1 物理学在现代生命科学中的作用上世纪
系统生物学中的物理问题 - 热点_【北京联盟】
系统生物学中的物理问题
/ 作者：小易
北京联盟摘要：1 物理学在现代生命科学中的作用上世纪
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1 物理学在现代生命科学中的作用联盟 /上世纪60年代,一位美国的著名理论物理学家曾经效仿当时美国总统肯尼迪的语言说过这样一句话:不要问物理学家能为生命科学家做什么,要问生命科学家能为物理学家做什么.这句底气十足的话反映了当时物理学的辉煌成就和物理学家解析一切自然规律的自信.这样的自信在当时无疑是有道理的.从现代物理学发展的看,只要物理学家能够掌握足够的定量实验数据,他们总能够成功地找出隐藏在这些实验数据背后的物质运动基本规律,做出正确的预言,并指导科学技术的发展.从这个角度观察,当时的物理学家普遍认为,一旦生物学家能够为物理学家提供足够的高质量定量数据,他们一定能够找到统治生命现象的普适性基本规律.北京联盟 /将时间推移到本世纪初,我们发现物理学家的这种对掌握自然规律的自信受到了来自生命科学的巨大挑战.就目前物理学在现代生命科学中的作用看,上面提到的那句断言正好要倒过来:不要问生命科学家能为物理学家做什么,要问物理学家能为生命科学家做什么.倒过这句话的主要依据是:在20世纪末到21世纪初的十多年里,生命科学,特别是分子生物学发生了令世人瞩目的变化.一方面,由于基因组测序、蛋白质组学的快速发展,生物学积累了大量的数据,如何挖掘出大量实验数据所蕴藏的生物基本规律已为生命科学以至于整个科学研究的焦点;另一方面,研究生物学系统的信息处理过程开始从对单一信号传导通路的定性描述转移到对复杂蛋白质与基因调控的定量刻画.在大量数据面前,物理学家至今还在探索这些数据背后隐藏的基本定量规律.到目前为止,这方面的工作还没有决定性的突破.生命科学从以定性描述到定量刻画的转变很可能在生命科学研究领域产生革命性的变化,而这个革命性的变化需要人们对生命物质运动的基本规律有精确的掌握,能够对生命现象做出定量的预测.这个任务显然是物理学家责无旁贷的.北京联盟 /实际上,生物系统表现出的形态多样性与系统稳定性很早就引起了物理学家的关注.在科学史上用各种理论解释生命现象的尝试从来就没有停止过.用现代物理学观点揭示生命现象的早期尝试之一是薛定谔的著作《什么是生命》,虽然用现在的观点看薛定谔对生命现象的解释不很准确,但他的书的确吸引了一批物理学家的目光,引导他们用定量的手段研究生命现象,并试图找出它们中间的普遍规律.从物理学角度考察,生命系统可以被看成是一个复杂的非线性动力系统.活体细胞的分子(如蛋白质、基因等)网络控制系统根据细胞的初始条件、边界条件和环境变化,通过激活或抑制一些功能性蛋白的产生来改变自身的状态,以实现某种生物功能.随着分子生物学研究的发展,尤其是定量生物技术的发展,定量描述这类动力系统的研究已经逐渐成熟.目前国际上与生命科学交叉的一个重要的生物物理研究方向就是定量研究蛋白质相互作用及基因调控网络的拓扑结构、动力学性质、生物功能以及它们之间的关系,这构成了系统生物学研究的一个重要分支,甚至是主要分支.这方面的研究至少包含两方面的研究内容:第一方面,从生物调控网络的拓扑结构出发,在此基础上建立调控网络的动力学模型,从而解释生物控制系统的动力学性质,并对系统的功能做出预测;第二方面,从生物调控网络所要执行的功能与动力学要求(如稳定性)出发,推断调控网络的拓扑性质,对控制网络的结构做出预测.本文通过介绍北京大学理论生物中心在这两个领域所做的一些初步工作,探讨物理学在系统生物学中应该并能够担任的角色.北京联盟 /2 生物调控网络动力学研究北京联盟 /生物调控网络动力学研究的核心是通过对生物的网络控制系统进行非线性动力学分析,从非线性物理及动力学角度对该系统在分子水平上进行系统的、定量的理论与实验研究.在研究中力图发现支配生物调控网络的基本动力学规律,并总结出一套适用于系统生物学研究的非线性动力学研究工具.这个方向的研究成果可能成为其他研究领域的理论基础.例如,哺乳细胞的癌变机理一直是困扰癌症研究的问题.一种癌细胞的基因突变谱常常看起来毫不相关.但是,最近的几项实验研究表明,癌症的基因突变有可能从生物分子控制网络中找到线索[1].从非线性动力学角度看,细胞癌变可能被看成是相应动力系统的非线性动力学分岔现象.而分岔的条件可能对应于控制细胞行为的控制常数改变.这里介绍北京大学理论生物学中心的一个研究结果[2],酵母蛋白质网络的动力学性质的研究,说明生物系统中的非线性动力学特征.北京联盟 /芽殖酵母(budding yeast saccharomyces cerevisiae)是生物学研究中广泛应用的单细胞真核模式生物,酵母在细胞周期调控的研究中有着极其重要的作用.1996年作为第一个真核生物,芽殖酵母的全基因组测序工作完成并公布.近年来,芽殖酵母的蛋白质相互作用的数据迅速增加,这些蛋白质-蛋白质相互作用网络的数据和相关的生物学研究进展,为进一步全面系统地研究蛋白质网络的性质提供了可能.一些物理学家对芽殖酵母蛋白质网络的拓扑性质进行了研究,得出了网络连线数随网络节点成幂率分布的结论[3],另一些研究人员对基因调控网络中的基本调控单元进行了研究,试图找到生物系统中蛋白质网络的基本构成单元[4].相对于较为稳定的基因组,蛋白质网络组成的蛋白质通过对不同的环境信号和不同蛋白质的状态不断变化产生反应,即通过动力学过程完成生物学功能.所以,蛋白质网络动力学的研究成为生物学家和生物物理学家共同关心的重要问题.北京联盟 /芽殖酵母具有简单的生命周期,能够以单倍体和双倍体形式存在.在丰富的条件下,单倍体和双倍体的芽殖酵母细胞都能够以正常的细胞分裂周期进行繁殖.CDK(cyclin-dependent kinase,CDK)蛋白激酶的基因表达和活性调控了整个细胞周期过程.在营养缺乏条件下,触发孢子形成信号(sporulation signal),双倍体细胞能够通过减数分裂产生孢子,形成单倍体细胞来适应恶劣的外界条件,减数分裂主要是由Ime1蛋白的表达和活化来调控的.当营养丰富时,受到信息素(pheromone)的刺激,2个单倍体细胞将融合成为1个新的双倍体细胞.北京联盟 /生物学中研究得最为清楚的是细胞周期(cell-cycle)调控网络.该网络是基于以前的动力学模型,并通过大量的文献调研和对蛋白质数据库(http://mips.gsf.de/)的分析建立起来的.简化的细胞周期网络如图1所示.北京联盟 /北京联盟 /图1 芽殖酵母细胞周期调控网络北京联盟 /该网络中的蛋白质可分为以下3大类:第1类为Cyclin/Cdc28复合物,包括Cln3/Cdc28复合物(图中简写为Cln3),Cln1/Cdc28与Cln2/Cdc28复合物(简写为Cln1,2),Clb5/Cdc28与Clb6/Cdc28复合物(简写为Clb5,6),Clb1/Cdc28与Clb2/Cdc28复合物(简写为Clb1,2);第2类为转录因子,包括MBF,SBF, Mcm1/SFF和Swi5;第3类为Cyclin/Cdc28复合物的抑制蛋白与降解蛋白,包括Sic1,Cdh1,Cdc20/APC.网络中绿色箭头表示正相互作用(激发或活化),红色箭头表示负相互作用(抑制或去活化),黄色箭头表示蛋白质的自降解作用(见《物理》网刊彩图,下同).细胞周期过程从定性的生物学角度可以简述如下:在营养丰富的条件下,当双倍体或单倍体的酵母细胞长得足够大时,Cln3/Cdc28蛋白复合物将被活化,促使细胞进入“激发的”G1态,这时细胞的Sic1浓度较高,Hct1处于活化状态.活化的Cln3/Cdc28复合物将活化转录因子MBF和SBF,活化的MBF和SBF与DNA结合后,转录相应的mRNA,然后翻译形成Cln1,Cln2,Clb5,Clb6蛋白,上述蛋白抑制了Sic1和Hct1的作用,并控制着G1后期基因的表达.在S期(Sphase),细胞复制自己的DNA.通过G2期, Clb1和Clb2活化,细胞进入有丝分裂期(Mphase).有丝分裂使得复制的DNA等量地分配到细胞相对的两极,然后一个细胞分裂产生2个子细胞,在该过程中,Cdc20/APC和Swi5被活化,导致Sic1浓度升高,Hct1活化,并对cyclin/Cdc28复合物产生抑制作用.最后,细胞又回到细胞周期的静息G1态,即G1基态,等待下一次分裂信号.总的来说,细胞周期过程起始于“激发”G1态,使得Cln3/Cdc28复合物处于活化状态,通过一系列细胞周期过程,最后回到Cln3/Cdc28复合物未活化的G1基态.以上的定性描述是分子生物学家经过几十年努力得出的综合结果.物理学家面临的问题是,怎样用动力学的观点研究这个网络系统的基本动力学性质.北京联盟 /北京联盟 /表1 芽殖酵母细胞周期演化表北京联盟 /为了研究蛋白质网络的动力学性质,最简单的办法是选择以下简单的离散动力学模型:每类蛋白质只有两种状态,0与1,分别表示该蛋白质处于活化与未活化状态.下一个时刻蛋白质的状态是由当前时刻的蛋白质状态按照以下规则决定的:北京联盟 /北京联盟 /其中aij 是第j 类蛋白质对第i 类蛋白质的作用系数.模型中的时间步长是逻辑步长,而非实际意义上的时间.选择aij取值为1与-γ,分别表示正相互作用(绿色箭头)和负相互作用(红色箭头).γ=1为等权模型,γ1为强抑制模型,后者更加接近于生物系统.自降解作用(黄色箭头)具有时间延迟的性质:一个具有自降解作用的蛋白质,若在t 时刻被活化(Si(t)=1),而且在t+1到t=t+td时间内一直没有其他的正负输入,那么它将在t=t+td时刻降解(Si(t+td)=0).在模型中,选择td=1.采用简单的离散动力学模型的优势在于能够分析网络动力学状态全空间的性质,从而得到网络的全局动力学性质.北京联盟 /现在利用以上的离散动力学模型研究细胞周期调控网络随“时间"的变化.首先把激发G1态作为初始态(Cln3,Sic1和Cdh1的状态为1,其余蛋白质的状态为0),计算的结果表明,系统经过13个逻辑步长逐步演化到G1基态(Sic1和Cdh1的状态为1,其余蛋白质的状态为0),见表1.北京联盟 /蛋白质状态的时间演化过程与生物学实验观察相符合,这说明表1描述的控制细胞周期的蛋白质作用网络基本抓住了系统动力学的关键.北京联盟 /网络动力学研究的第一个任务是了解它的动力学吸引子.遍历所有可能的2048个初始态(包括11个结点网络,不包括CellSize信号),该蛋白质网络最后演化到7个稳定的状态,其中1764个初始态(约86%)演化到静息的G1态,即细胞周期的生物学稳定态.这说明细胞周期的静息G1态是一个全局吸引子,而且是唯一的全局吸引子.为了验证是否所有网络都具有类似的性质,在相同演化规则下,可以研究具有相同结点数目和相同连接数目的随机网络的吸引域分布.随机网络的动力学性质的研究表明,随机网络平均来说具有更多的吸引子,而且出现类似细胞周期网络全局吸引子的概率极小.因而细胞周期网络的特殊结构使得其生物系统能够具有很好的全局动力学稳定性.北京联盟 /那么,11个结点的细胞周期网络中的所有初始状态是怎样一步一步地演化到最后的吸引点呢? 图2中给出了所有的2048个初始状态的演化路径,图中最粗的路径为生物学路径———细胞周期路径,最大的节点为G1基态,图中每个点的大小和每条线的宽度正比于ln(2+m),m 为蛋白质初态经过该点(边)的数目.我们发现,细胞周期路径是一条一维稳定流形:大部分的网络初始状态首先被吸引到细胞周期路径上来,然后沿着细胞周期路径逐步到达稳定态———G1基态.这意味着不仅G1基态是一个全局性的稳定点,而且从G1激发态到G1基态的细胞周期路径同样是一个全局性的稳定的动力学路径.蛋白质网络通过长期的进化,其动力学性质具有双重稳定性.更加深入的研究发现,在裂殖酵母(fission yeast)和蛙卵细胞(frog egg)的细胞周期网络中也有类似的动力学性质.北京联盟 /北京联盟 /图2 牙殖酵母细胞周期状态在相空间的演化路径北京联盟 /生物物理的实验表明,细胞体内的蛋白质相互作用与蛋白质-DNA 相互作用能量一般都在3-5kT之间.这表明细胞内的分子动力学过程一直在经受环境的猛烈“轰炸".生命物质在经历长时间演化后找到了一些特别的相互作用结构(调控网络),使得它们的演化轨道和静息态都是全局稳定的.这就给予了生物调控网络系统最大的健壮性(robustness).全局稳定性与路径稳定性都是典型的非线性现象,是非线性物理的研究领域.但是坦白地说,非线性动力学现有的分析工具在大部分情况下只能分析系统在相空间中的局部行为,对系统全局的动力学行为的研究还刚刚开始.在这种状况下,生物调控网络系统表现出的动力学全局稳定性的原因还没有确切的答案.一个可能的解释是,其动力学轨迹附近存在一些鞍-节分叉点的残存流形,这些残存流形表现出的“鬼魂效应"(ghost effect),保证了网络动力学轨道的全局稳定性.这个解释还需要系统生物学实验的证实.北京联盟 /3 生物调控网络的逆向工程北京联盟 /系统生物学研究的另一个方向是从生物调控网络所要执行的功能与动力学要求出发,推断调控网络的拓扑性质,对控制网络的结构做出预测.生物分子间的相互作用关系与生物功能及表型之间有很强的联系.生物分子间的相互作用构成了生物相互作用网络,确定相互作用网络是系统生物学的一个重要任务.通过实验确定分子间的相互作用需要大量的时间和资金,例如,确定抑癌基因P53和MDM2之间的负反馈相互作用用了10年的时间.伴随着基因芯片技术的发展,理论学家提出了大量的理论方法通过高通量的实验数据去重建网络,这就是所谓的生物调控网络的逆向工程问题.北京联盟 /生物调控网络的逆向工程工作的基本思路是:通过基因芯片表达数据,可以得到所研究的网络节点的mRNA 表达的时序图,经过分析可以得到对应于动力学中的一条动力学路径(如表1和图2中的蓝线所示).由这条动力学路径,根据不同的目的,可以建立不同的模型来重建和分析网络的拓扑结构,即节点间的相互作用关系.目前主要的分析手段可以分为基于关系[5]、基于信息论[6]、基于动力学[7]和基于贝叶斯网络[8]的分析方法.这里介绍基础动力学的分析方法,即根据生物网络相互作用的动力学形式((1)式)与系统的动力学轨迹(图2),推断生物网络的拓扑结构(图1).北京联盟 /这方面的开创性工作是美国乔治·华盛顿大学(George Washington University)的曾晨教授所做出的[9].记网络中第i 个节点在t 时刻的状态为Si(t),在上述的布尔模型中,其取值为0或1.如果网络中存在i节点到j 节点的抑制作用线,记rij=北京联盟 /TRUE(真),否则rij=FALSE(伪).同样,如果网络中存在i 节点到j 节点的促进作用线,记gij=TURE,否则gij =FALSE.可以推断,对于(1)式中的强抑制模型(γ1),系统动力学轨迹与网络相互作用关系应该满足下面的逻辑关系:北京联盟 /北京联盟 /这里“+"和“Σ"代表逻辑算符“OR",“·"和“Π"代表逻辑算符“AND",上横杠表示逻辑算符“NOT",j≠i为从1到网络节点总数N,Si(t)的值0与1分别代表逻辑式的FALSE 和TRUE.系统在相空间轨迹上的所有状态(图2中的蓝线)在任何时间必须满足(2)式,这就是系统动力学行为对网络拓扑结构的限制.经过一定的逻辑代数处理,这些逻辑限制可以转化为容易理解的联合正则形式(conjunctive normalform).下面以表1中Clb2的演化路径为例说明这个推断过程.从第一步到第二步的演化路径对网络结构的要求按(2)式表示为北京联盟 /下一步的限制为北京联盟 /表1中有12步演化,根据(2)式对cbl2节点可以写出12个类似上面的逻辑关系式.将这12个逻辑关系式用与(AND)算符连接,并将其转化成联合正则形式,得到 ,北京联盟 /在这个表达式中,有逻辑乘法相隔的变量表示网络必须存在对应的调控关系;如果在此变量上有一横杠,则表示此调控关系在网络中必定不存在.括号中的调控关系为“或"关系,表示括号内至少有一个调控关系成立.因此,上式表示:节点sic1一定对节点clb2存在抑制关系;节点clb5一定对节点clb2存在促进关系;节点MBF,SBF,cln2对节点clb2一定不存在任何关系;节点swi5,clb5,Mcm1对节点clb2一定不存在抑制关系.北京联盟 /通过对其他节点的动力学轨迹做出同样的逻辑分析,可以从牙殖酵母细胞周期的动力学轨迹(图2中的蓝线)推断出如图3所示的网络相互作用关系.其中实线表示必然存在的相互作用,虚线表示必然不存在的相互作用.与图1相比,可以看到,网络中的33条相互作用线有9条被完全确定,另外有20条被完全排除,这说明网络动力学行为对其拓扑结构有很强的限制.北京联盟 /北京联盟 /图3 根据牙殖酵母细胞周期动力学轨迹推断出的网络相互作用关系图北京联盟 /一般来讲,从一条动力学轨迹得到的信息,不足以完全确定其网络节点的相互作用关系.例如,对于如图1所示的11个节点的生物控制网络,如果考虑布尔动力学模型,则可能的网络总数为311×11个,即5×1057个.经过牙殖酵母细胞周期轨道(图2中的蓝线)的限制,网络总数减少为4×1030个.从原则上讲,假设生物调控网络没有功能对称性,图2所示的所有流形能够唯一确定其网络的拓扑结构.但是实验上得到如图2所示的流形图需要遍历所有的初始条件,即211=2048种不同的实验,这显然是不现实的.能否有更好的实验设计路径,使得人们做最少的实验得到最大的网络信息,这是生物学家对物理学家提出的问题.北京联盟 /显然,从不同的初始条件出发会增加一条新的动力学路径.每增加一条新的动力学路径,就会对网络拓扑结构做出新的限制.因而问题转化为如何选择新的实验初始条件,从而用最少的实验完全确定网络的拓扑结构.北京大学理论生物学中心在这方面做了一些系统性工作[10],在这里做一个简单介绍.北京联盟 /最直观的选择办法是最大距离法.其思想是新的动力学轨迹应该离已知的动力学轨迹越远越好,这有利于得到更多的信息.出于这样的考虑,可以用如下方式选择新的实验条件:首先定义两个状态之间的距离dij=∑k(Sik-Sjk)2,这里dij 表示状态i与状态j 之间的距离,Sik代表蛋白质k在网络状态Si中的值.进而可以定义网络任意初始状态Si 到已知轨迹的最短距离:Di=Min(dij).如果认为此距离越长,得到的信息越多,显然应该选择最长的Di,即D=Maxi(Di).北京联盟 /另一种想到的方法是轨迹熵方法.其基本思想是:从新的初始条件出发得到的新的动力学轨迹应该最大地减少对网络结构的不确定性.对于牙殖酵母细胞周期调控网络,生物学路径(见表1)将可能的网络数从5×1057个减少到4×1030个.因而对于每一个初始条件遍历所有可能的网络可以产生4×1030条动力学轨迹.这些轨迹可能是相同的.假设这些网络可以产生k 条不同的动力学轨迹,其中Nj个网络在一个初始条件下可以产生同一条轨迹.对于此初始条件可以这样定义轨迹熵:E =-∑pilogpi,其中pj=Nj/∑Nj.显然,一个初始条件对应的轨迹熵越大,选择此初始条件做新的实验得到的网络信息就越多.在生物网络的特性没有任何信息的条件下(即假设所有可能的网络都是等权的),这显然是最优策略.然而在操作中,这种方法需要进行海量的计算,这是个典型的NP 问题.这就需要选择不同的方法估计轨迹熵.北京联盟 /第一种方法是分步法.记Ein为初始条件i 下系统发展n 步所产生的轨迹熵.Ei1很容易计算.如果假设动力学轨迹对任何网络的限制作用都是相同的,就可以从Ei1经过递推计算得到Ein.具体计算见文献[10].这种算法的问题是其假设在许多情况下并不成立;另一种算法是采样法,即在可能的网络中进行随机采样来计算轨迹熵.我们的计算表明,虽然网络数目巨大(4×1030),对于牙殖酵母细胞周期调控网络,随机选取可能的10000个网络,就可以比较精确地得到任何初始条件的轨迹熵近似值.北京联盟 /图4给出了各种选择初始条件的方法的效率比较.可以从这个结果看到如下几个特点:(1)理性选择实验初始条件可以大大减少试验次数.对于牙殖酵母细胞周期调控网络,8到10次实验就可能得到网络结构的绝大部分信息;(2)即使遍历所有的初始条件,也不能把可能的网络总数缩减为1.这是因为一般来讲,生物调控网络存在功能对称性,单从系统的动力学行为出发一般是不能完全断定网络的拓扑结构的;(3)在所有可能的网络都是等权的这一假设下,用采样法计算轨迹熵达到的效果最好,随机法得到的效果最差;(4)轨迹熵算法与最佳选择仍有距离,这是因为“所有可能的网络都是等权的暠这一假设在实际中并不成立.从上一节的讨论知道,生物调控网络总是选择稳健性(robustness)高的网络拓扑结构.如何把这一性质考虑生物调控网络的逆向工程研究中,是北京大学理论生物学中心的研究任务之一.北京联盟 /北京联盟 /图4 各种选择初始条件的方法的效率比较北京联盟 /4 展望北京联盟 /生命系统显然属于复杂系统.生物调控网络在各个层次都显示出了它的多样性,即非线性与强关联特性.从上面举出的两个例子中不难发现,现在定量研究生命现象的方法很难应用于更加复杂的系统,这在物理上被称为scale up问题.这表明单从动力学角度定量研究生命系统有很大的局限性.不管建立何种动力学模型(如布尔模型、常微分方程或偏微分方程、随机过程方程等),都会遇到计算“爆炸"问题.同时生物系统的普遍规律很可能会在研究方程的细节时被忽略或丢失.解决此问题的出路之一是建立生命系统的系综模型.回顾物理学的发展,在热力学与统计物理诞生之前,在理论上可以用牛顿定律计算粒子的运动轨迹,从而得出粒子的能量与动量分布,但这种“笨"方法面对1023个分子组成的系统显然是无法操作的.只有在统计物理的系综理论出现后才抓住了本质,从根本上解决了这个问题.目前物理学家在定量研究生命系统时面临相似的问题,因而建立生命系统的系综理论可能是解决问题的关键所在.研究蛋白质相互作用及基因调控网络的拓扑结构、动力学性质、生物功能以及它们之间的关系,是系统生物学研究的内容,它是建立生命系统系综理论的准备工作,只有掌握了生命系统运动的微观规律,才可能发展出适合描述生命系统的统计理论.物理学家在这方面还有很长的路要走.北京联盟 /参考文献北京联盟 /[1] Hayden E C. Nature, 8北京联盟 /[2] Li F T, Long T, Lu Y et al. PNAS, 81北京联盟 /[3] Albert R, Jeong H, Barabasi A L. Nature, 8北京联盟 /[4] Ihmels J, Friedlander G, Bergmann S et al. Nature Genetics, 北京联盟 /[5] Rice J J, Tu Y,Stolovitzky G. Bioinformatics, 北京联盟 /[6] Faith J J et al. PLoS Biol., 北京联盟 /[7] Gardner T S et al. Science, 2北京联盟 /[8] Friedman N. Science, 9北京联盟 /[9] Wang G et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 478北京联盟 /[10] Zhang X M, Wu Y L,Ouyang Q. PLoS Comp. Biol., 2011, under review北京联盟 /本文选自《物理》2012年第1期北京联盟 /十大热门文章北京联盟 /北京联盟 /END北京联盟 /北京联盟 /更多精彩文章，请关注微信号：cpsjournals北京联盟 /长按指纹
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电脑在教育中能够做些什么？
　　　　　　　　　　　
计算机教育应用的历史
谁是第一？：ENIAC公认为是现代通用计算机的鼻祖，1946年投入使用。但是究竟是谁最先开始计算机方面的工作，目前仍存在争议。一种说法是衣阿华州立大学的John Vlncont Atanasoff为第一人，他在1939年为了进行物理问题的运算而造出了一台设备。有力的挑战是英国二战期间的密码机Colossus。
后来的发明：20世纪50年代以后，随着晶体管与集成电路技术的发展，在70年代初第一块微处理器问世了，随之诞生了新一代计算机；它的性能得到了极大的提高但售价与体积在大幅降低，这为个人使用和教育应用铺平了道路。
在微型计算机发展过程中，最著名的成功例子要数Steven Jobs。在70年代初，当Jobs还是加利福尼亚州一所高中的学生时，由于他非常热衷于技术工作，于是就参加了惠普公司的讲座。很快，他发明了一种能让用户不必付费就能非法打长途电话的附属器件。之后，Jobs和他的朋友Stephen
Wozniak在卧室和车库里制造并销售了世界上第一台微型机。这场事业的成果就是当今的Apple机和Apple公司。
社会的接受： 1975年，微型计算机是成套提供的。不久以后，美国的学校就得到预先装配好的微机了----包括Commodore Pet、Apple Ⅱ、TRS-80。由此引发的一个市场在短短几年间就把几十万台微型计算计带进美国的家庭和学校中。随着计算机的发展，它对社会的影响也变得明显，1982年《时代》周刊甚至打破评选年度新闻人物常规，而把计算机评选为年度的新闻“人物”。出版商Mayers在其刊首语中写道“几位人类竞选者也许代表了1982年，但是没有人能象这台机器一样更丰富地象征看过去的一年，或说更有资格被历史记载下来”。
历史上计算机辅助教育的主要研究
当前，大量的微型机涌入学校，但是许多人并不知道最早的计算机辅助教育(CBE)的应用程序是在大型机和小型机上开发的。有两个最著名的系统至今还在影响着教育：一个是PLATO(在大型机上运行)，另一个是TICCIT(在小型机上运行)。
PLATO：1959年，依利诺斯大学的工程师．物理学家，心理学家和教育学家们在Denald Biber的领导下，开始开发一个旨在使个别化教学自动化的系统。以PLATO闻名的这个系统最初是由依利诺斯大学和国防部提供资金，逐渐发展成为一个功能强大的CBE系统。开发的内容包括一个计算机辅助教学的写作语言TUTOR(该语言的目的是简化CAI程序的开发过程)以及一个专用的计算机终端。在头六年中，这一系统从一个终端增至71个，并可允许21个终端同时操作。在系统上编制了近200个课件，这足以证明该系统在教学上的灵活性。1967年，依利诺斯州立大学建立了计算机辅助教育研究实验室，把PLATO也搬进了这个新实验室。在这其间实验的重点是如何有效利用该系统、大型CBE系统的软件开发以及硬件的开发。
这些年来，投入PLATO系统开发的资金累计已达几亿美元，资金来源很广泛，除CDC之外．还包括了国家自然科学基金、联邦教育部、国家教育研究所以及依利诺斯州立大学等。PLATO系统也许可算作世界上最著名的CAI项目，以致于它本身己成为被研究的对象。这个系统是卓有成效的，这可以从不断涌现的有关提高使用者成绩和态度的报告得到证明。在美国已经不用Micro－PLATO；但在日本，TDK还继续使用它并还在做进一步的开发。
PLATO的继承者NovaNET(University Communications公司的注册商标)提供了更高品质的图像以及更高的效率。该系统通过下列三个途径降低成本：
①它在一组DEC Alpha计算机上运作，可同时运行几千个NovaNET终端；
②个人系统(包括Dos、Windows、Macintosh和UNIX计算机)都可以享受这种服务；
③拨通租用的电话线以及在Internet上可以使用这套系统。
TICCIT：TICCIT(分时、交互、计算机控制的信息电视)系统始于1971年，是弗吉尼亚州的MITRE公司的工程师们与德克萨斯州立大学CAI实验室的教育工作者们共同合作的项目。后来杨百翰大学的计算机教育应用研究所也加入进来。该系统的研制由国家自然科学基金投资，在C.V.邦德森的主持下，工作组开始开发大学低年级数学和英语的整个课程。课程开发涉及到小型机、彩色电视机、图像、专用的写作系统以及精通教学设计领域的专家和心理学家的专门知识。TlCCIT系统通常是放置在学习中心，并且能够处理多达128个终端。
TlCCIT采用的教学策略有几个方面不同于先前的计算机辅助学习――最突出的一方面是学生掌握学习内容的控制权：将要学习哪一课，以及希望学习课程中的哪一部分。
热心于CAI的人常常希望有这样一个系统：它能够知道学生的学习方式、以往的成绩、学习的准备情况，然后把采用最恰当的策略把最适合的信息呈现给学生。TlCCIT的设计人员感到，如果这种努力使得学生完全依赖于系统，那么就会起到反作用――后续的学习会变得更加困难，因为现实世界毕竟不会如此完美地符合个人需要。TICCIT的一个主要目标就是帮助学生成为一个独立的学习者。当学生学着在TICCIT系统上选择不同的显示内容时，他或她同时也在学习在没有计算机辅助的情况下如何选择下一步的学习。设计TICCCIT系统最初是为大学低年级学主提供英语和数学的教学。它实际上应用最多的却是军职人员、大学英语和代数的教学。TICCIT在1995年中己逐步停止使用。
学校中常见的应用类型简介
辅导型应用
操作与练习：它是指任何身体或智力的反复训练和练习，它常常与长时记忆学习相关。操作与练习型应用通常不教学生如何完成某个特定的任务，通常只是在操作与练习开始之前进行一些必要的演示和讲解。这种应用在学生低层次技巧自动化的过程中起着重要的作用，从而能使学生更容易地执行一些更高层次的复杂技巧。这种应用的缺点在于过分枯燥，一般每次练习不宜超过15分钟。
实例――The First National Kidisc第一国家儿童光盘(学习各国国旗与国名)；
Apple Music Theory苹果音乐理论(音乐基本理论学习课程)；
五笔形练习软件。
辅导：很多教育家认为理想的教学系统应当是一个教师教一个学生。但是，耗费巨大。辅导型应用中让计算机担当教师的角色，它可以承担引导学生学习特定目标的所有教学任务。正因为如此，辅导型软件非常复杂，设计很困难，将花费更多的精力与资金。往往是差的软件比好的软件多。辅导型软件使得个别化教学成为可能，它允许学生按照自己的进度学习。但不幸的是大多数软件远远没有达到这个理想的效果，一些辅导型软件的设计者往往是从印刷材料上改编现成的教学材料，让它们在计算机上自动翻页，与此相比书籍倒是一种比较灵活而廉价的媒体，如果辅导型程序并不比书好，那么还是不要在软件的开发与使用上浪费你的精力和金钱。
常用的编程工具是Authorware。应用实例――TICCIT。
问题解决：问题解决软件在计算机上呈现情景(问题)，要求学习者对问题进行分析、判断和综合才能解决问题。激发学生的思考问题的兴趣是问题解决软件的基本特征之一。
①问题解决软件的价值－对学习者而言会增加解决类似问题的自信心、会产生一种自我指导感、有助于增加知识和积累经验、提高解决问题的技能水平、可以增强分析和决策的能力、可以增强应变能力。
②问题解决软件的分类－教授和提高通用问题解决技能的软件；教授和提高某一门学科领域内问题解决技能的软件；并非专门为问题解决技能而设计，但却被教师成功地应用于此目的的软件。
③应用实例――第一类实例《工厂》The Factory创设了一个问题解决的环境，在这个环境中学生可以：
＃通过“检测机器”扩展学生的知识和经验库
＃获得把各种解决方案相结合的技能
＃决定使用那些机器，以及如何组织设置这些机器，以便产品与标准样品
＃建造装配线
＃测试装配线产品是否与标准样品一致。
第二类实例《植物学花园》Botanical Gardens允许学生改变环境条件，试验多种植物的生长情况。
第三类实例《非洲的心》Heart of Africa，它原是家庭娱乐游戏，学生必须正确运用读图技能和搜索策略，才能在游戏中获胜。
模拟：是指把现实世界中的某个事物、某个系统或某种现象用模型的方式表现出来。从银河系到原子、从汽车行驶到飞船飞行等大多数现象都可以进行模拟。使用不同的模型和表现方式进行模拟，可以相应地加深学习者对天文学、化学、物理、生物以及地理等学科的理解。
①模拟的价值－－模拟实在安全的环境进行的，减少了培训上的费用，模拟往往比真实生活中的情景更加便利，可以减少时间的负面效应，可以提高学生关注某一现象的特定方面的能力，在模拟中的经验是可以重复的。
②模拟的分类－－静态模拟，学生不能参与演示的过程，只能简单地看和听。交互式模拟，允许学生操纵模拟中的各个成分；有了交互式模拟，学生可以形成自己的观点，通过试验证实或推翻他们的观点，交互式模拟可以让学生在问题解决过程中获得有益的经验。
③模拟的实例――Biosphere，它为学生提供了一个给生物体分类的环境。学生必须到湖泊森林区域中采集生物，然后在模拟实验室中培养，也可在模拟实验室中制作标本，或是解剖生物、用显微镜、电子显微镜进行观察，最终把生物进行分类，在过程中软件会提出建议，这些建议有助于学生分类能力的提高。
游戏：游戏是一种娱乐，它含有竞争的因素，并有一套规则所支配。教育游戏的重要功能在挑战、新奇、控制、幻想、协作、竞争和认可等属性之间求得平衡以激发学生强烈的动机。那些发展问题解决技能和把发展高级技能于相关学科内容结合起来的游戏不但能强化学习动机，而且还能促进学生对在挑战经历中呈现信息的记忆和保持。应用实例－《未来城市3000》。
工具型应用
计算机的出现使我们拥有了一个能够增强我们大脑的工具，计算机还可以警醒符号演算(这是人类思维的一部分)。尽管我们不能预测这一工具所带来的全部变化，但它已经渗透到我们生活的各个方面。我们教师以及学生已经生活在一个技术的世界中，我们必须学会使用计算机。计算机在各种应用中它都是一个应用工具，而每一种应用都需要由相应的软件来支持。因此，我们在此介绍一些常用软件。
字处理：字处理指运用软件写作、编辑、储存和打印。字处理器是一种很有价值的工具，以致于很多人都觉得仅此一项就已经很值得购买一台计算机了。字处理对于作家、秘书、教师以及学生来说价值更大。教师可以通过用字处理来准备课程计划、试题和书面报告等。诸如Microsoft Word、WPS2000等都是优秀的字处理软件包。
在语文教学中如何教会学生更好地写作对于教师来说是一个严峻的挑战。传统的写作和修改方法很容易让人气馁。由于应用了字处理器，构思、打草稿、编辑、修改等任务大为简化。作者可以轻易地添加、删除和调整语句段落的顺序，而且不用重新抄写就可以得到修改稿。
数据库：我们生活在一个数字的年代，在生活的很多方面有许多信息需要我们掌握。在学校中每个班级的课表、学生姓名地址、成绩单、教职员工资料、设备资金、教材讲义等等信息，十分繁复。那么，我们如何保存并且方便地提取如此众多的信息呢？在计算机中，用来收集信息和贮存数据的工具被称为数据库，一个允许拥护查看、修改、组织以及添加数据库中信息的系统通常称为数据库管理系统。数据库在教育中的应用主要用于教育教学管理。常见的数据库管理系统有Microsoft Office套件中的Access，Foxbase、FoxPro，Lotus办公套件中的Approch。
电子表格：计算是计算机最明显也是最简单的功能。在数学、科学、统计等学科中，学生每天都要进行大量的计算，通过运用计算机可以计算得更快、更准确。在计算机中这类工具有统计软件包以及电子表格。诸如Microsoft Excel、WPS2000、Lotus 1-2-3等都是优秀的电子表格软件。无论对于管理者、教师还是学生，电子表格都十分有用。管理者可以借助这一工具进行财务计划和预算，教师可以用来管理学生的成绩以及用于初步的试卷分析，学生可以在一切包含数值运算的课程中得到电子表格的帮助。由于电子表格能够进行快速重新计算，可以帮助学生解决实际问题，并且能够使学生关注其中的变量和变量之间的关系，而不是关心计算的细节。
绘图：由于最近高分辨率图形技术的发展，使得计算机在绘画方面的吸引力越来越大。作为绘图的媒介，计算机屏幕可以想象为一个由很多点组成的矩阵。图象的质量取决于屏幕的分辨率，屏幕的分辨率用“每英寸点数(dpi)”来表示，屏幕的分辨率越高，图象质量越好。常见绘图有三类――图表制作(Chart)，绘图(Draw)，绘画(Paint)。
①图表制作－－用于把数据转换为图表形式的软件叫图表制作软件。图表制作软件常常与电子表格软件或是字处理软件集成在一起。抽象的数据通常难以理解，而用图表就可以直观地显示出这些数据和蕴含在数据之间的关系。另外一些桌面演示程序也可以制作出图表。
②绘图――绘图程序实际上是由基于计算机技术的各种绘图工具组成的，如矩形框、刻度尺、圆规、法线以及各种模板等。用绘图程序画出的图是客观、实际而精确的。常见绘图软件有Freehand，CoralDraw，AutoCAD，它们现在都有汉化版。
③绘画――绘画程序使计算机成为一种新的艺术媒体。艺术家们以前用画布、画笔以及调色板进行艺术创作，现在这些工具都可以在计算机上实现。计算机作为一种艺术媒体的最大优势在于学生可以轻易地改变画面，从而可以用实验方法来画一幅画。常见的绘画软件有PC Paintbrush(画板－在Windows3.X、Windows9X中已经集成了)，目前国内金山公司开发了一种供少儿绘画游戏用的软件《金山画王》，十分有趣好用，而且售价低廉。
桌面出版：早期的字处理软件并不能作出专业水准的印刷品，需要通过印刷公司才能实现，其过程既昂贵、又费时，修改困难。1985年Aldus公司的总裁Paul Brained提出了桌面出版的概念，通过计算机＋打印机＋专业字库＋专业排版软件构成了一套桌面出版系统。著名的桌面出版系统软件有Aldus公司的PageMaker(有汉化版)，以及专为小学生设计的《儿童写作出版中心》；现在一些著名的字处理软件已经集成了许多桌面出版的功能，如Microsoft Word、WPS2000等。
桌面演示：除了教科书以外，在教师中用到最多的就是黑板、粉笔和投影仪。即使是这些常见的设备也能在计算机中找到相应的工具。通过把计算机和大屏幕电视或是大屏幕投影仪连接起来，学生就可以看到计算机屏幕上显示的内容。这就是桌面演示。准备演示的内容可以即时通过计算机输入，也可以事先制作贮存在硬盘中，并通过桌面演示软件再次展示出来。流行的桌面演示软件有Microsoft PowerPoint等。PowerPoint提供了一个大纲工具、一些预先设计好的模板，你可以在此基础上制作计算机上演示的幻灯片。另外，一个连接了大屏幕投影系统的计算机也可以有效地展示其他类型的教育软件。这样一来，富有创造力的教师将会发现许多为个人而设计的软件对于整个班级的教学来说也具有同样价值。
多媒体应用：多媒体通常是指把几种媒体结合在计算机中，如文本、图形、动画和视频等。但多媒体与电影、电视不同，它是由计算机控制媒体的呈现方式和呈现顺序，正是由于计算机的控制，使得学生能够与这些媒体进行交互，学生不仅仅是被动地看“录像”。超媒体是指多维度的交叉链接的文本和媒体，拥有广泛的交互性和多路径的导航工具，它允许使用者在任何时刻以非线性的方式访问媒体。这类应用一般有两种类型：
①视盘应用：视盘的超大容量使得它成为贮存大量幻灯片和视频信息的合理介质。具体实例有《生命科学视盘》Bio Sci Videodisc包含了6000多张全彩色静止图片、电影、地图和图表，它们涉及了生命科学的许多课题。在一些视盘应用的案例中往往还包括资源手册、课堂管理手册和练习盘，这些资料提供了课程计划、单元总结、课程目标、样本材料、学生活动管理以及视盘中所有内容列表。
②CD-ROM应用：应用的基础与视盘应用类似，但是无需专门的视盘机，只要计算机中装配了CD－ROM就行了。这类应用的实例往往体现在参考书籍、电子课本、音乐评论和教学等领域中。比较典型的应用实例有Microsoft Encarta Multimedia Encydopedia微软英卡塔多媒体百科全书，它的8小时的声音信息中包括350段音乐，45篇口语实例，100多篇阅读和演讲，还有动物的叫声。带有插图的世界历史序列和相关的论文与相应的Internet网站提供了超文本链接。当然该类应用在第二语言的学习中也产生了重大影响。
网络和远距离通讯：计算机通过一些适当的硬件、软件和电缆相互联结就构成了一个计算机网络，网络分局域网与广域网两大类，后者有时又称为网际网路。计算机依靠网络进行信息交换也称为远距离通讯。网络的优势在于廉价的资源共享。在一个局域网中，数台计算机可以共享打印机、硬盘资源、直接的文件传递；在广域网中，个人计算机可以迅捷地与世界各地的计算机互联，或是与有关网站互联廉价而便捷地搜寻信息、获取信息，常见的应用是电子邮件、网络讨论、信息公告与网络浏览。在教育中可以利用这种特性获取各种教育资源、获取各种帮助。
World Wide Web万维网----它是Internet的信息导航系统。它使用超文本链接方式组织信息。不论你使用何种浏览器，在连接到Web时，计算机首先显示该Web服务器的主页。在主页中，有一些加亮或加下划线的文字，它表示此处有超链接。用鼠标点击这些文字，就可以进入相关的页面中去。在Web中我们可以进行搜寻。在那些提供搜索引擎的网站中我们可以根据分类或关键词的方法进行检索。Web最初的目的是信息检索，但它很快发展成为可以在各个节点之间进行实时通讯的交互媒体。WWW已经成为Internet中最受欢迎的服务。
如果你的学校已经连到Internet上的话，你也可以设立自己的Web服务器(可以是物理意义上的，也可以是虚拟的)。你可以在上面存放你想让学生和其他访问者得到的信息与资源。每天都有新的资源加入到Internet中，我们不可能穷尽。要想了解Internet，只有连入Internet、在网上冲浪搜寻你所需要的信息
在教育中必须注意：Internet是一个无限的信息资源，但不是所有的信息都有用。在Internet中也有一些不适合未成年人接收的信息，在教育应用中，对学生接收的网络信息要注意适当的防护过滤措施。
BBS电子公告牌(Electronic
Bulletin Boards)----BBS模拟在公共场所中真实布告牌的功能，用户可以在这里自由地阅读公告牌上的信息，也可以张贴他们自己的消息。BBS是电子邮件的扩展：电子邮件的通信是一对一的通信，而BBS则是多对多的通信。
BBS对于学校里的管理者、教师和学生来说，可以作为一个重要的信息资源。管理者可以通过公告牌参加有关各级各类会议。教师可以通过公告牌查找有关教学资料。学生可以通过公告牌与其他有着相同兴趣的学生交流。另外，通过BBS来讨论计算机程序、问题解决办法和技术等问题也是很有价值的。
在学校中计算机无论是集中放置，还是分散放置，我们强烈建议将它们连到一个局域网中，并及时接入Internet ；如果没有条件建设校园局域网，那么也应该运用对等网方式建立教师网络备课室、学生网络活动室等小型网络环境，利用一根电话线同时将20台左右的电脑接入Internet，以便让学生、教师和管理者及时利用Internet上浩瀚的资源与各种便捷廉价的服务。
计算机作为学习者：这类应用往往与各种编程联系在一起。编写计算机程序会使学生有一种控制感。在使用电子表格、数据库和字处理等应用软件时，需要一定的编程技巧，有时是较为高级编程技巧。在使用超媒体写作系统时，也需要一定的编程技巧。目前我国基础教育领域中的计算机教育，其存在问题是重视孤立的编程教学，而忽视了其他的基础应用(如字处理、网络浏览等)，以及在这些应用中整合编程思想的传授。编程教学的努力并不是要把所有的学生都造就成职业程序员，而是要拓宽学生的普通教育，提供计算机工作的更深入理解，强化问题解决技巧，提供对于犯错误更为健康积极的看法，提供一种控制感和成就感以及使用基于计算机的工具的能力。
计算机辅助管理(CMI)：在这类应用中计算机作为协助教师或学校管理人员对教学过程进行管理的工具。一个好的教学决策必须建立在掌握每个学生状况的最新信息基础之上。CMI用于收集、贮存、修改、检索、分析和报告这些信息。大多数CMI应用都是专用的数据库管理工具。CMI的应用范围从简单的成绩管理系统到高级的诊断系统。一般应用实例是计算机成绩管理、批改试卷、试卷生成，以及无纸化考试；高级的CMI系统包括了试卷生成、试卷批改、学生进步情况的数据记录以及其他的功能。一个优秀的CMI系统可以提供诊断处方：计算机能分析出系统的反应类型并能判断学生的强项和缺点在什么地方；计算机可提示每个学生应该采取什么补救措施以强化弱项。计算机辅助管理可以分为不同的层次，当用它来管理学生个别化掌握学习时，效果特别明显。
几点思考与建议：
“电脑在教育中能够做些什么？”，这个问题的答案不应该象这个问题一样具有某种破坏性。这种提问的方法或许蕴涵了一种倾向，这就是“把过多的注意力集中在计算机的硬件与软件能够做什么这个问题上，而忽略了我们需要计算机去实现什么的”。我们应该关心的是计算机技术如何加强教师与学生能力的问题，而不是计算机技术本身。计算机技术是中性的，它既可以带来教育的彻底革新，也可以帮助我们继续目前亟待变革的、不尽如人意的工作现状。
关键在于“你用它来干什么？”
电脑在教育中的运用已从技能学习转向课程整合：所谓整合是指技术与指导学生学习的教学过程的结合。与其把整合称为是一门技术，还不如说是一种态度。
在普通教育阶段中，我们应该将计算机首先作为一种教学辅助工具让学生掌握，而不是或者不仅仅是一门独立的课程。我们要将技术用在其最适合的场合，比如字处理软件能够提高学生的写作能力；模拟软件能培养学生在社会研究和科学研究中的探索能力；计算机有助于获取和分析数据；通过网络能够更为廉价迅捷地获取、组织各种教育教学资源；数据库管理软件可以帮助学生收集、组织、分类和检索信息；图形软件通过图表帮助学生解释科学和社会信息；绘画软件能够帮助学生恣意发挥他们的感性；在各种实用软件的帮助下教师们能更好地培养学生们高水平的思维技巧。
目前计算机技术的课程整合一般体现在以下几个方面――阅读与语言领域中的课程整合，社会科学、科学和数学等领域的课程整合，以及用技术支持特殊教育。
计算机技术的课程整合意味着课堂组织形式将由线性封闭型转变为非线性开放型，自主性探索型学习将成为学生学习的一个较为主要的形式之一；进而关于学生学习、教师教学的评价标准将相应地作出某种调整，简单化的单一评价将让位于综合评价与价值评价的某种结合，或是其他更为合理的评价方法。
关于计算机技术的学习方式：一种技术的学习方式有时取决于该技术某些特性。计算机技术发展到现在从操作系统开始就非常强调个性化，你也许无法看到十分一致的Windows98的桌面，同样一个IE4.0浏览器或许不同的使用者可以有不同的进入方式，通过浏览器你可以在不同网站之间、不同的网页之间随意切换，你可以在一些网站与计算机高手们切磋技艺。计算机硬件每个月都在换代，计算机软件每个季度都有一些变化更新，我们无法在课堂里通过一门课程或者一组课程的学习来掌握今后我们将涉及到的技术，计算机技术必须时时学习、不断更新，可以这样说计算机技术的学习方式充分体现了开放性、非线性、自主性、个别化，或者说终身学习的特点。
在网络中有许多计算机技术的学习者园地，我们可以通过Internet访问它们，或者通过电子邮件订阅有关学习杂志，如：
索易电子刊物中的《软件与互联网》以及其他栏目
或者通过搜索引擎查找其他相关网站。
一般印刷报刊中也不乏优秀的计算机学习刊物，如：
计算机技术在教育中的渗透是不争的事实。计算机技术整合到课程中，对我们而言是一个全新的课题。我们面临很多挑战――教学组织结构、教学设计思路、评价标准等方面的变革，计算机技术的掌握等等；为此，需要各级部门进一步拓展探索的空间，让有志者能够进行各种计算机技术应用于教育的实验；需要各个领域的人员从不同角度贡献我们的创造力，共同探索计算机技术在教育中的应用方式；需要我们对计算机技术以及计算机技术的高速更新保有开放与接纳的心态。