癫痫治愈率
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北京市西城区南礼士路56号难治的癫痫，不一定是难治性癫痫
难治性癫痫发作频繁，药物治疗效果不佳，还特别影响生活！怎么办？
作者｜毛栗子君
来源｜医学界神经病学频道
临床遇到难治性癫痫，是不小的挑战
难治性癫痫又称顽固性癫痫，是指：
①频繁的癫痫发作至少每个月 4 次以上，应用适当的一线抗癫痫药物正规治疗，且保证药物血浓度在有效治疗范围内，至少观察2年，发作仍不能控制且影响日常生活；
②无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变。
我国2015年癫痫指南里是采用国际抗癫痫联盟2010年的定义：应用正确选择且能耐受的两种抗癫痫药物（单药或联合用药），仍未能达到持续无发作。
总得来说，难治性癫痫发作频繁，药物治疗效果不佳，还特别影响生活！
难治的癫痫，不一定是“难治性癫痫”
癫痫的分型及抗癫痫药物选择繁多，临床难免遇到诊断、用药失误。那这种由于医生诊断错误、癫痫发作分型不准确、抗癫痫药物选择不合适或者剂量不足等，导致的癫痫发作未能控制，不属于“难治性癫痫”的范畴。
有学者将临床常见的癫痫的发作及用药情况进行了分级，有助于帮助我们理解哪些属于“真正难治性癫痫”。
所以应是在诊断、分型明确的前提下，选药正确，运用足够的剂量和足够疗程，再符合以上难治性癫痫的定义，才能将这部分患者归为“真正难治性癫痫”的范畴。
此外，在药物治疗后多长时间没有发作，可以认定该药完全控制发作，尚存在争议。一般认为用该药前最长发作间期时长的3倍时间，或12个月无发作（取时间更长的一项作为标准），就可认为该药治疗后发作完全控制。
难治性癫痫预警因素，有哪些？
为什么有的癫痫患者通过药物治疗能有效控制发作频率，但是有的患者病情就那么难以控制呢？发展成为难治性癫痫，有预警因素能提前为我们敲敲警钟吗？
■症状性癫痫、颅脑影像学异常：许多难治性癫痫都是由症状性癫痫演变而来的，尤其是某些特殊病因导致的，如海马硬化、颞叶中部硬化、局灶性皮质发育不良、中枢神经系统感染或颅脑外伤后遗症等。神经系统存在异常、颅脑影像学检查可见与癫痫密切相关病灶，以上两者是难治性癫痫的重要预测因素。
■一般症状性癫痫的病因可分为：①颅内疾患：局灶皮质发育不全、颅脑外伤、脑肿瘤、脑炎、脑血管疾病、脑变性疾病等；②颅外疾患：低血糖、低血压、药物、系统性红斑狼疮、甲状旁腺功能亢进、心源性惊厥、子痫等。
■治疗前发作频繁、成簇发作现象多见：治疗前发作次数多类似于点燃效应，点燃邻近组织而使其成为新的癫痫源，可以造成更明显的神经元损害，促使患者成为难治性癫痫。
■初次用药后疗效差：部分难治性癫痫患者在起病之初就是具有难治性癫痫的特征而不是随着时间推移变化而逐渐发展成为难治性癫痫。
■多种发作形式并存：具有多种发作形式的患者，往往脑电图提示多灶性癫痫样放电，控制其中一个致痫灶后，次优势致痫灶又会成为新的优势致痫灶，所以发作难以控制，药物治疗效果差。
■存在神经系统功能缺损：存在神经系统功能缺损可能既是难治性癫痫的危险因素，同时也是难治性癫痫的结果。其中导致癫痫发作的原发病所引起的神经系统功能缺损也是导致难治性癫痫的危险因素，如脑瘫、围生期缺氧缺血性脑损伤。
■起病年龄小：起病年龄与难治性癫痫的相关性，主要与病因有关，可能与年龄小的患儿的病因多伴有颅脑损伤有一定联系。
总得来说，症状性癫痫、存在神经功能缺损、颅脑影像学改变、多种发作形式并存、治疗前即发作频繁、成簇发作现象多、初次用药后疗效差，以上的因素会导致发展为难治性癫痫，危险因素越多，可能性越大。
难治性癫痫，如何形成？
难治性癫痫确切的病因和发病机制尚不完全清楚，有学者认为部分难治性癫痫患者在起病之初已经具有难治性癫痫的特征，而不是随着时间推移变化而逐渐发展成为难治性癫痫。以下罗列的几个方面都是较为合理的观点和假说。
■多药耐药机制：作用在脑内的药物必须要穿过血脑屏障才能发挥作用。但对于耐药性癫痫患者，多种药物转运体过量表达，导致药物不能顺利通过血脑屏障或脑脊液屏障到达脑组织，癫痫灶周围药物浓度不足。
■神经网络重组：海马硬化是颞叶内侧癫痫的主要病理改变，海马齿状回细胞可见深入分子层的苔藓纤维芽孢形成，并与附近的神经元形成异常突触联系，形成异常的神经环路，导致神经网络及环路重组。以上改变使得齿状回变成了痫样放电的增益器，导致难治性癫痫的形成。
■离子通道：癫痫是指神经元的异常放电，如果离子通道的基因发生突变或者短缺则可能导致癫痫发病。例如：Na+通道是研究最广泛的，是多种抗癫痫药物作用位点。
■药物代谢酶：药物代谢酶影响药物浓度的关键之一，例如细胞色素P450单氧化酶，其基因存在强弱两个作用部分，快代谢型，药物达始终不到治疗水平；慢代谢型，药物水平持续偏高容易导致药物中毒。
难治性癫痫的发病机制复杂，不仅有遗传因素的影响，也可以是后天获得，对其发病机制研究得越透彻，就越能从病理生理、产生机制等方面着手治疗，但路漫漫其修远兮。
难治性癫痫，该怎么治？
难治性癫痫治疗，还是要追溯到其形成原因。
■与药物浓度相关：运用大剂量的抗癫痫药或者多药联合。适当加大抗癫痫药物单药治疗的剂量，可以不同程度地提高脑组织内的药物浓度。也可根据病情采用 2 种或 2 种以上药物联用。
■合理的多药（联合）治疗应当注意几个方面：①作用机制不同；②药效动力学：具有疗效协同增强作用；③药代动力学-无相互作用，至少是无不良的相互作用可以产生协同作用；④副作用：无协同增强或者叠加作用。
■新型的抗癫痫药：理想的 AEDs 应具有以下特征：生物利用度完全且稳定；半衰期较长，每日服药次数少；一级药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化；蛋白结合率低，并且呈饱和性；无肝酶诱导作用；无活性代谢产物。
① 托吡酯（TPM），是一种广谱的抗癫痫药物，作用机制包括抑制电压依赖性的钠通道、提高GABA激活GABAA受体的能力，增加GABA诱导的氯离子内流等。
② 拉莫三嗪（LTG），通过阻断电压依赖性的钠通道，从而阻止病灶的异常放电。作为添加用药治疗难治性癫痫。
③ 奥卡西平（OXC），为卡马西平的10 -酮基的结构类似物 ，通过阻断电压依赖性的钠通道，实现抗癫痫效应。
④ 拉科酰胺（LAC），通过增强钠通道的缓慢失活发挥疗效 ，而不像其他药迅速阻断钠通道使其失活起作用。
■神经调控：包括迷走神经电刺激（VNS）、脑深部电刺激（DBS）、脑皮质电刺激、经颅磁刺激等。这些手段的治疗目的为减少发作，改善生活质量，但目前价格昂贵，因此实施前要慎重评价患者的风险与收益比。
■手术治疗：包括切除性外科手术和姑息性外科手术，对于有明确致痫灶且致痫灶位于脑非重要功能区的手术风险较低的药物难治性癫痫患者，可以尽早考虑切除性手术。姑息性手术，是指切断癫痫发作的神经通路控制癲痫发作。
■生酮饮食：是一种高脂肪、低蛋白、低碳水化合物的饮食疗法，生酮饮食疗法饮食配比要求严格，需要在营养师及专门机构的指导下开展。具体可以参照以往本公众号发布的一篇生酮饮食详解。
总得来说，药物难治性癫痫应根据病情进行综合评估，决定恰当的治疗方案，采取评估-治疗-随访-再次评估-再次治疗-随访的动态治疗和管理。
参考文献：
[1]中国抗癫痫协会，临床诊疗指南·癫痫病分册（2015修订版）/中华医学会编著.北京：人民卫生出版社，2015.6
[2]张文浩,张波,别红军,等. 难治性癫痫诊断治疗进展[J]. 中医药临床杂志,):269-273
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