要数年才达到最佳改善。因此，AHR监测是评估哮喘疗效的重要方法，AHR的最佳改善是哮喘完全控制达到临床治愈的终极目标。
二、儿童AHR的发生机制研究进展
（一）基因调控
AHR 常具有家族倾向，受遗传因素影响。经过双胎研究证实，在AHR 的形成因素中，遗传成分占60 %～70 %，AHR 的形成不仅受常染色体单位点调控，可能有多位点共同作用。也有人提出AHR 的遗传模式为，不完全外显的常染色体遗传与环境因素共同作用，导致哮喘的发生。许多研究将AHR 的调控基因定位于染色体5q 及11q上（如5q31-33 , 11q13 ）,此染色体区域含有决定IgE 调节及气道炎症发生发展的细胞因子基因。在小鼠实验中发现13q 上存在一个AHR 调控基因位点，而该染色体与人类染色体5q 具有同源性。另有研究发现，AHR 基因与11q 上的D11S527 的168 等位基因密切相关。遗传因素还控制人体产生特异性IgE 的免疫反应基因和非特异性IgE合成的调节基因，使人体神经系统或气道的受体处于不稳定或反应性增高状态。
（二）气道变应性炎症
目前普遍认为气道变应性炎症（AAI）是导致AHR 的重要机制之一。当气道受到变应原或其它刺激后，由于多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与，在早期（速发）哮喘反应中，最重要的炎症介质是白三烯和组胺；而在晚期（迟发）反应中参与形成气道慢性炎症反应的有多种细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13等），主要由肥大细胞（MC）、嗜酸性粒细胞(EOS)产生，导致T辅助淋巴细胞（Th）失衡，并形成细胞因子网络相互作用，是哮喘患者气道可逆性阻塞和非特异性AHR发生的重要决定因素。
（1）Th1/Th2淋巴细胞：Th1/Th2失衡在AHR 中的作用近年来受到重视。Th2 细胞主要分泌IL -4 、IL-5 、IL-9 、IL-10 和IL-13，通过调节多种炎症细胞（EOS等）释放多种炎症介质，促使气道黏液高分泌，影响纤毛细胞分化及纤毛摆动，促进平滑肌细胞收缩，降低气道平滑肌细胞上的β肾上腺素受体的反应性等作用，参与气道炎症及AHR的形成。Th1 主要分泌IL-2 、IL-12 、IFN-γ，对Th2 效应有拮抗作用。调节Th1/ Th2 平衡（增强Th1 或抑制Th2 活性）是否有助于抑制AHR的产生，有待于进一步研究。
（2）白三烯（LTs）和组胺：在早期（速发）哮喘反应中最重要的化学介质是白三烯和组胺。近年研究表明，CysLTs可促使气道平滑肌收缩，导致AHR产生。Kaye等研究发现吸入LTD4可使正常人气道对乙酰甲胆碱的反应性增高。O’Hickey等研究也发现，轻中度哮喘患者分别吸入LTC4、LTD4和LTE4后，与安慰剂比较气道对组胺的反应性分别增加3.9、2.8、3.1倍。WOOD-Baker等的研究显示，即使吸入糖皮质激素也不能缓解LTD4所致的AHR。LTs增加AHR的机制可能包括促进EOS等炎症细胞在气道的募集、激活炎症细胞及结构细胞、增加血管通透性、促进气道平滑肌增生和增加感觉神经纤维兴奋性等。另外，CysLTs可促进迷走神经末梢释放乙酰胆碱，参与胆碱能受体介导的气道平滑肌收缩。
组胺是通过组胺受体1（HR1）引起气道平滑肌收缩，导致气道炎症和AHR的产生。HR2对人平滑肌的作用仍存在不同的实验结果。一般认为，HR1和HR2比值为0.3，两者共同介导气道正常的功能效应，若这种平衡失调，会使肺和血液中组胺浓度升高，导致AHR的产生。哮喘患者由于气道上皮损伤，刺激组胺与HR1结合，释放TXA2、PGF2等炎症介质，这些因子对支气管平滑肌有强烈收缩作用，引起AHR的发生，导致哮喘发作。研究表明哮喘患者HR2功能低下，与IgE高分泌有关。而HR2对IL-1和TNF-α有负调节作用，当IL-1和TNF-α分泌增加时，促使IL-1α、IL-1β和IL-6等促炎症细胞因子大量生成，激活起源于内皮细胞间的快调节受体（rapidly adapting irritant receptor,RAIR），导致迷走神经兴奋，引起AHR的产生。
（3）多种细胞因子：迄今发现的多种细胞因子中，以IL - 4、IL - 5 与IL – 13 与气道慢性炎症形成关系密切。IL-4可直接刺激B淋巴细胞产生IgE，促进Th2免疫反应，并可促发MC脱颗粒而启动变态反应，导致AHR的产生。由于IL-4引起AHR的同时可伴随气道内EOS浸润，故IL-4引起AHR也可能与EOS有关。EOS活化释放的阳离子蛋白，包括主要碱性蛋白（MBP）、嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）、嗜酸粒细胞源性神经毒素（EDN）及嗜酸粒细胞过氧化物酶（EPO）等，这些因子可引起血管通透性增加，支气管收缩及气道内皮细胞损伤，同时EOS激活诱发了脂质介质释放，如LTC4、血小板活化因子等均可导致气道平滑肌收缩及AHR。但目前，IL-4之外的其他因子的旁路作用也越来越受到重视。IL-5为EOS存活及活化所必需的因子。Huan-Zhong等研究证实，吸入合成人IL-5可改变PC20 的下降，同时伴随痰中EOS明显上升，提示IL-5可能是通过EOS在AHR的发展中起重要作用。但也有研究证实了IL-5通过释放缓激肽来诱导AHR，而这种效应不依赖于EOS。IL-5可增加体外的气道平滑肌的收缩反应。而预先给与IL-5R抗体，可减弱特异性致敏气道平滑肌的反应性。由于气道平滑肌可表达IL-5R，故可以推测过敏原是通过抗原递呈细胞作用于人Th2细胞，分泌的IL-5 直接作用于气道平滑肌上诱导的AHR。同时也证明了IL-5 及促炎性细胞因子IL-1β是由过敏性哮喘患者在气道平滑肌致敏后内源性产生的。致敏气道平滑肌对IL-1表达及内源性释放后，导致气道平滑肌反应性增加，继而产生AHR。此外，IL-13 也可直接作用于气道平滑肌，促进平滑肌细胞的收缩。气道平滑肌细胞上有IL-13R 表达，包括IL-13R 复合体；有文献证实IL-13可增强人气道平滑肌细胞上的β-肾上腺素受体的反应性，它可能是引起哮喘患者的气道狭窄及AHR的重要原因。IL-13可通过粘液高分泌使气道壁增厚，诱发AHR。有研究表明在含有IL-13 的培养基中孵育较长时间可完全去除纤毛摆动，从而可能引起气道阻塞。IL-13也可引起胶原沉积及。并抑制COX-2的活性，增加LTA水解酶活性，从而导致LTB4增多，进一步趋化中性粒细胞及EOS募集至气道粘膜下直接损伤气道上皮，导致AHR的产生。
（4）黏附分子：近年研究证实，气道炎症与黏附分子有关，如细胞间黏附分子-1 （ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、E-选择素及L-选择素等，这些黏附分子可被炎症介质和细胞因子激活，进一步加重炎症的发展。黏附分子的相互作用促进了各种白细胞在毛细血管壁的聚集、附壁及迁徙，导致炎症细胞在气道内聚集。Tang 等用卵清白蛋白诱导缺乏VCAM-1 的鼠发生过敏性疾病模型，VCAM-1缺乏鼠与野生型对照相比，气道的炎症浸润明显下降，AHR也相应减轻；而卵清白蛋白诱导的缺乏L-选择素的鼠，虽然出现强烈的气道炎症反应，AHR却被完全抑制，可见VCAM-1 和L-选择素均在AHR中扮演重要。
（5）氧自由基（OFR）：黄达枢等研究显示，哮喘发作期血中OFR明显增加，超氧化物歧化酶（SOD）水平明显下降，SOD与PD20PEFR呈显著正相关。表明OFR在AHR形成中起重要作用。OFR大致通过以下途径参与AHR的形成：直接作用于气道平滑肌及组织细胞，导致气道平滑肌收缩；直接作用于肺微血管，致血管通透性增加，血浆渗出及间质水肿，影响肺气体交换，加重肺组织 缺氧缺血，引起更严重的自由基反应；并且作用于炎症细胞，促进炎性介质释放，加重气道炎症反应。
（6）呼出气一氧化氮（FENO）：近年来大量研究结果显示，FENO可很好的反应气道炎症，大多数研究表明FENO与AHR也呈正相关。FENO与诱导痰、BALF及支气管内膜活检中的EOS计数呈正相关。在仅使用β2受体激动剂治疗的急性期和缓解期哮喘患者，FENO与活化EOS正相关。最近还发现特应性哮喘患者FENO与血EOS间的相关性更加显著。Wake等以进行手术的哮喘患儿为研究对象，发现BALF中的EOS与FENO呈正相关；当FENO&16.9ppb时，气道EOS性炎症的特异性和敏感度分别为81%和80%。经激素抗炎治疗后，哮喘症状得到控制，但气道慢性炎症持续存在，FENO可监测无症状哮喘的气道炎症。Nogami等研究哮喘及慢性咳嗽患者FENO和AHR的关系（Astograph），发现从未用过激素治疗的哮喘患者和慢性咳嗽患者FENO同反应气道高反应的指标反应阈值（Dmin）呈明显的负相关，而既往用过激素治疗的哮喘患者未发现上述相关关系。De Kluijver等把无症状哮喘患者随即分为布地耐德吸入组及安慰对照组，两组每天均接受小剂量致敏原，观察12天后发现两组间FEV1、日间症状评分及最大呼气流速无差异，但激素治疗组的FENO及诱导痰的ECP明显低于对照组。提示FENO能较好的反映哮喘患者的气道高反应状态。
（三）自主神经调节
AHR与自主神经功能紊乱有关。正常支气管平滑肌收缩与舒张受交感和副交感神经双重支配，在大脑皮层下丘脑-垂体的调节下保持着动态平衡，此外还存在非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统的支配作用。
（1）胆碱能神经系统：正常儿童支气管平滑肌几乎取决于胆碱能受体的兴奋状态。而哮喘患者副交感神经张力增高，α-肾上腺素能神经活动增强，β-肾上腺素能神经低下或被阻滞，导致AHR产生。
（2）肾上腺素能神经系统：支气管哮喘与β-肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有α-肾上腺素能神经的反应性增加。当气道的感觉神经末梢受到物理性刺激或受到组胺、缓激肽、嗜酸细胞的毒性蛋白等刺激时，通过轴索上行性传递，若一部分刺激逆行传至侧支，则引起P 物质、神经激肽A、降钙素基因相关肽从感觉神经末梢释放，这种感觉神经末梢逆行释放神经肽的过程称轴反射，导致血管扩张、通透性增强、炎性渗出。这种由轴反射引起的炎症称神经源性炎症。哮喘患者比正常人更易发生神经源性炎症- 即感觉神经释放神经肽的能力更强。气道的炎症反应可影响神经和神经肽调控机制，而神经机制反过来也可影响炎症反应。
（3）NANC神经系统：e-NANC 释放的神经递质包括神经肽A、P 物质和降钙素基因相关肽(CGRP) 等，引起气道炎症、黏液高分泌及平滑肌收缩等。I-NANC 分泌的神经递质为血管活性肠肽(VIP) 和一氧化氮(NO)，可舒张气道平滑肌，但气道炎症中VIP 容易失活（VIP 可被肥大细胞类胰蛋白酶胃促胰酶及局部的中性肽链内切酶降解），从而使气道反应性增高。此中NO 的作用日益受到重视，近来研究表明NO 是人类i-NANC 的主要神经递质。而内源性NO 对气道有双重作用：一方面，它可以松弛气道平滑肌和杀伤病原微生物，在气道平滑肌张力调节和肺部免疫防御中发挥重要作用；另一方面，局部大量的NO 产生可扩张支气管黏膜血管，增强毛细血管渗出，导致气道黏膜水肿，加重气道阻塞和组织损害而诱发A HR。这可能与不同NO 合酶异构体催化产生的NO 作用有所不同有关。
（四）环境因素
1. 空气污染：污染空气中的二氧化硫（SO2）、二氧化氮（NO2）、二氧化碳（CO2）、臭氧等物质，可致支气管收缩、一过性AHR并能增强对过敏原的反应。SO2主要来源于重工业污染如汽油和柴油机烟雾和空气颗粒，可作为吸入过敏原的携带者，使过敏原沉积于肺，诱发AHR及哮喘发作。研究显示，城市主要污染物为NO2和NO、臭氧等，NO2来源于柴、煤及气体的燃烧，NO来源于汽车尾气的排放，它们均在儿童哮喘和AHR的发生起主要作用。高浓度臭氧可引起气道粘膜下中性粒细胞炎症，增加易感者的气道高反应性，导致呼吸道症状加重，甚至哮喘发作。
2. 被动吸烟：被动吸烟对年幼儿期哮喘的影响严重，香烟烟雾是一种重要的哮喘激发因子。父母吸烟的儿童由于长期被动吸烟可存在AHR。一项荟萃分析结果显示，被动吸烟对6岁以上儿童发生哮喘的危险度增加13%，而对低于6岁儿童则增加37%。胎儿及年幼儿的被动吸烟与儿童肺的生长发育和肺功能损伤高度相关，同时增加了下呼吸道疾病的危险。被动吸烟引起AHR机制目前认为是烟雾直接或间接引起气道非特异性炎症，吸入的烟雾损害气道上皮可致LTs释放引起气道炎症。气道长期处于香烟中丙烯醛、氰氢酸等有害成分的环境中，造成了气道管腔内上皮细胞间分离和基底细胞分裂，暴露上皮下的神经末梢，刺激气道敏感性增高是引起AHR的重要原因。长期有害的烟雾可损害气道内上皮保护性屏障，引起管腔内膜充血、水肿、粘液分泌增加造成气道气流受阻。并可直接引起气道平滑肌收缩，而焦油是主要刺激物，一方面通过刺激呼吸中枢，激活副交感神经，释放神经激肽引起AHR反应增高，另一方面又直接刺激外周副感神经，使迷走神经传出冲动增加，气道平滑肌张力升高。因此吸烟后均可造成中枢及外周呼吸道的不良影响，引起一系列呼吸病理性改变和临床症状。
3. 呼吸道病毒感染：儿童呼吸道常见病毒有RSV、腺病毒、鼻病毒、病毒、副流感病毒、冠状病毒，以及某些肠道病毒。病毒可作为变应原刺激机体产生特异性IgE 抗体，病毒感染又可直接造成气道上皮细胞损伤致黏膜下感觉神经末梢暴露，丧失呼吸道正常保护作用，以上原因均可导致AHR。但病毒感染后引起的AHR短暂，持续6-8周，且引起AHR所需组胺的浓度及剂量较大。国内李睿等研究RSV感染后小鼠第7天所测的气道反应性明显高于对照组，说明单独RSV感染可以使气道反应性增高。这与国外Jafri 等的研究结果相一致。RSV感染使小鼠肺组织TLR4表达水平明显升高，进一步研究结果显示，TLR4表达与吸入3.2mg/ml乙酰甲胆碱时的气道反应性呈正相关，提示TLR4在RSV感染导致的AHR中可能发挥一定作用。其机制可能为RSV感染通过上调TLR4的表达增强了气道局部的免疫性炎症，进而加重了气道上皮的损伤。这除与气道炎症加重有关外还可能与RSV感染导致肺组织M受体数量增加，亲和力上升有关。OVA致敏后RSV感染，AHR可能与多种细胞成份有关，其中中性粒细胞可能起着重要作用。提示OVA致敏条件下RSV感染对Th1、Th2 炎症均有促进作用，共同增加AHR。由此推测，呼吸道病毒感染可能是加重哮喘气道炎症，导致气道炎症慢性化甚至气道重塑的重要原因。
（五）气道重塑
慢性气道炎症使气道易于发生结构上的变化，即气道重塑。气道重塑在持续性AHR的发生中起重要作用。哮喘患者的气道管壁平滑肌细胞数目和体积均增加，有助于AHR的形成。哮喘的促炎症介质可改变气道平滑肌细胞的表型和功能。在体外，胰岛素可诱导肌细胞成为具有高收缩表型的成熟细胞。其平滑肌特异性肌动蛋白和肌球蛋白等收缩蛋白的表达增加，毒蕈碱M3受体和肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase, MLCK）等收缩调节蛋白也增加。哮喘患者的气道平滑肌收缩更快更强，而且其MLCK的表达增加。气道平滑肌、成纤维细胞和成肌纤维细胞可分泌细胞因子、趋化因子和细胞外基质，促进气道炎症和气道重塑的发生。被动致敏的气道平滑肌细胞和哮喘患者的成纤维细胞产生的细胞外基质增加。气道重塑与AHR直接相关，此时气道壁的厚度与气道开始收缩的阈值成反比关系，轻微的刺激即可引起明显的收缩反应，而轻度的支气管收缩亦引起气道阻力的明显增加。气道壁增厚时，导致气道阻塞所需的肌肉收缩力较小。单纯气道壁的增厚只引起气道基础阻力轻度增加，但若伴平滑肌轻微收缩，则可使气道厚度大为增加及阻力明显升高。因此，气道壁增厚与平滑肌增生在促使AHR中有同样重要的作用，且有协同效应。
（六）气道平滑肌异常
在长期炎症细胞作用下，气道平滑肌肥大、增生可使支气管对刺激的收缩反应更强烈。近年来有研究表明气道平滑肌细胞不仅是神经递质和炎症因子的靶组织而且也能分泌细胞因子和表达黏附分子，在气道黏膜下层炎症的调节中起重要作用。各种细胞因子及环境刺激因素可作用于气道上皮细胞，后者分泌内皮素-1 及基质金属蛋白酶（MMP）并活化各种生长因子，特别是转化生长因子-β，以上因子共同作用于上皮下成纤维细胞和平滑肌细胞，使之增殖而引起气道重塑。
（七）其它：如气道渗透压改变、温度及内环境的变化均可增加AHR的发生。
三、影响儿童AHR形成的因素
1.胃食道反流（GRE）：GRE对气道高反应性的影响，已多次被别人证实，但由于影响气道反应性的因素是多方面的，需采取不同的方法对其进行论证，本研究通过胃肠道动力药物改善胃食道返流并观察治疗前后肺功能的改变显示，随着胃食道返流症状的改善，肺功能也有所改善，两者呈正相关，说明胃食道返流对气管高反应性是有所影响的，推测胃食道返流物通过会厌进入气道，可能加重了气道慢性炎症过程，提示物理、化学、生物因素对气道高反应性的影响是不容忽视的。
2.（AR）：约69.2 %过敏性鼻炎患者存在AHR，且与哮喘关系密切，引起AHR 阈剂量均低。两者病变部位即上下呼吸道之间管腔相通，黏膜存在鼻肺反射，同时两者具有相似的免疫功能异常和变态反应过程，但过敏性鼻炎不存在小气道病变且支气管收缩有一最大限度。鼻黏膜在Ⅳ型变态反应中存在着速发相和迟发相，速发相出现喷嚏、流清涕、鼻黏膜水肿等；迟发相有多种炎性细胞浸润，炎性递质、细胞因子、黏附分子及ECP 等参与形成慢性炎症反应，这种反应与气道反应相似。有学者提出上下呼吸道疾病的联系是有鼻窦肺反射弧或鼻心肺反射弧的存在。有报道变应性鼻炎发展成哮喘的几率占40%，是哮喘的潜在高危因素。
3.药物因素：任何改变支气管舒缩反应和气道炎症反应的药物都会影响气道反应性。使气道反应性增高，如β受体阻滞剂等；或使气道反应性降低，如β受体激动剂、儿茶酚胺、抗胆碱药、抗组胺药、茶碱类药物、糖皮质激素等。
4.其他因素：如昼夜变化、易感季节及气候因素均可影响气道反应的状态；吸烟、剧烈运动也可增加气道高反应性。
四、儿童AHR测定的指证及临床应用评估
气道反应性的测定对哮喘诊断和病情的评估有重要价值， 因此，支气管激发试验已在成年人呼吸科中普遍开展。由于激发试验的安全性及其价值未得到儿科医生的充分认识，本试验在儿童中尚未得到广泛的应用。儿童AHR测定的适应证：主要用于临床疑诊为哮喘，包括咳嗽变异型哮喘，一般不用于临床已明确诊断的哮喘患儿，尤其在急性发作期；可用于临床疗效判断；还可用于了解其他可能伴有AHR的疾病，如过敏性鼻炎、病毒性呼吸道感染、肺囊性纤维化、支气管扩张、、心肺移植后、左竭等。AHR测定的注意事项：应在哮喘缓解期进行，至少1周内无哮喘发作，FEV1不得低于预计值的70%；应在停用支气管扩张剂12小时后，停用抗组胺药和吸入激素48小时后，停用口服激素72小时后才能进行；有心肺功能不全者不宜进行AHR测定。
其绝对禁忌证包括：对诱发剂已明确超敏；基础肺通气功能损害严重（FEV1&50%预计值）；心功能不稳定、3个月内正使用拟副交感神经药物等，或有心动过缓、心率失常等心血管疾病；严重而未被控制的；近期脑血管意外；主患者；严重甲状腺功能亢进；不能解释的荨；以及肺大泡、等不适宜测定用力肺活量的患儿。相对禁忌证包括：基础肺通气功能呈中度阻塞（FEV1&70%预计值）；肺通气功能检查已诱发气道阻塞（FEV1下降&20%）；不能做好基础肺功能检测的患儿（&5岁）；4周内有呼吸道感染；哮喘发作加重期；需用药物治疗；以及正在使用胆碱酶抑制剂（如）的患儿。
支气管激发试验（bronchial provocation test，BPT）是测定AHR的方法，即通过测定FEV1下降20%时所需激发物的浓度和累积剂量，来判断气道反应性的高低。BPT可分为特异性激发试验和非特异性激发试验两类，其中特异性支气管激发试验目前包括有段支气管变应原激发试验（SAC）和全肺吸入支气管变应原激发试验（WLAC）。哮喘患者约有50 %-70 %对某些变应原过敏。常见的有花粉、霉菌、屋尘、昆虫以及动物皮毛等，为确定何种过敏原能引起哮喘或怀疑某种致敏原过敏，可用可疑变应原激发。由于风险较大，临床较少用。
非特异性激发试验又包括直接激发试验和间接激发试验。目前最常用乙酰甲胆碱或组胺直接激发试验评价AHR。两者的作用机制相似但不完全相同。前者为胆碱能药物，吸入后是直接与平滑肌上的乙酰胆碱受体结合而使平滑肌收缩；后者为具有生物活性的介质，吸入后能直接剌激支气管平滑肌收缩，同时也剌激迷走神经末梢，反射性引起平滑肌收缩。两者目前在临床应用较广泛，但仍有其局限性。如不能区分运动性哮喘及其严重性、不能准确判断激素的疗效、不能区分AHR与气道重塑等。
间接激发试验包括运动激发试验、高渗盐水激发试验、蒸馏水激发试验、过度通气激发试验等。与直接激发不同，间接激发试验通过作用于细胞而不是气道平滑肌来引起气流受限，这些细胞主要是炎症细胞和神经细胞，它们释放炎症介质和细胞因子导致继发的气道收缩。运动激发试验适宜在儿童普及使用，因为这是一种生理刺激，容易取得儿童的配合。儿童哮喘一般在运动后均能诱发哮喘症状，儿童运动性哮喘较成年更重要。但需要特殊的运动设备，检查时间较长。高渗盐水激发试验、蒸馏水激发试验是通过改变气道渗透压而诱发气道痉挛。其特异性和敏感性均佳，安全可行，已被广泛应用于流行病学调查。郑劲平等在全球儿童哮喘及过敏性疾病调查研究（ISAAC）中发现，哮喘病人的高渗盐水激发试验阳性率较乙酰胆碱高。Riedler等对393个完成ISAAC哮喘症状问卷调查者进行高渗盐水激发试验和运动激发试验的比较，发现高渗盐水激发试验与近期喘息相符的敏感性和特异性分别为46%和92%，而运动激发试验的相应数值为46%和88% 。冷空气激发试验为非药物刺激，模拟自然环境，但需较复杂的仪器完成，限制了该试验的广泛开展。与组胺试验比较（52%），其敏感率较低为（31%），而特异性相近约90%。室温过度通气试验与冷空气激发试验比较，不需制冷设备，较易开展。综合以上方法，组胺和乙酰胆碱敏感性略高，但有假阳性存在；运动激发试验和高渗盐水激发试验敏感性和特异性相近，较适合在儿科开展；冷空气激发试验和室温过度通气试验，由于仪器设备较复杂，目前在临床应用较少。但在年幼儿期儿童（&5岁），由于基础肺功能难于开展，故上述方法均限制了在儿科的普遍使用。近年来脉冲振荡法肺功能测定（IOS）在临床的应用，使年幼儿童在平静呼吸状态即可获取较准确的分析其肺通气功能特点，从而为年幼儿的AHR检测提供较客观的诊断依据。
五、儿童AHR测定的方法及诊断标准
(一)直接激发试验
（1）组胺与乙酰甲胆碱激发试验：是目前应用最为广泛的测定气道反应性的方法，因为它们简单易行，而且目前对这两种试验已积累了丰富的经验，方法已标准化。但此两种激发试验有一定的危险性，另外组织胺和乙酰甲胆碱本身有很强的支气管收缩作用，对评价支气管扩张药的疗效，这两种激发试验有它的局限性。尽管敏感性高，但特异性低。
&&& 组胺或乙酰甲胆碱激发试验有两种方法，一种为5次深吸气法（又称计量法），一种为潮气呼吸法。目前国内广州呼吸病研究所的钟南山教授研制的TAR-1型气道反应性测定仪，用5个手捏式玻璃雾化器代替雾化器及空气压缩泵，使成本大大降低，且无需电源，便于携带，操作方便，节省时间，适宜在基层门诊及流行病学调查中广泛使用。
&&& TAR-1的使用方法：制备4种不同浓度的磷酸组织胺和乙酰甲胆碱溶液分别为0.3%、0.6%、2.5% 和5%。先测定PEFR的基础值，受试者休息15分钟，测基础PEFR重复3次取高值，然后吸入生理盐水，使受试者熟悉吸入方法，并证实对生理盐水无反应。以吸入生理盐水后的PEFR作为对照数值，如果吸入生理盐水后PEFR降低不到10% ，继续下一步，如果降低10%以上，休息5分钟，再吸入盐水，重测PEFR。哮喘患者按A程序，正常入按B程序(见附表)由低浓度至高浓度，吸入组织胺或乙酰甲胆碱溶液。A.叫受试者张口，上下齿距约为1.5～2cm。B.玻璃雾化器的开口，置于受试者唇外1cm处，对准口内。C.叫受试者努力深呼气，至功能残气量(FRC)位。D.用力深吸气约2秒，至肺总量(TLC)位，摒气3秒。E.在吸气开始时操作者即捏雾化器的橡皮球，使雾液喷出。F.吸入后1分钟，即测定PEFR，取高值。G.第二分钟末，作下一剂量的吸入，每次递增剂量一倍。H.当PEFR较吸入组胺或乙酰甲胆硷前减少20%以上，或已达到程序的最高剂量，则终止吸入组胺或乙酰甲胆碱，并记录吸入的累积剂量。在吸入最后１次剂量后的３分钟和５分钟分别测定PEFR。结果判断：先计算PEFR下降的百分率
&&&&&&&&& &&&&基础PEFR值－吸入组胺或乙酰甲胆碱后PEFR值
PEFR下降%＝─────────────────────×100%
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 基础PEFR值
PEFR采用微型峰速仪测定。当PEFR下降百分率大于20%时，若吸入组胺的累积剂量是3.91～7.8umol，或吸入乙酰甲胆碱的累积剂量是6.4～12.8umol为支气管激发试验可疑阳性；若吸入组胺的累积剂量大于7.8umol，或吸入乙酰甲胆碱的累积剂量大于12.8umol 为支气管激发试验阴性；若吸入组胺的累积剂量小于3.91umol，或乙酰甲胆硷的累积剂量小于6.4umol为阳性。
郑劲平等采用简易组胺激发试验对广州1 507例11～14 岁正常年长儿童作AHR的研究，未见严重的不良反应。黄东明等应用组胺支气管激发试验对61 名疑诊哮喘的患儿测定气道反应性，结果发现阳性35 例，最后确诊哮喘患儿31 例，按GINA 方案进行了规范管理，病情得到了较好的控制。阳性者计算其FEV1下降20 %预计值时的累积吸入组胺量（PD20 FEV1），并以此判定其AHR 的程度，由此可见，支气管激发试验有助于提高哮喘的诊断水平，并且对病情评估以及疗效的判断均具有重要价值。在5～10 岁之间的77例患儿（其中5～7 岁34 例，最小年龄5 岁2 个月），其中只有1 例出现气喘、咳嗽，FEV1 下降51.6 % ，2 例患儿出现胸闷，4 例出现刺激性咳嗽，经停止试验，吸入舒喘灵气雾剂（万托林）等对症处理后症状很快消失，其余患儿没有出现任何不适。研究表明组胺支气管激发试验在儿童中的应用是安全的。组胺支气管激发试验中出现的副作用以面部潮红、及声嘶为常见。
（二）间接激发试验
（1）运动激发试验：运动试验在儿童比较常用，因为这是一种生理性剌激，容易取得儿童的合作。约90%以上的哮喘病人运动后可引起支气管收缩，所以运动激发试验也是哮喘诊断不可缺少的一部分。运动激发试验有二种方法，一种为平板踏跑法，另一种为踏车法。常用的运动器械为平板或踏车，平板的坡度与速度可以调节，以调节运动量。一般以氧耗(VO2) 或心率决定运动量，应在2-4 分钟内使VO2 逐渐达30-40ml，或心率达到最大预计值的90%。值得注意的是运动试验虽然特异性高，但哮喘患者平板试验阳性率只有60 %-80 %。而且若室内的温度与湿度不控制，重复性差，有严重心、肝、肾疾患的病人不易做此项试验。试验前应详细询问病史，进行。
目前国内李跃进等报道的方法，舍弃了氧耗监测指标，直接采用心电监测心率变化，则简化了操作程序，便于临床应用。测试方法：采用德国耶格公司生产的运动平板机（Tredmill），可调节运动速度、坡度及距离。心电图机由上海医用电子仪器厂生产。基层筛查可用简易峰速仪测定PEFR。患儿于受试前检查心肺，详细记录病史、测试运动前静息状态下的心率及肺功能，设置平板机坡度为14%，速度5.4km/h，使受试儿慢跑6分钟。 运动中监测心率，于运动结束后2、4、6、8、10、20及30分钟分别测试肺功能，运动结束后随时记录症状及体征的变化。以PEFR下降≥15%作为阳性判断标准。
运动激发试验的原理是运动时过度通气引起气道表面的渗透压增高和气道内衬液层温度下降，使上皮细胞紧密连接处疏松分离，肥大细胞和嗜酸粒细胞释放炎性介质导致支气管粘膜充血水肿，分泌物增加以及平滑肌痉挛；并且可导致支气管平滑肌对组胺或乙酰甲胆碱的反应性增高。近年Gauvreau 等研究则认为在运动引起支气管狭窄的患者中，其血清及痰液中的炎性指标并无明显改变，而在乙酰甲胆碱诱发的支气管哮喘患者中改变明显。
（2）高渗盐水激发试验：高渗盐水试验较药物试验具有特异性强、操作简单，安全性高、操作时间短、设备价格低廉、患者容易配合等优点，可作为临床哮喘气道反应性的特异性诊断方法。其原理主要通过引起气道收缩的内源性介质的释放。Anderson等认为高渗盐水使气道表面液体层离子浓度和渗透压升高，刺激肥大细胞释放肽和炎症介质，引起气道收缩。高渗盐水的渗透性是气道反应性的最重要因素，雾化液浓度越高气道反应越强。高渗盐水激发试验涉及炎症介质组胺、白三烯、前列腺素及神经递质乙酰胆碱、速激肽的释放。目前较常用的浓度是4. 5%和10%，较为普遍应用的浓度是4. 5%。
不同文献报道高渗盐水激发的具体的操作方法亦不相同，较为常用的方法为Anderson法。具体方法如下：用纯氯化钠与蒸馏水配制成4. 5%的高渗盐水，加入雾化装置，调节雾化流量，吸入前后测定FEV1 及sGAW,第一次吸入30 s，隔60 ～90 s测FEV1及sGAW，如FEV1下降& 10%，即加倍吸入时间，继续吸入1min、2min、4min,、8min直至FEV1下降15%。如第一次吸入后FEV1下降大于10% ，则重复吸入时间。若吸入时间大于8minFEV1仍小于10% ，则激发试验阴性。国内朱广卿等使用10%的高渗盐水进行激发试验，以呼气流量峰值( PEF)下降20%时高渗盐水吸入时间& 16min亦即累计吸入量& 6. 4mL 为判断指标，结果显示55例哮喘缓解期的病人均为阳性，而健康对照组均为阴性。
有学者曾将气道对4. 5 %高渗盐水的反应性与对组胺的反应比较。资料显示：高渗盐水吸入雾化后测第1s 用力呼气流量（FEV1），使FEV1 下降20 %时受试者所吸入的累积激发流量（FEV1PC20 FEV1）& 15 mL 与组胺PD20FEV1 & 2μmol 相关，对盐水PD20FEV1 & 15 mL 有反应的患者对组胺同样有反应性。反之，对组胺有反应的患者却不一定对高渗盐水有反应性。目前并未发现有假阳性的报道，健康人即使吸入大量的高渗盐水，FEV1 下降仍然& 15 %。故高渗盐水气道反应性测定与哮喘的诊断是一致的。
一项对儿童的研究表明，高渗盐水激发试验是儿童哮喘的流行病学研究有力的工具，通过剂量反应曲线反应的气道反应性程度可以反应哮喘病情程度。总之，哮喘病人气道高反应性机制复杂，经药物使用后其气道反应性可发生改变，当其高渗盐水激发试验由阳性转为阴性后，提示病情的好转及治疗有效。相比较而言，药物激发试验由阳性转阴性的机会要小于高渗盐水激发试验。因此，高渗盐水激发试验可作为评价哮喘严重程度及药物治疗效果的手段。高渗盐水激发试验的转阴与高渗盐水激发的原理有关。有研究显示高渗盐水激发较乙酰甲胆碱激发与哮喘病人气道的炎症的关系更密切。
（3）蒸馏水激发试验（ultrasonic nebulizeddistilled water ,UNDW）：超声雾化蒸馏水激发试验应用于支气管哮喘的AHR 评价始于20 世纪70 年代末期，低渗的蒸馏水可使气道内渗透压改变引起炎性细胞释放介质、神经-受体的相互作用，导致气道平滑肌收缩。具体方法如下：将超声雾化一端连接空气压缩泵，一端连接面罩，试验前先测定该雾化器每分钟蒸馏水雾化排出量，即先称量雾化器重量，调节空气流量为8L/ min ，雾化2 分钟后再称量雾化器重量，计算出每分钟蒸馏水雾化排出量。受试者试验前先测FEV1 ，然后夹鼻经面罩潮气呼吸吸入雾化蒸馏水，其吸入量按吸入时间计算，每次吸入剂量倍增，每次吸入后30s 测定FEV1，间隔2 分钟后再吸入第二个剂量，直至FEV1 下降值≥20 %基础值，或吸入蒸馏水最高剂量达到30ml 为止。
吸入UNDW 气雾后大多数表现速发反应形式，即数分钟内立即出现支气管平滑肌的痉挛和气道狭窄，肺通气功能的明显下降，即FEV1、气道传导率和/或比气道传导率的下降，气道阻力的上升，30 min 左右逐渐恢复至吸雾前状态，少数于1～2 h 内恢复。个别哮喘患者可出现迟发反应，表现为肺通气功能的再次下降和对乙酰胆碱的反应增强，一般36 h 内完全恢复。本法的敏感性、特异性均较高，且所需试验仪器简单，50 %的患者在数分钟内即可得阳性结果，耗时短，试验时除咳嗽外，无其他副作用，尤其适用于儿童。因此值得推广。
（4）冷空气激发试验：冷空气激发试验在国外已开展较多，成人的阳性率较高73～100%，小儿阳性率偏低，有报道53%，82%，77%，100%。国内还未见文献报道。 因吸入的冷空气温度难以控制，且要保持最大的过度通气，在小儿难做到，限制了使用范围。
&&& 测试方法：一台制冷空气机，内有一铜线圈，直径约1.5英寸，长约2英尺，埋在丙酮与干冰的混合物内，压缩空气通过此制冷系统时产生了冷空气。空气压缩泵以100L/min速度将干空气送入制冷系统，制冷系统入口处有一活瓣CO2以2L/min 从这进入空气流中。患儿先测定基础FEV1，然后分四次吸入冷空气，每次吸3 分钟，每次的通气速度分别以2.5，5，10，20×FEV1的水平，每次吸入冷空气后4～7分钟测肺功能FEV1，直到FEV1下降10%或四个步骤均进行完毕。FEV1下降10%作为阳性指标。
（5）过度通气激发试验：常用等二氧化碳（CO2）室温过度通气法。为避免患儿肺泡CO2浓度过低，常需吸入一定浓度的CO2（常用5%）。受试者的每分通气量分别为40%、60%、80%MVV（MVV≈35×FEV1），每次呼吸3分钟，间歇5分钟后测定肺功能，再进行下一个通气量。FEV1下降≥20%为激发试验阳性。
（三）特异性支气管变应原激发试验
哮喘患者约有50 %～70 %属外源性，对某些变应原过敏。常见的有花粉、霉菌、屋尘、昆虫以及引起职业性哮喘（系因在工作场所多次接触某种高浓度的物质，以至支气管反应性增高而发生的哮喘）的物质，如动物皮毛、细菌、木料、棉花、谷物、甲醛、朔料制品等，因此为确定何种过敏原能引起哮喘或怀疑某种致敏原过敏，可用可疑变应原激发。由于风险较大，临床较少用。特异性支气管激发试验目前包括有经支气管镜进行的肺段变应原激发试验（SAC）和全肺吸入支气管变应原激发试验（WLAC）。WLAC在临床应用较多见，其操作步骤及结果分析基本同组胺或乙酰甲胆碱激发试验。
SAC指经纤支镜将变应原注入肺内某段支气管，研究过敏性个体抗原暴露后的生理反应和继发气道炎症。其选择的肺段常为左肺舌段或右肺中叶外侧段。在抗原注入5 分钟后和24 小时后监测FEV1 和支气管肺泡灌洗或活检，检测气道炎症反应。Calhoun 等对SAC 和目前抗原激发试验常用的全肺气雾剂激发（WLAC）进行了比较，认为SAC 的优点表现在以下几个方面：①WLAC 不是直接进入肺段，不能控制抗原沉积具体位置，而SAC 可将抗原准确送入某一肺段。而不影响其他肺段。②如果不用放射性示踪物，WLAC极难控制实际到达气道的抗原量，这样就限制了它大剂量安全性的吸入抗原进行激发，更不便做剂量-效应关系研究。而SAC 时变应原刺激后即刻可以见到炎症介质的释放，在激发48 小时后可以见到抗原剂量依赖性气道炎症反应。③SAC 不会导致迟发而持久的气道阻塞，而WLAC 常导致激发48 小时后持续的FEV1 下降。④SAC 时应用的变应原剂量明显小于WLAC 时所用剂量。但SAC 也有其缺点，相对于WLAC 而言，它属于有创性检查，需应用纤支镜，需要局部及血氧饱和度的监测，操作相对复杂，且部分患者不易耐受。目前主要用于哮喘气道炎症的病理生理和发病机制的研究。
（四）脉冲振荡技术检测AHR
脉冲振荡技术（impulse oscillometry system，IOS）测定肺功能不需患者配合，只需平静呼吸，具有无创性、患者无痛苦、无禁忌证、适用范围广、结果客观、分析全面等特点。近年来已显示出其在儿科临床应用上具有十分广阔的应用前景。因此，特别适用于年幼患儿或重症患者的肺功能检测。IOS肺功能测定能区分中央及外周气道阻力，并能测定呼吸总阻（impedence，Zrs），包括粘性阻力（resistance，R）、弹性阻力（capacitance，Ers或C）和惯性阻力（intertance，Lz）。其中粘性阻力又包括中央气道阻力（Rc）和外周气道阻力（Rp）两部分。
在IOS检测的主要参数中，Zrs正常小于0.5kpa（3.76mmHg/L/S），数值增大表示有呼吸阻力存在；R5指气道总阻力，若实测值小于预计值的150%即为正常，若大于预计值的150%，则表示气道总阻力增加；R20指中央气道阻力，若实测值小于预计值的150%即为正常；R5-R20指外周气道总阻力，正常人R5与R20接近，表明外周气道阻力很小；X代表呼吸阻抗中弹性阻力和惯性阻力之和；X5指外周弹性阻力，若X5&[ 预计值－0.2kpa（1.5mmHg）/（L.S）]为异常，负值越大，表明外周弹性阻力越大。低频时X主要表现为弹性阻力，随频率的增高X从负值到正值，表示惯性阻力逐渐增加。Fres为响应频率，即共振点，表示弹性阻力与惯性阻力相等，此时呼吸总阻抗等于粘性阻力，它是肺功能检查中最为敏感的指标，其敏感度为FEV1的两倍。外周气道阻塞时X总是低于预计值，X5负值增加，Fres移向高频端；轻度外周气道阻塞时R5无明显变化；X5变化明显。研究表明，哮喘患儿R5明显增高，X5明显下降，Fres 增大。所有疑诊为哮喘患儿，按照传统肺通气功能测定法，支气管激发试验阳性率为70 %。终止激发试验时，阴性组在IOS 各阻力较基础值变化差异无统计学意义，而阳性组IOS 各阻力除Rc外均较基础值增加，表明IOS法可客观反映激发试验过程中气道阻力的变化。而且FEV1与IOS各阻力指标的相关性显示，各IOS阻力指标与FEV1 均呈显著性直线相关，结果与国外其他研究相似。
由此可见，IOS 法可作为气道反应性的又一种测定方法，弥补了某些患者因不能完成肺通气功能测定而无法了解气道反应性的不足。另外，在对FEV1下降率与IOS各阻力指标变化率的直线回归分析结果表明，Zrs、R5、Fres、X5、Rp均可作为观察指标，以Fres、Rp增加80 %，Zrs、R5增加50 %、X5增加近1倍作为激发试验的阳性判断标准，其中Fres的灵敏度、特异度及阳阴性符合率及阳阴性预计值均最好，其次为Zrs、R5。但仅根据单一指标作为诊断标准的灵敏度不太高，易出现假阴性。因此，IOS法判定支气管激发试验结果时，主要观察的指标可有Fres、Zrs、R5 、Rp 、X5。若Fres、Zrs或R5中有一个指标达阳性标准，则可考虑气道反应性增高，若同时其他两个指标阳性，则可靠性更高。但是根据研究结果，即使以上5个指标均为阴性，也不能排除支气管激发试验阳性的可能，易出现假阴性，需结合临床综合分析。我们认为，对临床疑诊哮喘的患者，原则上应用传统的肺通气功能进行气道反应性测定，对无法配合完成检测的年幼儿童，建议还可考虑选用IOS 法进行检测，以及早明确诊断，指导治疗。
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