药品不良反应信息通报01-20_学霸学习网
药品不良反应信息通报01-20
第一期《药品不良反应信息通报》 （2001 年 11 月）冯正骏 整理 编者按: 为了贯彻即将实施的新修订的《中华人民共和国药品管理法》,根据《药品不良反应监 测管理办法（试行） 》的规定，为进一步加强药品不良反应监测工作，及时反馈收集到的某 些药品可能存在安全隐患的信息， 经过国家药品监督管理局批准， 国家药品不良反应监测中 心将不定期发布《药品不良反应信息通报》 。 国家药品不良反应信息通报是很多国家尤其是一些发达国家药品不良反应监测机构在 发现新的、 严重的药品不良反应后提示药品生产企业、 医务工作者及公众注意其存在的安全 性 问 题 ， 避 免 严 重 不 良 反 应 重 复 发 生 的 一 个 信 息 发 布 渠 道 。 例 如 ： 美 国 的 http ： //www.fda.gov/cder /drug/infopage、澳大利亚的《AUSTRALIAN ADVERSE DRUG REACTIONS BULLETIN》英国的 、 《CURRENT PROBLEMS in pharmacovigilance》加拿大的 、 《Canadian Adverse Drug Reaction Newsletter》等。我国的《药品不良反应信息通报》是一个及时反馈有关药 品安全隐患的技术通报，是国家药品不良反应监测中心根据现有资料提供的客观信息反映。 目的是提醒药品生产、经营企业、医疗机构注意被通报的药品品种的安全性隐患，为药品监 督管理部门、卫生行政部门的监督管理和医疗机构临床用药提供参考。 《药品不良反应信息通报》 的发布将有利于提高医务工作者对药品不良反应的正确认识， 促进临床合理用药，提高临床监护水平，避免一些严重的药品不良反应的重复发生。同时提 请被通报品种的生产企业加强其生产品种的追踪监测， 不断深入研究， 改进工艺， 提高质量， 更有效地保障人民安全用药。 乙双吗啉（片剂、胶囊剂）治疗银屑病可能诱发白血病 乙双吗啉系乙亚胺的衍生物，用于治疗银屑病。20 世纪 80 年代以来陆续有文献报道指 出使用乙双吗啉治疗银屑病可能引发白血病。 国家药品不良反应监测中心收集有关乙双吗啉 治疗银屑病所致可疑药品不良反应病例报告和文献报道主要累及皮肤和血液两大系统。 涉及 血液系统的文献报道共 64 例，其中白血病达 57 例，确诊为急性早幼粒细胞型（M3）白血病 达 28 例。 报道中疑为乙双吗啉治疗相关血液病死亡病例共 23 例， 1 例因恶性淋巴瘤引起 除 死亡外，均由白血病导致死亡。典型病例如下： 一男性患者，42 岁，1997 年 6 月经皮肤科诊断为银屑病，给予乙双吗啉 200mg，1 日 3 次口服，半个月后皮疹消退。此后间断服用，总剂量 16g。1997 年 12 月，出现高热、皮肤 出血点、 瘀斑、 鼻衄。 入院查体： 体温 38.5℃， 脉搏 105 次/分， 呼吸 20 次/分， 血压 120/75mmHg。 意识清楚，贫血貌，全身皮肤散在出血点，颈部可触及数个黄豆大淋巴结。实验室检查：血 红蛋白 100g/L，白细胞 2.2×109/L，幼稚粒细胞 0.90，血小板 5.1×109/L，网织红细胞 0.008。骨髓象示急性早幼粒细胞白血病。住院后输注白细胞、血小板混悬液，并予小剂量 阿糖胞苷、高三尖杉酯碱治疗。病情渐恶化，入院第 4 天出现意识不清，头颅 CT 示右放射 冠区出血，抢救无效死亡。 现有资料提示乙双吗啉（片剂、胶囊剂）治疗银屑病可能引起白血病，实验研究亦证明 乙双吗啉有明显致突变作用。 壮骨关节丸与肝损害 壮骨关节丸用于治疗退行性骨关节病。 近年来， 国家药品不良反应监测中心收集到的病 例报告和文献报道中，关于使用壮骨关节丸引起的可疑药品不良反应病例报道主要为肝损 害、高血压和过敏性疾病等，其中肝损害 110 例，高血压 38 例。壮骨关节丸引起的肝损害 主要为胆汁瘀积型肝炎。典型病例如下： 一女性患者，47 岁，因类风湿性关节炎，1995 年 5 月开始服用壮骨关节丸 6g，每日二次，服药 30 天后，出现乏力、尿黄如浓茶色，皮肤黄染，伴明显皮肤瘙痒，大便呈灰白色。 6 月份入院治疗，化验检查：ALT 339u/L、AST 126u/L、ALP 317u/L、GGT 231u/L、T-BiL 169umol/L、D-BiL 103umol/L、PTA 80%，甲乙丙丁戊型肝炎病毒学标志均呈阴性。肝穿病 理检查提示胆汁瘀积型肝炎。 停用壮骨关节丸， 静脉滴注强力宁、 胸腺肽， 口服肝泰乐治疗， 50 天后，肝功能恢复正常出院。 现有资料提示壮骨关节丸可能引起肝损害。 建议壮骨关节丸应在医师指导下严格按照适 应症使用，避免大剂量、长疗程服用。服用本品者，尤其老年患者或有肝炎病史患者在治疗 期间应注意肝功能监测。 清开灵注射液与过敏反应 清开灵注射液是由中药复方制备而成供静脉滴注的注射剂， 广泛应用于多种不同临床适 应症。 近年来， 国家药品不良反应监测中心陆续收到一些有关本品的不良反应病例报告和文 献报道。 本品不良反应以各种类型过敏反应为主， 其中严重过敏反应包括过敏性休克 28 例、 急性喉头水肿 11 例、过敏性哮喘 1 例，过敏性间质性肾炎 1 例。过敏性休克患者中有 1 例 经抢救无效死亡。典型病例如下： 一女性患儿，10 岁，因发热、头痛、喉痒、咳嗽 3 天到儿科门诊治疗，经检查诊断为 上呼吸道感染。 给予清开灵 25ml 加 10%葡萄糖注射液 250ml 静脉滴注。 输入药液约 50ml 时， 病人开始诉胸闷不适，继而呼吸急促、烦躁、惊叫，咯大量粉红色泡沫样痰，双肺可闻弥漫 性湿性罗音，心律 40 次/分，口唇发绀，脉搏消失，血压未测及。诊断为过敏性休克。立即 停用清开灵，吸氧，皮下注射肾上腺素 0.6mg，肌注非那根 25mg，苯海拉明 15mg，静脉推 注地塞米松 10mg，氨茶碱 0.125g，西地兰 0.2mg，并用 5%葡萄糖氯化钠注射液 250ml 加阿 拉明 20mg，多巴胺 40mg 静脉点滴。经抢救，病情未见好转，相继出现昏迷和呼吸衰竭死亡。 鉴于清开灵注射液静脉输注引起严重不良反应报道频繁， 提醒广大医务人员严格掌握适 应症，加强临床用药监护，防止严重不良反应的发生。 双黄连注射剂与过敏反应 双黄连注射剂系由金银花、黄芩、连翘制备而成中药复方注射剂，广泛应用于临床。近 年来， 国家药品不良反应监测中心陆续收到了本品的不良反应病例报告和文献报道， 双黄连 注射剂的不良反应以过敏反应和输液反应为主，其中包括严重过敏性休克 23 例、呼吸困难 4 例、剥脱性皮炎 1 例。过敏性休克患者中有 2 例经抢救无效死亡。典型病例如下： 一男性患者，45 岁，患有肥厚阻塞性心肌病，因上感，给予 10%葡萄糖注射液 250ml 加入双黄连 3.6g 静脉滴注，约输 150ml 时，患者出现耳后及前胸皮肤瘙痒，喉头梗阻感， 停止输液 5 分钟后全身出现红色皮疹、呼吸困难、大汗、血压未测及，双肺可闻及哮鸣音。 经静脉推注地塞米松，皮下注射肾上腺素后，3 小时症状逐渐消失。改用青霉素注射无不良 反应。 有关双黄连注射剂不良反应资料表明双黄连注射液能引起过敏反应等严重不良反应， 临 床应用时务必加强用药监护。 应严格按照本品适应症范围使用， 对有药物过敏史或过敏体质 的患者、年老体弱者、心肺严重疾患者应避免使用。静脉输注不应与其他药品混合配制，并 避免快速输注，以防止严重不良反应的发生。 苯甲醇（注射溶媒）可能导致儿童臀肌挛缩症 苯甲醇临床上多用于局部麻醉和消毒防腐，20 世纪后期广泛用作青霉素钾盐的注射溶 媒，以减轻注射部位疼痛，目前在部分地区仍有使用。国家药品不良反应监测中心收集到大 量有关苯甲醇做溶媒肌肉注射引起儿童臀肌挛缩症的报道。 其中湖北某医院仅 1983 年-1988 年间收治的有关患儿就达到 78 例； 山东某山村居民 968 人中发现臀肌挛缩症患儿 22 人； 2000 年国家药品不良反应监测中心派人到陕西省某村调研一所仅有 240 名学生的小学发现患儿 28 例。流行病学调查研究表明臀肌挛缩症患者大多数都是出生在使用苯甲醇作为青霉素钾盐 溶媒的时期； 该病发病的地区差异， 亦显示与不同地区是否使用苯甲醇作为注射溶媒存在明 显的相关性。实验研究亦证明苯甲醇作青霉素溶媒肌肉注射确可致实验性肌肉痉挛症。 臀肌挛缩症患儿的主要临床表现为：步态异常，单侧臀肌挛缩呈跛行，双侧并列呈八字 行，不能翘&二郎腿&。站立时双下肢轻度外旋，不能完全并拢。下蹲受限，双髋呈外展、外 旋姿态。双膝分开呈&蛙形腿&。体检可见臀部注射部位皮肤凹陷或臀部正常外形消失。臀肌 萎缩可触及与臀大肌纤维走向一致的索状硬块，可移动或稍有压痛感。髋关节屈曲，内收、 内旋时束状带更加明显。 鉴于现有资料提示，苯甲醇作为注射剂溶媒明显增加注射性臀肌挛缩症发生的危险性。第二期《药品不良反应信息通报》 （2002 年 7 月）警惕感冒通（片剂）的出血性不良反应 感冒通主要成分为双氯酚酸（15mg） ，人工牛黄（15mg）及氯苯那敏（2.5mg） 。本品多 年来广泛用于治疗头痛、发热等感冒症状。国家药品不良反应监测中心数据库中，关于使用 感冒通引起的可疑药品不良反应病例主要有上消化道出血、血尿、过敏反应等，其中血尿 219 例，上消化道出血 9 例，急性肾功能衰竭 6 例，死亡 2 例。典型病例如下： 一男性患儿，5 岁，因发热、流涕 2 天口服感冒通片，日 3 次，每次 1 片，服药第二天 出现肉眼血尿，停服感冒通，给予 10%葡萄糖注射液 500 毫升加 5%碳酸氢钠 40 毫升静脉点 滴，2 天后血尿消失。 一男性患儿，5 岁，因轻咳、流涕服感冒通 1 片，6 小时后全身皮肤出现散在瘀点及瘀 斑，次日再服一片，全身呈大片鲜红色瘀斑，伴有鼻衄，胃区隐痛，不适，呕吐咖啡样胃内 容物 2 次，约 150 毫升，小便色深如浓茶，血尿，蛋白（++++） ，红细胞（+++） ，大便常规： 柏油样，潜血强阳性，入院后，停用感冒通，经输血、地塞米松、维生素、青霉素等治疗， 痊愈出院。 现有资料提示感冒通可能引起血尿。 鉴于此， 建议感冒通的临床应用应在医师指导下进 行，避免大剂量、长疗程服用。老年人、儿童、肝肾功能下降者、有出血倾向及对非甾体抗 炎药及抗组胺药过敏的患者尤应谨慎。 龙胆泻肝丸与肾损害 龙胆泻肝丸是由龙胆、柴胡、黄芩、栀子（炒） 、泽泻、关木通、车前子（盐炒） 、当归 （酒炒） 、地黄、炙甘草制备而成的中药复方制剂，广泛应用于临床。国家药品不良反应监 测中心数据库中，有关长期使用龙胆泻肝丸引起肾损害的病例报告 12 例。典型病例如下： 一女性患者， 岁， 48 因卵巢囊肿从 1998 年 6 月开始间断服用龙胆泻肝丸 6g， 每日三次， 共服约 20 盒。2000 年 1 月 5 日患者出现双睑浮肿，双下肢凹陷性水肿，自觉乏力，夜尿增 多，继之出现蛋白尿。入院检查：血压 200/100mmHg；尿蛋白 75mg/dl，尿糖 100mg/dl；Cr 392.60μ mol/L，BUN 18.20mmol/L，HCO3- 18.60mmol/L，24hCCr 24ml/min；尿浓缩功能： 6AM 1.018 8AM 1.016 10AM 1.016。B 超显示：双肾体积偏小，弥漫性病变。临床诊断为 肾小管间质性肾病。经治疗 23 天后，患者病情平稳。 近年来国内外研究者对关木通中的马兜铃酸深入研究，发现马兜铃酸有明显的肾脏毒 性， 龙胆泻肝丸处方中含有关木通， 考虑龙胆泻肝丸引起的肾损害可能与关木通中的马兜铃 酸有关。 建议龙胆泻肝丸的临床应用应在医师指导下严格按照适应症使用， 避免大剂量、 长疗程 服用。 肾功能不好者、 老年人、儿童、孕妇等人群使用应谨慎，治疗期间应注意肾功能监测。 阿司咪唑（片剂）的不良反应与药物相互作用 阿司咪唑是一种长效、无镇静作用的抗过敏药。国家药品不良反应监测中心数据库中，有关阿司咪唑的可疑不良反应以过敏反应和心血管系统反应为主，其中严重的过敏性休克 7 例，心律失常 5 例，心律失常的患者中 4 例为尖端扭转性室性心动过速。典型病例如下： 一女性患者，15 岁，口服阿司咪唑 10mg/d，连用 10 个月，引起晕厥反复发作，持续 3d；接着发生虚脱、伴室性早搏，QT 间期延长，Ⅰ级房室传导阻滞，随后发生尖端扭转型 室速。 一女性患者，55 岁，因慢性湿疹近 2 个月连续服用阿司咪唑 10mg/d，10 天来反复发生 晕厥 4 次。体检：四肢满布红色丘疹，心率 82 次/分，律不齐，可闻及早搏，心电图示室早 二联律，尖端扭转型室速。 据有关研究显示阿司咪唑有严重的药物相互作用， 为避免不良反应的发生， 应禁忌与酮 康唑、依曲康唑、红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素、美贝地尔、或奎宁共同使用；与氟康唑、 咪康唑、 甲硝唑、 氟西汀、 氟伏沙明、 萘法唑酮、 帕罗西汀、 舍曲林、 雷通那韦 （Ratonavir） 、 茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦（Nefinavir） 、折通那韦（Zeleuton） 、西柚汁、其他 CYP3A4 强抑制剂共同使用时应谨慎。 此外， 肝功能严重异常、 间期延长或服用延长 QT 间期药物、 QT 电解质异常及使用导致电解质异常利尿药的病人应避免使用。 酮康唑（片剂）与肝损害 酮康唑为咪唑类抗真菌药。 国家药品不良反应监测中心数据库中， 关于使用酮康唑引起 的可疑药品不良反应主要为肝损害和过敏性疾病，其中肝损害 34 例，死亡 6 例。酮康唑引 起的肝损害主要为原发性肝细胞损害。典型病例如下： 一女性患者，37 岁，因指甲癣服用酮康唑 200mg/日，连服 5 天后，自觉疲乏，胃纳差， 未停药，再次隔日口服 4 次，总剂量达 1800mg。随之出现恶心、呕吐、肝区胀痛，皮肤巩 膜黄染，瘙样剧烈，尿浓茶色。入院查体：患者急性病容，皮肤黄染，巩膜黄染，肝脏肋缘 下 1.5cm，有触痛，脾脏肋下 1cm，两下肢踝周凹陷性水肿，四肢、躯干有明显的搔痕。既 往无肝胆病史， 服药前检查肝功能正常。 实验室检查： 血象 WBC 9.5×109/L， 0.70， 0.25， N L E 0.05；尿三胆试验胆红素阳性；肝功能检查 ALT 650u(正常值&40u)，总胆红素 202μ mol/L(正常值 2-18μ mol/L)，直接胆红素 138μ mol/L（正常值 0-4μ mol/L） ，AKP 61 u/L （正常值 30-120 u/L） HBsAg、 ， HBcAb、 HbeAg 均为阴性； 肌酐测定 133μ mol/L 正常值 50-110 （ μ mol/L） 超提示：肝脾肿大。诊断为药物性中毒性黄疸型肝炎。经保肝抗过敏等治疗， ；B 黄疸持续 5 个月，ALT 仍 &200u，8 个月后肝功能恢复正常。 现有资料提示酮康唑可能引起肝损害。 建议酮康唑的临床应用应在医师指导下严格按照 适应症使用，避免大剂量、长疗程使用，肝功能异常者禁用。酮康唑肝药酶抑制作用强，是 引发药物相互作用的重要药物之一， 使用时注意其药物相互作用， 在治疗期间应注意肝功能 监测。 安乃近（片剂、注射剂）的严重不良反应 安乃近系氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物。20 世纪 20 年代开始作为解热镇痛药用 于临床。70 年代本品所致严重不良反应引起临床广泛关注，陆续报道指出安乃近临床应用 有引发致命性粒细胞减少症的危险，据此美国 1977 年停止该产品多种剂型的临床应用。我 国国家药品不良反应监测中心收集有关安乃近引起的可疑药品不良反应数据中有过敏性休 克 11 例，其中 7 例死亡；血液系统反应 16 例，1 例死亡；皮肤及其附属器反应 31 例，4 例死亡；泌尿系统反应 17 例，5 例死亡； 消化系统反应 9 例，1 例死亡； 另有呼吸心跳停止、 大小便失禁等严重反应 8 例，其中 1 例死亡。典型病例如下： 一女性患儿，12 岁，因上呼吸道感染，口服安乃近每日 3 次，每次 1 片，连续服用 8 片。患者自感周身不适，伴鼻衄来院就诊。入院查体：贫血面容，全身浅淋巴结未触及。实 验室检查：红细胞 3.87×1012/L，血红蛋白 90g/L，红细胞比积 35%，血小板 70×109/L， 白细胞 4×109/L，中性粒细胞 20%，淋巴细胞 80%。第 2 日复查，红细胞 3.07×1012/L，血红蛋白 77g/L， 红细胞比积 30.7%， 血小板 70×109/L， 白细胞 2.4×109/L， 中性粒细胞 16%， 淋巴细胞 84%。 3 日再次复查， 第 红细胞 2.66×1012/L， 血红蛋白 58g/L， 红细胞比积 23.5%， 血小板 65×109/L，白细胞下降至 1.6×109/L，中性粒细胞 15%，淋巴细胞 85%。患者发热， 体温 38.7℃，一周后死亡。诊断为急性再生障碍性贫血。 现有资料提示安乃近（片剂、注射剂）可能引起严重的不良反应，特别是安乃近注射剂 应用易致休克虚脱等严重反应。 建议安乃近仅限于其他解热镇痛药无效的患者短期应用， 必 须连续一周以上应用时，务必加强血象监护。 甲紫溶液的安全性问题 甲紫（龙胆紫、晶紫）是氯化四甲基氟玫瑰苯胺、氯化物甲基副玫瑰苯胺、氯化六甲基 辅玫瑰苯胺的混合物。 最早以染料开发继而用于消毒防腐已历时百余年。 在民间广泛用于皮 肤、粘膜炎症和鹅口疮的局部治疗，亦有内服驱蛲虫的报道。20 世纪 70 年代以来，发现甲 紫对大鼠、小鼠的致癌作用，在 1-2 年的长期毒性试验中，含 0.06%甲紫的饲料可使受试鼠 的死亡率上升 1-2 倍；肝细胞癌、甲状腺滤泡腺癌、单核细胞白血病的发生率上升呈剂量、 时间相关性并有统计学差异； 小鼠病检还发现泌尿生殖系统 A 型网状细胞肉瘤。 实验结论认 为甲紫是小鼠几种器官的致癌物。体外试验也报道甲紫对细菌、大鼠肝匀浆、中国田鼠细胞 系有致突变作用，认为甲紫的促细胞分裂活性是可能的致癌原因。 甲紫能抑制革兰氏阳性菌、 白色念珠菌， 对革兰氏阴性菌尤其是分支杆菌缺乏抑菌作用。 曾报道由于甲紫被龟分支杆菌污染，其溶液用于标示整形外科切口造成一起手术室感染事 件，8 例在同一手术室接受面颊部、胸部整形的患者，手术伤口发生龟分支杆菌感染，局部 脓肿难以愈合。 20 年， 近 国外文献报道甲紫的刺激性、 致敏性引起用药部位的接触性皮炎、 过敏性皮炎、皮肤/粘膜坏死、组织溶解破坏 14 篇。国内也有使用 2%龙胆紫漏管注射显色 引起组织坏死或局部涂抹导致皮炎及溃疡 5 例。 以上提示甲紫可能对动物致癌、体外诱导细菌及细胞突变、局部应用对破损皮肤、粘膜 有刺激性。建议甲紫在粘膜和破损皮肤、创面上使用应谨慎；用于外科、放射科皮肤标记时 应注意药品本身消毒；在有多种外用药可供选择的情况下，限制甲紫的使用；避免使用甲紫 作为食品着色剂。 脑蛋白水解物注射液的安全性问题 脑蛋白水解物注射液系由健康猪脑（或牛脑）经酶水解制得的无菌制剂，临床用于颅脑 外伤及脑血管疾病后遗症伴有的记忆减退及注意力集中障碍的症状改善。 国家药品不良反应 监测中心数据库中有关本品的不良反应病例 76 例，主要是寒战、高热、皮疹和过敏性休克 样反应。典型病例如下： 一男性患者， 岁， 67 因脑梗塞于 1998 年 2 月 25 日将 10ml 脑蛋白水解物注射液加入 0.9% 氯化纳注射液 250ml 中，静脉缓慢输注。输液过程中出现寒战，经处理寒战消失。２小时后 又出现呕吐、腹泻等胃肠道反应，且血压下降至 75/50mmHg，呼吸急促，30 分钟后体温升高 至 39.9℃。经多巴胺静脉点滴，地塞米松、肾上腺素静脉推注后，病人病情渐趋稳定。 有关脑蛋白水解物注射液不良反应资料表明脑蛋白水解物注射液能引起一些不良反应。 建议生产厂家提高药品的质量；提醒广大医务人员严格掌握适应症，加强临床用药监护，防 止严重不良反应的发生。 噻氯匹啶（片剂）与再生障碍性贫血 噻氯匹啶作为抗血小板聚集药应用于临床。 国家药品不良反应监测中心数据库中， 关于 使用噻氯匹啶引起的严重不良反应有白细胞下降 1 例，血小板下降 2 例，再生障碍性贫血 1 例，消化道大出血 1 例，肝损害 2 例。典型病例如下： 一男性患者，55 岁，因患冠心病于 1998 年 5 月行“经皮冠状动脉球囊扩张术（PTCA）。 ” 术后给予抗凝治疗，阿司匹林每天 100mg，噻氯匹啶每日两次，每次 250mg。连续服药 40余天后出现畏寒、发热、伴头昏、乏力、全身肌肉酸痛，于 1998 年 6 月 14 日急诊入院。入 院时血常规显示全血细胞减少（WBC 0.6×109/L，RBC 2.97×1012/L，PLT 44×109/L） ； 骨髓穿刺报告再生障碍性贫血；肝功能检查显示转氨酶异常升高，血清白蛋白异常降低；血 液培养报告表皮葡萄球菌生长。入院后给予抗感染、护肝、刺激白细胞生长等措施，但病情 继续恶化，住院 20 余天后因全身重度感染而死亡。 鉴于噻氯匹啶可能引起再生障碍性贫血等严重不良反应， 提醒广大医务人员严格按说明 书要求使用，避免扩大适应症，对不适于使用阿斯匹林的患者，在使用本品时应注意血液学 监测，以防止严重不良反应的发生。 氯氮平（片剂）与粒细胞减少症 氯氮平为常用抗精神病药，疗效确切而应用于临床。氯氮平的不良反应比较多，以抗胆 碱能症状为主，表现为流涎、心动过速等；易发生的严重不良反应为粒细胞减少。国家药品 不良反应监测中心收集到的有关氯氮平的数据中， 氯氮平引起粒细胞减少 24 例， 死亡 9 例。 典型病例如下： 一女性患者，22 岁，因偏执型精神分裂 1995 年 5 月 7 日开始使用氟哌啶醇、氟丙嗪治 疗，疗效不显著，6 月 14 日改用氯氮平，首次给予每日 50mg，逐渐加至每日 400mg。治疗 69 天患者病情明显好转， 月 22 日出院。 月 23 日患者出现发热， 8 8 在外院检查， 血常规 WBC3.9 ×109/L N4% L96%。 月 31 日病人返院， 8 神经系统检查正常； 血常规 WBC1.7×109/L N4% L96%。 考虑氯氮平所致粒细胞缺乏症， 停用氯氮平， 进行积极治疗。 月 12 日病人血象恢复正常。 10 现有资料提示氯氮平可引起粒细胞减少症， 且死亡率较高， 故建议医务人员在使用氯氮 平治疗的前三个月注意每周检查患者的白细胞计数和分类。第三期《药品不良反应信息通报》 （2002 年 12 月）右旋糖酐 40 与过敏性休克 右旋糖酐 40（低分子右旋糖酐）是蔗糖经肠膜状明串珠菌 L.M-1226 发酵后生成的高分 子葡萄糖聚合物，平均分子量 40，000。临床上用于扩充血容量，改善微循环。国家药品不 良反应监测中心数据库中， 关于使用右旋糖酐 40 引起的可疑药品不良反应病例主要有皮疹、 肺水肿、肾功能衰竭、过敏性休克等，其中过敏性休克 53 例，死亡 10 例。典型病例如下： 一男性患者，56 岁，因阵发性头昏、眼花 1 年多入院。诊断为原发性高血压、脑动脉 硬化症。 入院后低分子右旋糖酐 0.1ml 皮试阴性。 次日静滴低分子右旋糖酐 250ml 加复方丹 参 12g， 输入约 20ml， 患者突然面色苍白、 视力模糊、 呼吸急促、 大汗淋漓， 血压 75/30mmHg， 心率 50 次/分。立即以 5%葡萄糖 20ml 加地塞米松 5mg 静注，吸氧，肌注非那根 25mg，阿托 品 0.5mg，后改用 5%葡萄糖 200ml 加地塞米松 5mg 静滴，2 小时后症状缓解。后用复方丹参 静滴未见过敏反应。 现有资料提示右旋糖酐 40 可引起过敏性休克，而且过敏性休克多在首次输入数滴至数 毫升时发生，故初次滴注时，应严密观察。鉴于此，提醒广大医务人员严格掌握适应症，避 免同复方丹参等中药注射剂联合使用，临床使用时加强监护，防止严重不良反应的发生。 甘露聚糖肽注射剂的不良反应 甘露聚糖肽，曾用名：多抗甲素，系从健康人口腔咽喉部分离的α -溶血链球菌 H1S-33 号菌经深层发酵、分离提取的多糖类物质，目前作为免疫增强剂应用于临床。国家药品不良 反应监测中心数据库中，有关甘露聚糖肽注射剂的可疑不良反应有瘙痒、皮疹 7 例，寒战、 发热 1 例，不同程度胸闷、呼吸困难 10 例。其中死亡病例 5 例（包括脑死亡 1 例）均来自 2002 年 7 月至 12 月的病例报告，死亡病例的不良反应表现都出现胸闷、呼吸困难。典型病 例如下： 一男性患者，41 岁，于 2002 年 7 月 1 日到皮肤性病科门诊就诊，经医生检查确诊为尖锐湿疣。给予甘露聚糖肽 20mg 加入 0.9%氯化钠 250ml 静脉滴注。滴注前患者曾做头孢呋辛 钠皮试阴性。在静脉滴注甘露聚糖肽 2 分钟后，患者出现了胸闷、气促、发绀、呼吸困难等 危重反应，立即停用甘露聚糖肽，经抢救无效死亡。 现有资料提示甘露聚糖肽注射剂可能引起严重的不良反应。 提醒临床医务人员： 此类不 良反应表现严重，潜在危险较大，应严格掌握适应症并严格按照说明书使用，同时加强用药 后观察，及时做好异常情况的诊断和处理。建议生产厂家加强该产品的追踪监测，积极进行 质量和工艺方面的研究 。 葛根素注射液的不良反应 葛根素注射液的化学名为 4'，7-二羟基，8-β -D 葡萄糖异黄酮，具有活血化瘀、改善 微循环作用，能够扩张冠状动脉和脑血管，在临床上用于扩张血管。国家药品不良反应监测 中心数据库中， 有关本品的可疑不良反应主要表现为各种类型的过敏反应， 其中皮疹 47 例、 过敏性哮喘 1 例、 全身性过敏反应包括过敏性休克 7 例， 此外还有葛根素注射液引起的溶血 性贫血 8 例，其中 1 例死亡。典型病例如下： 一男性患者，72 岁，因脑动脉硬化、脑梗塞于 1999 年 1 月 11 日入院治疗。12 日开始 给予葛根素注射液 500mg，每日 1 次，静脉点滴。1 月 23 日停药 3 天。1 月 26 日继续给药， 用法用量同前。从 2 月 2 日开始，患者自诉乏力，头晕加重，食欲差，小便浓茶样。查体： 皮肤、 巩膜黄染， 肝脾未触及； 月 3 日急查肝功示 T-Bil(总胆红素)36.5μ mol/L， 2 I-Bil(间 接胆红素)30.5μ mol/L，TBA（总胆酸）15μ mol/L；血常规：RBC2.11×1012/L，Hb(血红蛋 白)73g/L。考虑药物引起溶血，即停药。给予静脉点滴地塞米松，口服碳酸氢钠，并嘱多饮 水，患者症状渐改善。2 月 24 日（停药 3 周后）复查血常规：RBC3.36×1012/L，Hb125g/L； 肝功能检查正常。 鉴于静脉输注葛根素注射液可能引起一些不良反应，提醒广大医务人员严格掌握适应 症，加强临床用药监护，防止严重不良反应的发生。对老年体弱患者，应注意血常规、肝、 肾功能等方面的监测，并注意疗程不宜过长。 穿琥宁注射剂的不良反应 穿琥宁注射剂主要成分为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，作为抗病毒药应用于临 床。国家药品不良反应监测中心数据库中，有关穿琥宁注射剂的可疑不良反应有药疹、血管 性刺激疼痛、胃肠不适、呼吸困难、寒战、发热、过敏性休克、血小板减少等，其中包括过 敏性休克 5 例、血小板减少 5 例。典型病例如下： 一女性患者，28 岁，因上感，给予 5%葡萄糖注射液 500ml 加入穿琥宁 40ml 静脉滴注， 约 10 分钟后，患者感到胸闷、憋气，继而出现口唇紫绀，大汗淋漓，意识丧失，四肢厥冷， 脉搏数不清，血压测不到。立即停止输液，吸氧，肾上腺素 1mg 肌注，地塞米松 10mg 静注， 10%葡萄糖注射液 500ml 加入阿拉明 30mg， 多巴胺 40mg 等药抢救， 小时后， 5 病人恢复正常。 一女性患者，43 岁，诊断为慢性结肠炎。入院时查血常规示：白细胞 4.2×109/L 红 细胞 3.57×109/L 血小板 120×109/L。治疗用穿琥宁 600 mg 加入 5%葡萄糖液 500ml，静 滴，每日 1 次，同时口服中药汤剂，连续用药第 8 天时，腹痛腹泻好转，但皮肤出现紫斑， 复查血常规红细胞、白细胞均无明显变化，但血小板明显下降至 20×109/L，继续用药第 10 天，复查血小板 18×109/L，皮肤紫斑明显增加，并且齿龈大量溢血不止，立即应用维生素 K、止血敏、氨甲苯酸静滴及云南白药局部外用，维生素 C 静滴 2 天，仍出血不止，立即停 用穿琥宁，同时加用激素治疗，出血渐减少，病情稳定，血小板回升。 鉴于穿琥宁注射剂可能引起一些不良反应，提醒广大医务人员应严格按说明书要求使 用，对有药物过敏史或过敏体质的患者应避免使用，儿童慎用。由于该药可能引起血小板减 少，尤其是应用 600mg/日以上时，应注意观察血小板变化情况。临床应用时务必加强用药 监护。参麦注射剂的不良反应 参麦注射剂系由红参、 麦冬制备而成中药复方注射剂。 国家药品不良反应监测中心数据 库中， 有关参麦注射剂引起的可疑不良反应以过敏反应和输液反应为主， 严重过敏性反应共 17 例，其中过敏性休克 6 例，呼吸困难 5 例，死亡 1 例。典型病例如下： 一女性患者，56 岁，中医诊断为气血亏虚型眩晕。入院后中药煎剂治疗 1 个月后，病 情好转，但是有口干，夜寐不安等症状，给予参麦注射液 100ml 静脉滴注，用药 2 分钟后， 患者突感四肢麻木、头昏、胸闷、出汗、心悸、全身不适，继而出现呼吸困难、濒死感、口 唇及肢端紫绀、四肢厥冷、面色苍白。立即停止滴注，吸氧，肾上腺素 0.5mg 静注，5%葡萄 糖 20ml 加地塞米松 5mg 静注，异丙嗪 25mg 肌注，5%葡萄糖加氢化可的松 300mg 静滴，15 分钟后，逐渐恢复正常。 鉴于参麦注射剂可能引起一些严重不良反应，临床上应严格按照本品适应症范围使用， 使用时务必加强用药监护。对有药物过敏史或过敏体质的患者应避免使用。第四期《药品不良反应信息通报》 （2003 年 8 月）警惕甲氧氯普胺(片剂、注射剂)的锥体外系反应 甲氧氯普胺，又称胃复安、灭吐灵，可通过阻滞多巴胺受体而作用于延脑催吐化学感应 区，起到中枢性镇吐作用；同时还可以加强胃及上部肠段的运动，促进小肠蠕动和排空，松 弛幽门窦和十二指肠冠，提高食物通过率，起到外周性镇吐作用。 截止 2003 年第一季度，国家药品不良反应监测中心数据库中，有关甲氧氯普胺的不良 反应病例报告共 58 例，其中锥体外系反应 42 例（占 72.4%） ，主要表现为肌震颤、头向后 倾、斜颈、阵发性双眼向上注视、发音困难、共济失调等。42 例病例报告中，年龄在 18 岁 以下的共 16 例，占 38%；首次用药即出现锥体外系反应的 20 例，占 47.5%。 应用甲氧氯普胺可能因阻断多巴胺受体，使胆碱能受体相对亢进而导致锥体外系反应， 故提醒临床医师要严格掌握适应症及用药剂量， 避免长期使用， 儿童使用时应适当减少剂量。 警惕鱼腥草注射液引起的不良反应 鱼腥草注射液临床上用于清热、解毒、利湿。截止 2003 年第一季度，国家药品不良反 应监测中心数据库中有关鱼腥草注射液引起的不良反应病例报告共 272 例， 以过敏反应和输 液反应为主，其中严重不良反应有过敏性休克 12 例、呼吸困难 40 例。典型病例如下: 一女性患者，15 岁，因上呼吸道感染给予鱼腥草注射液 100ml 静脉滴注。静脉滴注约 10 分钟，患者出现烦躁不安、面色苍白、血压 80/50mmHg。 立即停药， 经静脉推注地塞米松， 10 分钟后症状缓解，血压升至 105/70mmHg。 一女性患者，49 岁，因上呼吸道感染给予鱼腥草注射液 100ml 静脉滴注。静脉滴注约 10 分钟，患者出现头晕、心悸、恶心、呕吐、视物不清、呼吸困难、面色青紫，面部出现 皮疹。立即停药，经静脉推注氟美松 5mg 后，患者逐渐恢复正常。 有关资料表明鱼腥草注射液可能引起严重的不良反应。 为防止其严重不良反应的重复发 生，临床应用时务必加强用药监护，并严格按照本品适应症范围使用；对有药物过敏史或过 敏体质的患者应避免使用，静脉输注时不应与其他药品混合使用，并避免快速输注。 警惕群体服用碘化油胶丸补碘引起的不良事件 碘化油胶丸为植物油与碘结合的一种有机碘化合物，属补碘制剂，用于预防碘缺乏病。 2002 年，国家药品不良反应监测中心共收到两起集体服用碘化油胶丸补碘引起的群体不良 事件报告，其中一起事件情况如下： 2002 年 4 月 10 日，某地区卫生防疫站对 5362 名儿童发放碘化油胶丸，每人 1 粒（含 碘量 0.05g） 月 11 日下午 5 时开始，陆续有 605 名儿童出现不适反应，主要表现为头痛、 。4 头晕、低热、恶心、呕吐、腹痛，有 1 例出现精神恍惚、抽搐。经对症治疗，均好转。近年来，集体服用碘化油胶丸补碘引发群体不良事件时有发生，故提醒卫生防疫部门、 临床医生以及药品生产企业应予以关注。中国 2000 年消除碘缺乏病规划纲要》 《 中明确指出： 消除碘缺乏病要“大力推行以食盐加碘为主、碘油为辅的综合防治措施” 。对于暂时不能供 应碘盐及碘盐尚不合格的地区，要严格遵照卫生部颁发的《口服碘油丸要则》进行补碘。特 需人群补碘要按《特需人群服用碘油要则》进行。 此外，有文献提示，一次大量或长期过度补碘可致碘中毒，表现为口中金属味、流涎、 口腔烧灼感及疼痛、感冒样症状、咽喉肿痛、眼睑肿胀、流泪，严重者可有肺水肿、支气管 炎。因此，在补碘过程中要注意服用剂量及使用说明书中的注意事项。 卡马西平片的严重不良反应 卡马西平作为抗癫痫药应用于临床。截止 2003 年第一季度，国家药品不良反应监测中 心数据库中有关卡马西平片的不良反应病例报告中有严重皮肤损害 52 例，其中重症多形性 红斑型药疹 39 例，大疱性表皮松解型药疹 8 例，剥脱性皮炎 5 例，并有 1 例死亡；血液系 统反应 9 例，其中白细胞减少 7 例，全血细胞减少 1 例，血小板减少 1 例；肝功能异常 3 例。典型病例如下： 一男性患者，46 岁，因左眼睑跳动口服卡马西平片 0.1g，一日 2 次。用药 9 天后， 出现发热， 皮肤瘙痒， 全身密布粟粒至花生米大小斑丘疹， 形状不规则， 并伴有散在的水疱， 疱壁松弛，水疱破溃后皮肤糜烂，口腔粘膜及外生殖器红肿糜烂疼痛，尼氏征阳性，体温 38.5 度，诊断为大疱性表皮坏死松解型药疹。经使用甲基强的松龙、头孢曲松等药物治疗 后痊愈。 现有资料提示，卡马西平可能引起严重的不良反应。为防止严重不良反应的重复发生， 故提醒临床医师严格掌握适应症， 加强临床用药监护； 对卡马西平和与其结构相似的药物 （如 三环类抗抑郁药）有过敏史的患者应禁用；在使用过程中一旦出现皮疹，应立即停药，避免 发展成严重皮肤损害；用药期间应注意肝功能和血象的监测；另外，卡马西平是肝代谢酶的 诱导剂，使用过程中要注意与其他药品的相互作用。 安痛定注射液的不良反应 安痛定注射液每支（2ml）含氨基比林 100mg、安替比林 40mg、巴比妥 18mg，作为解热 镇痛药应用于临床。截止 2003 年第一季度，国家药品不良反应监测中心数据库中有关安痛 定注射液的不良反应病例报告中有皮肤损害 28 例(占 53.8%)，其中严重皮肤损害 4 例，并 有 3 例合并肝功能异常；血液系统反应 7 例，其中白细胞减少 3 例，全血细胞减少 4 例；泌 尿系统反应 5 例； 呼吸系统反应 4 例； 过敏性休克 4 例； 其它反应 4 例， 其中呼吸心跳骤停、 神志不清 1 例，意识丧失 1 例。典型病例如下： 一男性患者，23 岁，因上呼吸道感染发热，肌肉注射安痛定 2ml，半小时后口腔出现多 个绿豆大水疱，一天后面部、上肢及躯干部出现密集的粟粒至指甲大斑丘疹，伴发热。当晚 皮疹迅速加重，融合成片，且口腔、外生殖器粘膜及眼结膜出现糜烂。皮科检查：全身约 90%皮肤出现暗红色斑丘疹，躯干部融合成片，表皮松解剥脱，上肢及躯干两侧密布黄豆、 蚕豆大小水疱，尼氏征阳性，口腔、外生殖器、睑缘和眼结膜出现溃疡、糜烂。立即停药， 经使用氢化可的松、地塞米松等药物治疗后，患者治愈。 现有资料提示， 安痛定注射液可能引起严重的不良反应， 故提醒在临床应用时务必加强 用药监护。另外，建议安痛定注射剂仅限于患者短期应用，并加强血象监测。 通报所列信息来自国家药品不良反应监测中心数据库。 本信息通报是一个能够及时反馈 国家药品不良反应监测中心掌握的有关药品安全隐患的技术通报， 是国家药品不良反应监测 中心根据现有数据提供的客观信息反映， 不作为医疗纠纷、 医疗诉讼和处理药品质量事故的 依据。第五期《药品不良反应信息通报》 （2003 年 12 月）编者按: 药品不良反应信息通报制度是我国新建立的一项及时反馈药品安全性隐患的制度。 《药 品不良反应信息通报》的发布，尤其是自第四期开始面向社会公开以来，对推动我国药品不 良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。广大医务工作者，在提高了 对药品不良反应认知的基础上，结合临床用药的品种、剂量、疗程及特殊人群用药，更加积 极地开展药品不良反应信息的收集和报告工作。 药品的生产和经营企业也由此增强了对防范 药品安全性隐患的高度责任意识， 一些企业不仅注意收集被通报药品的不良反应病例， 而且 正着手开展药品上市后的安全性评价工作。 药品犹如一把双刃剑，在具有治疗作用的同时，也必然存在不良反应。因此，被通报了 不良反应的药品并不表明是不合格的药品，也不应与&毒药&、&假药&、&劣药&、&不能使用& 相提并论。 《药品不良反应信息通报》的内容属告知性质，旨在提醒药品的生产企业、经营 企业、 医疗机构及广大公众注意药品存在的安全性隐患， 尽量避免严重药品不良反应的重复 发生，从而为保障社会公众用药的安全筑起一道有效屏障。 阿米卡星注射液的不良反应 阿米卡星注射液，又称丁胺卡那霉素注射液，系氨基糖苷类抗生素。本品对大部分氨基 糖苷类钝化酶稳定， 临床用于治疗对多种氨基糖苷类抗生素耐药的革兰阴性杆菌所致的严重 感染。目前，我国基层医疗单位使用颇为广泛。 截止到 2003 年第一季度，在国家药品不良反应监测中心数据库中，有关阿米卡星注射 液的不良反应病例报告共 98 例，其中耳鸣 4 例、听力下降 15 例，血尿、蛋白尿等 7 例，晕 厥、过敏性休克、呼吸心跳骤停等 7 例，其中死亡 4 例。典型病例如下： 一女性患者，19 岁，因上呼吸道感染、发热给予阿米卡星注射液，每日 0.2g，用药 1 天后，患者出现耳部不适，未停药。用药第四天，患者双耳出现听力下降。耳科听力检查结 果：左耳 25dB，右耳 25dB。 阿米卡星可引起严重的不良反应， 为防止严重不良反应的重复发生， 故提醒临床医师严 格掌握适应症，避免不合理使用。使用前应注意询问患者的药物过敏史，对阿米卡星或其他 氨基糖苷类过敏的患者禁用，儿童及老年人慎用。同时要选择合理的剂量，避免长期、超量 或过速静脉滴注。 鉴于氨基糖苷类抗生素普遍存在耳毒性和肾毒性的安全隐患， 在用药过程 中应注意听力和肾功能检查。 林可霉素注射液的不良反应 林可霉素，又称洁霉素，系由链霉菌产生的一种林可酰胺类碱性抗生素。目前基层医疗 单位使用较多。 截止到 2003 年第一季度，在国家药品不良反应监测中心数据库中，有关林可霉素的不 良反应病例报告共 144 例， 严重不良反应有呼吸困难 2 例， 听力下降 7 例 （均为 18 岁以下） ， 四肢无力、吞咽困难 1 例，休克样反应 16 例，表现为面色苍白、血压下降，严重者呼吸心 跳骤停，其中 5 例死亡。典型病例如下： 一女性患者，18 岁，因发热、咳嗽给予肌肉注射林可霉素 300mg，每日二次。用药后第 三天，患者出现双耳耳鸣，未停药。一周后，患者出现听力下降。听力检查：左耳 25-80dB， 右耳 25-90dB。诊断为：药物中毒性耳聋。 一女性患者，46 岁，因上呼吸道感染给予肌肉注射林可霉素 600mg。注射 5 分钟后，患 者出现头晕、眼花、胸闷、心悸、面色苍白、出冷汗。查体：血压 74/48mmHg，心率 120 次 /分。停药后，经对症治疗病情好转。现有资料提示， 林可霉素注射液可引起严重的不良反应。 为防止严重不良反应的重复发 生，故提醒临床医师严格掌握适应症，加强临床用药监护。使用前应注意询问患者的药物过 敏史， 禁用于对林可霉素和克林霉素有过敏史的患者。 鉴于林可霉素具有神经肌肉阻滞作用， 临床应用时要严格遵循药品使用说明书规定的用法用量，避免超量、过速静脉滴注，与麻醉 药、肌松药联合应用时应注意调整剂量。 环丙沙星注射液的不良反应 环丙沙星为第三代喹诺酮类抗菌药物，用于感染性疾病的治疗。 截止到 2003 年第一季度，在国家药品不良反应监测中心数据库中，有关环丙沙星注射 液的不良反应病例报告共 780 例。 其中， 皮肤损害 426 例 （占 55%） 静脉炎 164 例 ， （占 21%） ， 消化系统症状 62 例（占 8%） ，呼吸困难 7 例，白细胞减少 5 例，过敏性休克 5 例。此外还 有神经、精神异常 11 例，包括躁狂 1 例，焦虑 3 例，癫痫发作 2 例，意识障碍 1 例，幻觉 1 例，失眠 3 例。典型病例如下： 一女性患者，28 岁，原患有癫痫，使用药物后症状得到控制。因感染给予环丙沙星注 射液 0.4g，静脉滴注。当天下午癫痫发作 1 次，次日开始，癫痫频繁发作。 一男性患者，66 岁，因左腹股沟淋巴结炎给予环丙沙星注射液 100ml，每日二次，静脉 滴注。用药第三天，患者出现幻听、幻视。停药后，患者幻听、幻视症状逐渐消失。 现有资料提示， 环丙沙星注射液可引起严重不良反应， 故提醒临床医师要严格掌握适应 症，根据病情需要选择给药途径。对环丙沙星或其它氟喹诺酮药物过敏者禁用；有中枢神经 系统疾病者（如癫痫等）应避免用；儿童不宜使用。临床使用时，注意与其他药物的相互作 用（如茶碱等） ，同时应注意滴注速度，加强用药监护。 克林霉素注射液的不良反应 克林霉素为林可霉素去羟基氯代化合物。 临床上主要用于厌氧菌和敏感的革兰阳性菌引 起的感染。 截止到 2003 年第一季度，在国家药品不良反应监测中心数据库中，有关克林霉素注射 液的不良反应病例报告共 596 例。其中，皮肤损害 318 例（占 53%） ，消化系统症状 165 例 （占 28%） ，呼吸困难 6 例，过敏性休克 14 例。典型病例如下： 一女性患者，28 岁，因上呼吸道感染给予克林霉素注射液 0.45g，静脉滴注。5 分钟后， 患者出现面色苍白、口唇发绀、短暂神志不清。查体：面色苍白、口唇紫绀、四肢冰冷，血 压 0/0mmHg，心率 50 次/分。 鉴于克林霉素注射液可引起严重不良反应， 故提醒临床医师严格掌握适应症， 避免不合 理使用。使用时严格遵照药品使用说明书的用法用量，注意输注速度，避免疗程过长，同时 在用药过程中加强临床监护。 用药前详细询问药物过敏史， 对克林霉素和林可霉素过敏者禁 用。克林霉素具有神经肌肉阻滞作用，与麻醉药、肌松药联合应用时应调整用量。此外，克 林霉素体内血浆蛋白结合率较高，与其他药物联合使用时应注意药物相互作用。第六期《药品不良反应信息通报》 （2004 年 4 月）警惕含马兜铃酸中药的安全性问题 近年国内外研究证实马兜铃酸具有肾毒性， 含马兜铃酸中药材的肾毒作用与其马兜铃酸 含量和用药时间长短有一定关系： 短期大剂量服用可引起急性马兜铃酸肾病， 病理表现为急 性肾小管坏死， 临床出现急性肾功能衰竭； 长期间断或持续小剂量服用可引起慢性马兜铃酸 肾病，病理表现为寡细胞性肾间质纤维化，临床出现慢性进行性肾功能衰竭（持续服用者肾 损害进展较快） ；小剂量间断服用数周至数月可出现肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，病理 表现为肾小管变性及萎缩， 临床出现肾小管酸中毒和 （或） 范可尼综合征， 而血清肌酐正常。 此外，还有马兜铃酸致癌的报道，人体主要诱发泌尿系统上皮癌。目前，马兜铃科的药材关木通、马兜铃、青木香、寻骨风、广防已、朱砂莲已检出马兜 铃酸， 天仙藤检出马兜铃酸类物质， 其中关木通因安全性问题已被国家食品药品监督管理局 取消药用标准。 1988 年至 2004 年 3 月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关马兜铃、青 木香、广防已、朱砂莲引起肾损害的不良反应病例报告共 31 例，详细情况如下： 含青木香：中药汤剂 1 例，不良反应为急性肾功能衰竭；冠心苏合丸 25 例（5 例合用 其他含关木通制剂） ，不良反应为慢性肾功能衰竭；舒肝理气丸 1 例，不良反应为慢性肾功 能衰竭。 含马兜铃：二十五味松石丸 1 例，不良反应为慢性肾功能衰竭。 含广防已：中药汤剂 2 例，不良反应为慢性肾功能衰竭 1 例、急性肾功能衰竭 1 例，2 例均合用关木通。 含朱砂莲：中药颗粒剂 1 例，不良反应为慢性肾功能衰竭。 典型病例如下： 男性患者，52 岁，1998 年至 2001 年间断服用冠心苏合丸，1 次 3 丸，每日 2 次。2002 年 6 月开始出现夜尿增多，2～3 次/夜。2002 年 8 月检查，尿蛋白＋＋。2002 年 11 月检查， 血常规：血色素 100g/L，白细胞 7×109/L，血小板 147×109/L；肾功能：血清肌酐 287μ mol/L，肌酐清除率 39.82ml/min；尿酸化功能：pH 6.7，碳酸氢根 15.09mmol/L，可滴定酸 5.93mmol/L，铵离子 26.41mmol/L（提示远端肾小管酸中毒） 超：左肾长径 10.5cm，皮 ；B 质厚 1.65cm，右肾长径 10.2cm，皮质厚 1.50cm；肾活检：慢性肾小管间质肾病。经治疗患 者肾功能未好转。 建议在服用含马兜铃酸的中药材或中成药时， 必须在医师的指导下使用， 严格控制剂量 和疗程，并在治疗期间注意肾小管及肾小球功能监测。 左旋咪唑等咪唑类驱虫药与脑炎综合征 左旋咪唑（又称左咪唑、驱虫速、驱钩蛔、左旋四咪唑、左旋驱虫净、左旋噻咪唑、肠 虫净、驱虫糖、小儿治虫栓等） 、甲苯咪唑（又称甲苯达唑、安乐士、驱虫康、二苯酮咪胺 酯、一片灵、二苯酮咪唑胺酯、威乐治、苯甲酰咪胺甲酯、二苯酮胍甲酯等） 、阿苯达唑（又 称丙硫达唑、丙硫咪唑、肠虫清、阿丙条、抗蠕敏、扑尔虫、丙硫苯咪胺酯、丙巯咪唑等） 等三种咪唑类驱虫药均为广谱驱虫药，临床用于蛔虫、钩虫、囊虫等病的驱虫治疗。其中左 旋咪唑尚作为免疫调节剂使用。 1988 年至 2004 年 3 月， 国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关左旋咪唑引 起脑炎综合征的病例报告 1 例。 目前，世界卫生组织（WHO）药品不良反应病例报告数据库中涉及此三种咪唑类驱虫药 的脑炎病例报告 61 例，其中左旋咪唑 53 例、甲苯咪唑 6 例、阿苯达唑 2 例。 1994 年至 2003 年，国内文献报道中检索到此三种咪唑类驱虫药引起脑炎综合征的病例 632 例，其中左旋咪唑 543 例、甲苯咪唑 43 例、阿苯达唑 46 例。国外文献中有左旋咪唑作 为免疫调节剂使用引起脑炎综合征的报道。 同时， 国内已完成的多项药物流行病学研究表明， 左旋咪唑可引起脑炎综合征。 此三种咪唑类驱虫药引起的脑炎综合征的特点：1）多在服药后 10-40 天逐渐出现精神 神经方面的症状和体征；2）多表现为缄默少动、情感淡漠、思维抑制、记忆力障碍和计算 力锐减等精神呆滞症状；继之出现神经系统弥漫性受损，如头晕、头痛、行走无力、抽搐及 大小便失禁、四肢瘫痪等；有的伴有不同程度的意识障碍；3）体检可见肌张力改变、腱反 射亢进和病理反射阳性；4）脑电图检查可见中、重度异常，以慢波表现为主；5）脑脊液检 查半数病灶呈轻度炎症改变及 IgG 增高；6）CT 检查脑部呈多病灶片状低密度阴影；核磁共 振图像显示脑白质多病灶密度增高。鉴于此三种咪唑类驱虫药与脑炎综合征的关系，建议在医师指导下使用（包括群防群 治） ，严格掌握适应症和禁忌症。并提请注意此类反应多为迟发反应。处方时应询问患者的 过敏史、家族过敏史，有咪唑类驱虫药过敏史或家族过敏史者禁用，对其他药物有过敏史者 慎用。 盐酸芬氟拉明的心血管系统严重不良反应 盐酸芬氟拉明是拟交感胺类衍生物，为苯丙胺类食欲抑制剂，用于肥胖症治疗。国外有 芬氟拉明引起瓣膜性心脏病和原发性肺动脉高压的报道。 目前，世界卫生组织（WHO）药品不良反应病例报告数据库中，有关芬氟拉明的不良反 应报告共 16,893 例。涉及心血管系统异常的不良反应表现 16,851 例次（占 31%） ，包括心 脏瓣膜异常 4,269 例次（占 7.9%） 、心律不齐 2,268 例次（占 4.2%） 、肺动脉高压 2,060 例 次 （占 3.8%） 涉及精神系统、 等； 呼吸系统异常的不良反应表现分别为 8,664 例次 （占 16.3%） 、 6,282 例次（占 11.6%） 。 1988 年至 2004 年 3 月， 国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关盐酸芬氟拉 明的不良反应报告 2 例，1 例为瓣膜性心脏病、1 例为心律不齐。其中瓣膜性心脏病的病例 情况如下： 患者，女性，41 岁，因心慌气短乏力 2 年余，近日加重，入院治疗。患者自述曾因减 肥间断服用盐酸芬氟拉明 6.5 年，每日 40mg，了解到该药有关不良反应后停用。体检：血 压 110/70mmHg，心率 91 次/min；心电图示：大致正常；彩超示：主动脉瓣、二尖瓣关闭不 全；诊断为瓣膜性心脏病。经抗心律失常治疗，仍有心悸的症状。 鉴于盐酸芬氟拉明可导致心血管系统的严重不良反应， 建议此类药物必须在医师指导下 使用， 严格掌握适应症和禁忌症。 青光眼患者和对芬氟拉明或其它拟交感胺类药物过敏者禁 用。使用单胺氧化酶抑制剂的患者在 14 天内避免使用。高血压、心血管疾病、情绪低落的 患者慎用，如果使用应注意监护。另外，无论是减肥治疗还是希望通过减少体重达到塑形的 人群，应长期坚持科学的生活方式，如适当控制进食量、坚持体力劳动、运动锻炼等，才能 保持体重，减少反弹。第七期《药品不良反应信息通报》 （2004 年 11 月）莪术油注射液的不良反应 莪术油注射液作为抗病毒药应用于临床。 1988 年至 2004 年 7 月， 国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关莪术油注射 液的病例报告 221 例。病例报告中患者年龄主要集中在 10 岁以下儿童，占 62.4%；用药原 因以呼吸道感染为主；主要不良反应表现有过敏样反应 64 例次（占 21%） ，皮疹 45 例次（占 15%） 。此外，呼吸困难 17 例次（占 6%） ，过敏性休克 12 例次（占 4%） ，死亡 1 例。典型病 例如下： 患者，女性，16 岁，因上呼吸道感染，给予莪术油注射液 250ml，静脉滴注。滴注 10ml 左右，患者自觉胸闷，随之出现呼吸困难，面部、四肢青紫。立即停止输液，平卧，吸氧， 静推地塞米松 10mg。患者逐渐好转。 患者，男性，12 岁，因上呼吸道感染，给予莪术油注射液 250ml，静脉滴注。患者出现 头晕，口舌麻木，口周及全身发绀，晕厥。查体：血压 70/40mmHg。经治疗痊愈。 鉴于莪术油注射液可引起严重的不良反应， 建议临床医师严格掌握适应症， 用药过程中避免 给药速度过快， 加强临床用药监护。 对此药过敏者禁用， 过敏体质者慎用。 禁忌与头孢曲松、 头孢拉定、 头孢哌酮、 庆大霉素、 速尿配伍使用。 建议生产厂家加强对此产品的上市后监测， 并进一步开展完善工艺和质量标准的研究。 警惕抑肽酶注射剂的过敏反应抑肽酶系自牛胰或牛肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂，60 年代开始用于临床治疗急 性胰腺炎，上世纪 80 年代末开始用于体外循环心脏手术。抑肽酶为广谱蛋白酶抑制剂，可 抑制体外循环时纤维蛋白溶解酶的活性，减少术中、术后渗血。 1988 年至 2004 年 7 月， 国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关抑肽酶注射 剂的病例报告 57 例。不良反应的主要表现为过敏反应，包括过敏样反应 19 例，过敏性休克 20 例（占 35%） ，其中 3 例死亡，1 例并发肾功能衰竭。典型病例如下： 患者，女性，15 岁，因胰腺疾病，给予抑肽酶 10 万单位加入 5%葡萄糖 250ml，静脉滴 注。滴注 20ml 后，患者出现全身瘙痒，继之出现呼吸急促，面色青紫，大汗淋漓，口唇紫 绀，心跳加快，大小便失禁。查体：血压 47/27mmHg，呼吸 32 次/分，脉搏 180 次/分，急 性痛苦面容，神志清醒。立即停药，抗休克治疗。30 分钟后症状缓解。 鉴于抑肽酶注射剂可引起严重的不良反应， 建议临床医师严格掌握适应症， 加强临床用 药监护。使用前应详细询问患者的过敏史，对此药过敏者禁用，过敏体质者慎用。使用应注 意控制滴注速度。 有资料显示， 重复使用尤其短期内重复使用， 明显增高过敏反应的发生率， 故应避免在 6 个月内重复使用。 建议生产厂家加强对此产品的上市后监测， 并进一步开展完 善工艺和质量标准的研究。 《药品不良反应信息通报》涉及品种相关监管措施 《药品不良反应信息通报》 （以下简称《通报》 ）迄今已发布了七期，前六期共涉及 24 个化药品种、8 个中药品种和含马兜铃酸类中药品种。 《通报》发布之后，国家食品药品监 督管理局为保障公众用药安全， 对某些因果关系明确、 风险较大的品种采取了相应的监管措 施， 同时我中心对一些尚未明确的问题开展了深入的评价工作。 现将上述监管措施介绍给大 家。 龙胆泻肝丸 龙胆泻肝丸是第二期《通报》涉及的品种，国家食品药品监督管理局分别于 2003 年 2 月 28 日、4 月 1 日发出&关于加强对龙胆泻肝丸监督管理的通知&和&关于取消关木通药用标 准的通知&，对龙胆泻肝丸和关木通加强了管理。通知内容如下： 关于加强对龙胆泻肝丸监督管理的通知 国药监安[2003]79 号 各省、自治区、直辖市药品监督管理局： 最近， “龙胆泻肝丸”在使用中发生的不良反应问题，引起社会的关注。我局也正在不 断收集整理和分析各地报送的有关“龙胆泻肝丸”的不良反应病例。为保证人民群众用药安 全，我局在对此药依法进行不良反应监测工作的基础上，决定自 2003 年 3 月 1 日起对含关 木通的“龙胆泻肝丸”严格按处方药管理，在零售药店购买必须凭医师处方。患者应在医师 指导下严格按适应症服用。 请各省（区、市）药品监督管理局加强对药品不良反应的监测和宣传，引导广大群众正 确对待药品不良反应，合理用药。同时将此通知转发各药品生产、经营企业和医疗机构并遵 照执行。 国家药品监督管理局 二○○三年二月二十八日 关于取消关木通药用标准的通知 国药监注[ 号 各省、自治区、直辖市药品监督管理局： 为保证人体用药安全， 解决历史上木通品种的混用问题， 我局根据对关木通及其制剂毒 副作用的研究情况和结果分析以及相关本草考证， 决定取消关木通 （马兜铃科） 的药用标准。现将有关事宜通知如下： 一、产龙胆泻肝丸（含浓缩丸、水丸） 、龙胆泻肝胶囊(含软胶囊)、龙胆泻肝颗粒、龙 胆泻肝片的企业务必于 2003 年 4 月 30 日前将处方中的关木通替换为《中国药典》 2000 年 版 2002 年增补本中收载的木通 （木通科） 其他国家标准处方中含有关木通的中成药品种务 ， 必于 2003 年 6 月 30 日前替换完毕。 二、 替代后的品种涉及原标准需要修改的， 须将修订后的标准报国家药品监督管理局药 品注册司。 三、加强对含有关木通的中药制剂的监督管理，并通知辖区内药品使用单位，含关木通 的中药制剂必须凭医师处方购买并在医师指导下使用。 明确肾脏病患者、 孕妇、 新生儿禁用； 儿童及老人一般不宜使用；本品不宜长期使用，并定期复查肾功能。 以上请及时通知辖区内有关药品生产、经营企业和医疗机构，认真遵照执行。 国家药品监督管理局 二○○三年四月一日 甘露聚糖肽注射剂 甘露聚糖肽注射剂是第三期 《通报》 涉及的品种， 国家食品药品监督管理局分别于 2003 年 1 月 24 日、 2003 年 4 月 11 日发出&关于甘露聚糖肽注射剂使用问题的通知&和&关于修订 甘露聚糖肽注射剂说明书的通知&，通知内容如下： 关于甘露聚糖肽注射剂使用问题的通知 国药监安[2003]24 号 各省、自治区、直辖市药品监督管理局： 甘露聚糖肽注射液，曾用名为多抗甲素，目前作为免疫增强剂应用于临床。 2002 年 12 月湖南省药品监督管理局向我局报告了关于甘露聚糖肽注射液在该省临床使 用中致患者死亡的有关情况。 国家药品不良反应监测中心对 2002 年 7 月以来收到的甘露聚糖肽注射液发生严重不良 反应病例进行了综合分析并组织有关专家讨论。 我局认为， 专家会分析甘露聚糖肽注射液引 起死亡的原因主要与 B 型不良反应有关的意见是客观的。 虽然此类反应发生较少， 但后果严 重甚至致死，应引起高度重视。为把重复发生此类严重不良反应的可能性降到最低，特对甘 露聚糖肽注射剂使用问题通知如下： 一、 请医务人员严格按说明书用药， 加强用药后观察， 随时做好异常情况的诊断和处理。 甘露聚糖肽注射剂的严重不良反应已列入《药品不良反应信息通报(第三期)》 ，已向社会发 布。 二、 甘露聚糖肽注射剂生产企业应严格规范药品说明书和药品宣传行为， 正确指导合理 用药，密切跟踪药品不良反应发生情况，发现新的或严重不良反应的应立即按要求报告。 三、请各省、自治区、直辖市药品监督管理局通知辖区内有关单位做好该药品的合理使 用。 国家药品监督管理局 二○○三年一月二十四日 关于修订甘露聚糖肽注射剂说明书的通知 国食药监注[2003]14 号 各省、自治区、直辖市药品监督管理局： 甘露聚糖肽注射剂(曾用名：多抗甲素)近来发生了严重的不良反应，我局于 2003 年 1 月 24 日发布了《关于甘露聚糖肽注射剂使用问题的通知》(国药监安〔2003〕24 号)，要求 相关药品生产企业严格规范药品说明书， 正确指导用药， 并密切跟踪药品不良反应发生情况。为确保该药品的安全使用，我局组织召开了修订甘露聚糖肽注射剂说明书的专家会议， 并组织召开了甘露聚糖肽注射剂生产企业参加的说明书修订会议，广泛听取了各方面的意 见。经研究，提出了对甘露聚糖肽注射剂说明书的修订意见 (见附件)，现将有关事宜通知 如下： 一、所有生产甘露聚糖肽注射剂的药品生产企业均应按照《药品注册管理办法(暂行)》 中药品补充申请的要求提出修订说明书的申请，经所在省、自治区、直辖市药品监督管理局 审批后报我局备案。 二、药理毒理、适应症、不良反应、禁忌、注意事项等必须按照修订意见书写，用法用 量等仍按照原批准说明书的内容书写。 三、补充申请经省、自治区、直辖市药品监督管理局批准后即可执行。自批准之日起， 新出厂的药品必须使用修订的说明书。 四、 药品生产企业应当尽快对已出厂药品的说明书予以更换。 由于未及时更换说明书而 引起的不良后果，由药品生产企业负责。 附件：甘露聚糖肽注射剂说明书修订意见 国家食品药品监督管理局 二○○三年四月十一日 附件： 甘露聚糖肽注射剂说明书修订意见 一、 〔药理毒理〕 本品能在体外抑制 S-180，艾氏腹水癌和人舌麟状细胞癌 Tca8113 等细胞株的 DNA 和 RNA6 的合成葡萄糖代谢。动物体内能抑制艾氏腹水癌和 S-180 肉瘤、HePA 肝癌腹水瘤的生 长（抑瘤率 63%） ，能提升外周白细胞，增强网状内皮系统吞噬功能，活化巨噬细胞及淋巴 细胞，诱导胸腺淋巴细胞产生活性物质，改善和增加机体免疫功能和应激能力。 二、 〔适应症〕 用于恶性肿瘤放、化疗中改善免疫功能低下的辅助治疗。 三、 〔不良反应〕 1、过敏反应：瘙痒、皮疹、红斑、风团、寒战、发烧，严重时可引起过敏性休克。 2、呼吸系统：胸闷、呼吸困难，有发生呼吸骤停的报告 3、注射局部：疼痛。 四、 〔禁忌〕 对本品过敏者、风湿性心脏病、支气管哮喘、气管炎患者禁用，高敏体质者禁用。 五、 〔注意事项〕 本品有因过敏反应以及因呼吸骤停而死亡的报告， 本品应在医生严密监护并有抢救措施 的条件下使用，一旦出现过敏反应有关症状，应立即停药，并给予对症及抗过敏治疗。 六、 〔孕妇及哺乳期妇女用药〕〔儿童用药〕〔老年患者用药〕〔药物相互作用〕和〔药物 、 、 、 过量〕均修订为“尚不明确” 。 七、删去〔药代动力学〕项。 含马兜铃酸中药 含马兜铃酸中药是第六期《通报》涉及的品种，国家食品药品监督管理局于 2004 年 8 月 5 日发出&关于加强广防己等 6 种药材及其制剂监督管理的通知&， 对含马兜铃酸中药加强 了管理。通知内容如下： 关于加强广防己等 6 种药材及其制剂监督管理的通知 国食药监注[ 号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局） ： 为保证人民群众用药安全， 根据对含马兜铃酸药材及其制剂不良反应的报道以及毒副作 用研究和结果的分析,决定加强对含马兜铃酸药材及其制剂的监督管理，现将有关事宜通知 如下： 一、取消广防己（马兜铃科植物广防己 Aristolochia fangchi Y.C.Wu ex L.D.Chou et S.M.Hwang 的干燥根） 药用标准， 凡国家药品标准处方中含有广防己的中成药品种应于 2004 年 9 月 30 日前将处方中的广防己替换为《中国药典》2000 年版一部收载的防己（防己科植 物粉防己 Stephania tetrandra S.Moore 的干燥根） 。 二、取消青木香（马兜铃科植物马兜铃 Aristolochia debilis Sieb.et Zucc.的干燥 根）药用标准，凡国家药品标准处方中含有青木香的中成药品种应于 2004 年 9 月 30 日前 将处方中的青木香替换为《中国药典》2000 年版一部收载的土木香（仅限于以菊科植物土 木香 Inula helenium L.的干燥根替换） 。 三、 替换后的中成药品种涉及原质量标准需要修订的， 应将修订后的质量标准经省级食 品药品监督管理部门审核后报国家食品药品监督管理局药品注册司， 同时抄送国家药典委员 会。 四、 各省级食品药品监督管理部门应通知辖区内药品生产、 经营和使用单位， 含广防己、 青木香的中药制剂必须严格按处方药管理，凭医师处方购买，在医师指导下使用，并定期检 查肾功能，如发现肾功能异常应立即停药，并明确儿童及老年人慎用，孕妇、婴幼儿及肾功 能不全者禁用。 五、 各省级食品药品监督管理部门应对本辖区内生产的含广防己、 青木香的中成药品种 的处方替换情况进行监督检查，并于 2004 年 10 月 31 日前将检查结果报国家食品药品监督 管理局药品注册司。凡 2004 年 9 月 30 日以后生产的中成药中仍含有广防己、青木香的，一 律按假药查处。 六、凡含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂（品种名单见附件）严格按处方 药管理，已作为非处方药管理的肺安片、朱砂莲胶囊、复方拳参片现按处方药管理，在零售 药店购买必须凭医师处方。 患者应在医师指导下严格按批准的功能主治服用。 药品零售企业 未凭处方销售含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂的，一律依法查处。 七、处方中含有马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂生产单位必须于 2004 年 9 月 30 日前在药品标签和说明书的【注意事项】项下统一增加以下内容：（1）本品含×× “ ×药材，该药材含马兜铃酸，马兜铃酸可引起肾脏损害等不良反应。 （2）本品为处方药，必 须凭医师处方购买， 在医师指导下使用， 并定期检查肾功能， 如发现肾功能异常应立即停药。 （3）儿童及老年人慎用，孕妇、婴幼儿及肾功能不全者禁用” 。对于原药品标签和说明书中 没有标注【注意事项】项的，应增加【注意事项】项及上述内容，未按规定加注上述内容的， 一律依法查处。 八、鼓励马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲等药材代用品的研究，申请使用上述药材代 用品的制剂应当根据《药品注册管理办法》的规定按照补充申请办理。 九、暂停受理含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲等 4 种药材的中成药的中药品种保护 申请和已有国家标准药品的注册申请， 暂停受理含上述 4 种药材制剂的新药注册申请。 抗艾 滋病病毒和用于诊断、预防艾滋病的新药，治疗恶性肿瘤、罕见病等的新药以及治疗尚无有 效治疗手段的疾病的新药等特殊情况除外。 请各省、 自治区、 直辖市食品药品监督管理部门及时将本通知内容通知辖区内有关药品 研制、生产、经营和使用单位遵照执行。 附件：含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲 4 种药材的中成药品种名单 国家食品药品监督管理局二○○四年八月五日 附件：含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲 4 种药材的中成药品种名单 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 药品名称 喘息灵胶囊 肺安片 复方蛇胆川贝散 鸡鸣丸 鸡苏丸 京制咳嗽痰喘丸 七十味松石丸 青果止嗽丸 润肺化痰丸（鸡鸣丸） 十三味疏肝胶囊 胃福颗粒 消咳平喘口服液 新碧桃仙片 止嗽化痰胶囊 止嗽化痰颗粒 止嗽化痰丸 止嗽化痰丸 止嗽青果片 和胃降逆胶囊 香藤胶囊 杜仲壮骨胶囊 杜仲壮骨丸 风湿宁药酒 复方风湿药酒 复方拳参片 祛风除湿药酒 三蛇药酒 伤湿镇痛膏 少林正骨精（酊剂） 神农药酒 益肾蠲痹丸 金朱止泻片 朱砂莲胶囊 保胃胶囊 复方胃痛胶囊 九龙解毒胶囊 标准来源 部颁标准 15 册 部颁标准 15 册 部颁标准 11 册 部颁标准 07 册 部颁标准 01 册 部颁标准 20 册 地标升国标 部颁标准 03 册 部颁标准 03 册 地标升国标 部颁标准 18 册 地标升国标 部颁标准 02 册 新药标准 新药转正 19 册 部颁标准 10 册 药典 2000 版一部 部颁标准 20 册 地标升国标 地标升国标 部颁标准 12 册 部颁标准 18 册 部颁标准 19 册 地标升国标 部颁标准 10 册 部颁标准 13 册 部颁标准 01 册 部颁标准 02 册 部颁标准 06 册 部颁标准 15 册 新药转正 01 册 新药标准 部颁标准 14 册 地标升国标 地标升国标 地标升国标 处方中含马兜铃酸的药材 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 马兜铃 天仙藤 天仙藤 寻骨风 寻骨风 寻骨风 寻骨风 寻骨风 寻骨风 寻骨风 寻骨风 寻骨风 寻骨风 寻骨风 朱砂莲 朱砂莲 朱砂莲 九月生（朱砂莲） 九月生（朱砂莲）第八期《药品不良反应信息通报》 （2005 年 4 月）莲必治注射液与急性肾功能损害 莲必治注射液成份为亚硫酸氢钠穿心莲内酯，具有清热解毒，抗菌消炎的功效，临床上用于细菌性痢疾，肺炎，急性扁桃体炎的治疗。给药途径为肌内注射和静脉滴注。 1988 年至 2005 年 3 月， 国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关莲必治注射 液的病例报告 50 例，不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样 反应等。其中急性肾功能损害 17 例，并有 1 例合并肝功能异常。 1978 年至 2005 年 2 月， 国内文献报道中检索到有关莲必治注射液引起急性肾功能损害 的病例共 26 例。 典型病例：患者，男性，29 岁，因急性肠炎给予莲必治注射液 0.6g，静脉滴注。滴注 一次后，患者自觉双侧腰部酸痛。辅助检查提示，肾功能： 尿素氮 8.7mmol/L， 血清肌酐 424 μ mol/L；尿常规：尿蛋白（＋＋） ；24 小时尿量 ml；肾穿刺活检：肾小管间质 炎。临床诊断为急性肾功能衰竭。患者经住院治疗后，临床痊愈。 现有临床病例报告显示： 急性肾功能损害患者发病前多无肾脏方面病史； 单独或联合使 用莲必治注射液均有病例报告， 其中联合用药情况占多数。 莲必治注射液引起的急性肾功能 损害的特点为：发病时间短，多在用药 1 次后即出现；主要症状为腰酸、腰痛；部分患者尿 量正常；均有肌酐、尿素氮的升高；预后良好。 鉴于莲必治注射液有引起急性肾功能损害的风险， 并且是产品说明书中未提示的新发现 的不良反应，因此在要求生产企业修改说明书的同时，提醒临床医生严格掌握适应症，加强 对用药患者肾功能的监测。 避免与氨基糖苷类等有肾毒性药物联合使用。 对于老年人、 儿童、 孕妇、 哺乳期妇女以及有肾脏疾患的患者应避免使用。 如患者用药后出现腰痛、 腰酸等症状， 应立即到医院就诊，检查肾功能情况。 生产企业必须加强对该品种安全性研究及上市后不良反应跟踪监测工作。 羟乙基淀粉 40、20 氯化钠注射液与肾功能损害 羟乙基淀粉 40 氯化钠注射液，又称 706 代血浆、羟乙基淀粉代血浆，为血容量补充药， 有维持血液胶体渗透压作用，用于失血、创伤、烧伤及中毒性休克等。羟乙基淀粉 20 氯化 钠注射液，又称低分子 706 代血浆、低分子羟乙基淀粉代血浆，为血容量补充药，用于改善 微循环治疗。 资料显示： 目前临床上存在 706 代血浆与低分子 706 代血浆名称混淆及混用的 现象。 1988 年至 2005 年 3 月， 国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中， 有关&706 代血 浆&、羟乙基淀粉 40 氯化钠、羟乙基淀粉 20 氯化钠注射液的病例报告共 84 例，其中肾功能 衰竭 1 例。 1978 年至 2005 年 2 月，国内文献报道中检索到羟乙基淀粉 20 氯化钠注射液导致肾功 能损害 13 例，此外&706 代血浆&（未明确是羟乙基淀粉 40 还是 20 氯化钠注射液）导致肾 功能损害 116 例。 典型病例：患者，男性，51 岁，有慢性肾炎病史，因降压治疗静滴 706 代血浆 500ml， 每日 1 次，连续 8 天，出现纳差、恶心、呕吐、少尿，每日尿量不足 400ml，实验室检查： BUN59.36mmol/L，Cr1506μ mol/L，k+7.47mmol/L,给予急诊血液透析，抗感染，纠正心衰治 疗，20 天后 BUN35.45mmol/L，Cr844.65μ mol/L，K+4.3 mmol/L，患者症状好转。 鉴于羟乙基淀粉 40、20 氯化钠注射液可导致肾功能损害，故提醒广大医务人员临床应 用需严格掌握适应症，避免长期、大剂量使用，用药期间注意监测肾功能、尿常规、尿量等 指标，一旦发现少尿、蛋白尿升高应立即停药，及时对症治疗。老年人、原有肾功能损害及 心脑血管疾患的高危人群应慎用本药。 警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎 克银丸是由土茯苓、白鲜皮、北豆根和拳参制备而成的中药复方制剂，具有清热解毒， 祛风止痒的作用。临床用于皮损基底红，便秘，尿黄属血热风燥型的银屑病。 1988 年至 2005 年 3 月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关克银丸的病例报告共 14 例，其中严重病例报告有肝损害 10 例、剥脱性皮炎 1 例。 1978 年至 2005 年 2 月，国内文献报道中有关克银丸的病例报告共 6 例，其中肝损害 4 例、 剥脱性皮炎 2 例。 典型病例：患者，男性，57 岁，因恶心、乏力、腹胀 10 余日伴皮肤、巩膜黄染入院。 患者 1 月前因银屑病服用克银丸，每次 100 粒(10ｇ)，每日 3 次。服药 10 余日后自觉恶心、 乏力、腹胀、纳差，继之出现皮肤及巩膜黄染，皮肤瘙痒，尿色变深，粪便颜色变浅。既往 患银屑病 1 年余，病情轻，一直未治疗。体检:Ｔ36.4℃，Ｒ20 次/min，Ｐ78 次/min， BP110/70kPa。皮肤粘膜黄染，巩膜黄染。实验室检查：谷丙转氨酶 1084 U/L，谷草转氨酶 428 U/L，γ -谷氨酰转肽酶 157 U/L，碱性磷酸酶 256 U/L，乳酸脱氢酶 157 U/L；乙肝表 面抗原(-)，抗甲肝病毒 IGM 抗体(-)，抗丙肝病毒抗体(-)，尿胆红素(+)，尿胆原(++ )， 总胆红素 73.0μ mol/Ｌ，1 分钟胆红素 18.1μ mol/Ｌ。 鉴于克银丸可导致肝损害和剥脱性皮炎， 建议患者必须在医生指导下使用， 严格控制剂 量和疗程，避免超量、长期使用；在治疗过程中注意肝功能监测；儿童、老年人、孕妇及哺 乳期妇女慎用；有克银丸过敏史、肝功能不全患者禁用；对其他药物过敏者慎用。 《药品不良反应信息通报》涉及品种相关监管措施 《药品不良反应信息通报》 （以下简称《通报》 ）迄今已发布了八期。 《通报》发布之后， 国家食品药品监督管理局为保障公众用药安全， 对某些因果关系明确、 风险较大的品种采取 了相应的监管措施， 同时我中心对一些尚未明确的问题开展了深入的评价工作。 现将已采取 的监管措施介绍给大家。 葛根素注射剂 葛根素注射液是第三期《通报》涉及的品种，国家食品药品监督管理局于 2004 年 11 月 22 日发出&关于修订葛根素注射剂说明书的通知&。通知内容如下： 关于修订葛根素注射剂说明书的通知 食药监注函[ 号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局） ： 根据国家药品不良反应监测中心对葛根素注射剂的不良反应监测， 该药品能够引起急性血管 内溶血的发生。为保证临床用药安全，现对该药品说明书做如下修订，并将有关事宜通知如 下： 一、不良反应项增加&偶见急性血管内溶血：寒战、发热、黄疸、腰痛、尿色加深等&。 禁忌项增加&对本药过敏或过敏体质者禁用&。 注意事项增加&1.使用本品者应定期监测胆红素、网织红细胞、血红蛋白及尿常规；2.出现 寒战、发热、黄疸、腰痛、尿色加深等症状者，需立即停药，及时治疗&。 二、 葛根素注射剂的药品生产企业均应按照上述事项尽快修订说明书和包装标签， 并于 该文件下发之日起 30 日内报所在地省局备案。自备案之日起，出厂的药品不得再使用原药 品说明书和包装标签。 三、 药品生产企业应当将修订的内容及时通知到相关医疗机构、 药品经营企业等单位和 部门， 并尽快对已出厂的该药品的说明书予以更换， 由于未及时更换说明书而引起的不良后 果，由药品生产企业负责。 国家食品药品监督管理局 二 00 四年十一月二十二日第九期《药品不良反应信息通报》 （2005 年 9 月）警惕白蚀丸引起的肝损害 白蚀丸是由补骨脂、制首乌、灵芝、丹参、黄药子等药物组成的中药复方制剂，具有补益肝肾，活血祛瘀，养血驱风的作用，临床用于治疗白癜风。 1988 年至 2005 年 6 月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关白蚀丸的 病例报告共 8 例，其中严重病例报告有肝损害 7 例。 1978 年至 2005 年 6 月，国内文献报道中有关白蚀丸的病例报告共 3 例，均为肝损害。 典型病例：患者，男，24 岁，因患白癜风在医生指导下服用白蚀丸 2.5g，日三次，20 余天后出现纳差，厌油腻。肝功能检查：TB 48.90μ mol/L，DB 33.20μ mol/L，ALT 1410.00 IU/L，AST 38.20 IU/L，AKP 232.00 IU/L，γ -GT 183.00 IU/L。结合病史诊断为药物性肝 炎，停用白蚀丸，入院治疗，给予甘利欣、阿拓莫兰、诺宁等药物治疗，14 天后查肝功能 正常，出院。 鉴于白蚀丸可引起肝损害， 建议患者必须在医师指导下使用， 严格掌握适应症和禁忌症。 使用过程中，严格控制剂量和疗程，避免超剂量、长期服用；同时，在治疗过程中注意肝功 能监测。儿童、老年人及哺乳期妇女慎用；孕妇、肝功能不全患者禁用。 注射用头孢拉定与血尿 头孢拉定，又称先锋六号、头孢菌素Ⅵ、先锋霉素Ⅵ、头孢环已烯等，为第一代头孢菌 素，对不产青霉素酶和产青霉素酶金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A 组溶血性链球菌、肺炎 链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。 适用于敏感菌所致的急 性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织 感染等。 1988 年至 2005 年 6 月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关头孢拉定相 关制剂的病例报告共 1450 余份，不良反应表现为血尿的病例报告达 210 余份，其中注射用 头孢拉定为 200 余份（占 97.63％） 。 注射用头孢拉定引起药物性血尿的特点：在年龄分布上，儿童占半数以上；大多数患者 既往无药物过敏史，原发疾病基本为上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往体健，肝、肾功能正 常；用药至发生血尿的时间短，多数为数分钟、数小时或数天，最长不超过 2 周；静脉给药 导致血尿的可能性更大，且与药物剂量、浓度、给药速度有关；发生血尿的同时，部分伴有 肾外表现，如：皮疹、发热、腰腹痛等；停药后经积极治疗大多预后良好。 典型病例：患儿因上呼吸道感染，静脉滴注头孢拉定 1.0g，约 3 小时后，患儿小便呈红 色，无其他不适。送检尿常规：潜血呈++++，红细胞满视野。停用头孢拉定，给予维生素 C、 安甲苯酸静推，口服强的松、安络血，3 日后，尿常规恢复正常。 鉴于头孢拉定相关制剂可导致血尿，血尿的发生与患者年龄（儿童易发） 、药物剂量、浓 度、给药速度、药物配伍等因素有关。故提醒临床医生，尤其儿科医生要合理、规范用药， 严格掌握用药及静脉用药指征。用药时注意给药浓度、速度、分次给药等，注意药物之间的 配伍禁忌，监测尿常规、肾功能。一旦发生血尿应立即停药，避免再用同类或易致肾损害的 药物，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。同时建议加强临床合理使用抗生素的教育与宣 传。 《药品不良反应信息通报》涉及品种相关监管措施 《药品不良反应信息通报》 （以下简称《通报》 ）迄今已发布了九期。 《通报》发布之后， 国家食品药品监督管理局为保障公众用药安全， 对一些品种采取了相应的监管措施。 现将已 采取的监管措施介绍给大家。 苯甲醇注射液 苯甲醇(注射溶媒)是第一期《通报》涉及的品种，国家食品药品监督管理局于 2005 年 6 月 10 日发出“关于加强苯甲醇注射液管理的通知” ，对苯甲醇注射剂加强了管理。通知内容 如下： 关于加强苯甲醇注射液管理的通知国食药监注[ 号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)： 根据国家药品不良反应监测中心对苯甲醇注射剂不良反应的监测，为保证临床用药安 全，现对该药品的使用通知如下： 一、凡处方中含有苯甲醇的注射液，其说明书应当明确标注“本品含苯甲醇，禁止用于 儿童肌肉注射” 。 二、凡使用苯甲醇作为溶媒的注射剂，其说明书必须明确标注“本品使用苯甲醇作为溶 媒，禁止用于儿童肌肉注射” 。 三、苯甲醇注射液说明书应当按照下列要求进行修订： 不良反应项应增加“反复肌肉注射本品可引起臀肌挛缩症” ； 禁忌项增加“肌肉注射禁用于学龄前儿童” ； 注意事项增加“本品不作青霉素的溶剂应用” 。 四、涉及上述事项的药品生产企业应当于本通知下发之日起 20 日内按照药品补充申请 的要求修订说明书。自补充申请批准之日起出厂的药品不得再使用原药品说明书。 五、 药品生产企业应当将修订的内容及时通知到相关医疗机构、 药品经营企业等单位和 部门，并尽快对已出厂的药品说明书予以更换。由于未及时更换说明书而引起的不良后果， 由药品生产企业负责。 六、药品包装标签涉及上述事项的应当一并进行修改。 国家食品药品监督管理局 二零零五年六月十日第十期《药品不良反应信息通报》 （2006 年 2 月）编者按: 2003 年 1 月 1 日，国家药品不良反应监测中心在第三期《药品不良反应信息通报》中 对葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题进行了信息通报。同年,一项有关 “葛根素注射剂不良反应与相关因素” 的前瞻性队列研究， 进一步证实了葛根素注射剂与急 性血管内溶血的相关性。 为保证公众用药安全， 国家食品药品监督管理局于 2004 年 11 月发 布了“关于修订葛根素注射剂说明书的通知” ，要求企业尽快修订说明书和包装标签，并于 文件下发之日起 30 日内报所在地省局备案，自备案之日起，出厂的药品不得再使用原药品 说明书和包装标签；同时，要求企业将修订的内容及时通知到相关医疗机构、药品经营企业 等单位和部门，并尽快对已出厂的该药品的说明书予以更换。 虽已采取以上措施， 国家药品不良反应监测中心收到的不良反应病例报告显示， 在信息 通报后， 葛根素注射剂引起急性血管内溶血的严重不良反应依然突出， 并有导致患者死亡的 报告。 葛根素注射剂导致急性血管内溶血发病急、进展快，病情危重，如不及时发现、治疗， 会危及生命。为此，本专辑将对此严重不良反应再次发布通报。希望药品生产企业、医务工 作者及公众了解这一情况。广大临床医师在选择用药时，应进行充分的风险/效益分析，并 在用药过程中密切关注其严重不良反应； 相关生产企业应对急性血管内溶血的发生机制进行 深入研究，综合评价该品种的风险/效益，并对该品种实施重点监测，最大程度减少同类药 品不良反应的重复发生，保障公众的用药安全。 警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血 葛根素注射剂主要成份为葛根素，其化学名称为：8-β -D-葡萄吡喃糖-4＇ ，7-二羟基异 黄酮。葛根素系从豆科植物野葛或甘葛藤根中提出的一种黄酮苷，为血管扩张药，有扩张冠 状动脉和脑血管、降低心肌耗氧量，改善微循环和抗血小板聚集的作用。临床上用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋等。 经检索国家食品药品监督管理局基础数据库，截至 2005 年 11 月 21 日，我国获准上市 的葛根素注射剂包括葛根素氯化钠注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛 根素四个品种，涉及 181 个批准文号。 2003 年 1 月 1 日，国家药品不良反应监测中心对葛根素注射剂可引起急性血管内溶血 等相关安全性问题进行了通报。2004 年 11 月，国家食品药品监督管理局发布了“关于修订 葛根素注射剂说明书的通知” 。通报发布后，在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库 中，有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共 1006 例（不良反应发生时间为 2003 年 1 月 1 日-2005 年 6 月 30 日） ；其中，不良反应发生时间为 2005 年 1 月 1 日-6 月 30 日的 243 例（要求修订说明书通知发出后） 。1006 例病例报告中严重不良反应报告 30 例，其中 11 例 死亡。严重不良反应报告以急性血管内溶血为主，共 18 例，其中 8 例死亡（占死亡病例的 73%） ，具体情况见表 1。 以上数据可以看出，葛根素注射剂引起急性血管内溶血的严重不良反应依然突出。 表 1 葛根素注射剂涉及急性血管内溶血和死亡病例报告情况 ADR 发 生 时 间 （年）
年 2005 上半年 合计 ADR 报 告 总 数 （例） 254 509 243 1006 死亡总数（例） 3 2 6 11 急性血管内溶血 例数（例） 6 7 5 18 溶血引起死亡例 数（例） 2 2 4 8注：表中数据截止时间为 2005 年 7 月 5 日（以国家药品不良反应监测中心病例报告数 据库中接收时间计） （一）急性血管内溶血病例情况分析 1.报告来源 18 例病例报告均来自医疗机构，其中来自北京地区 6 例，广州、湖南、浙江地区各 2 例；河北、江苏、青海、广西、上海和辽宁地区各 1 例。 2．患者情况 女性 7 例，男性 11 例；平均年龄 73±10.2 岁。 3.原患疾病 原患疾病多为冠心病、高血压和脑梗塞后遗症等。 4.用法用量 用法用量均符合说明书相关要求。每天一次，静脉滴注，日剂量为 0.2-0.5g。用药时 间为 2-3 天的 3 例（2 例注明为第二次用药） ，8-15 天的 15 例。2 例报告注明与参麦注射液 合并使用。 5.不良反应情况 （1）临床表现为寒战、发热、腰痛、腹痛、黄疸和尿色改变（严重者呈酱油色） 。 （2）不良反应结果：治愈 3 例，好转 7 例，死亡 8 例。 6.急性血管内溶血导致死亡病例的基本情况 共 8 例，女性 3 例，男性 5 例；平均年龄 71±6 岁。均按照说明书使用，用药时间为 2-12 天，平均用药时间 8±3.4 天，其中用药 2-3 天 2 例（均注明为二次用药） ，8-12 天 6 例。 （二）急性血管内溶血反应特点分析 综合现有资料， 提示葛根素注射剂导致的急性血管内溶血反应有以下特点： 发病急、 （1） 进展快，病情危重，如不及时发现、治疗，可危及生命；临床表现：寒战、发热、腰痛、头痛或头晕，并伴有尿色改变；发病时间：初次用药者在持续用药 1-2 周左右出现，再次用药 者，发病时间明显缩短，2-3 天即可出现。 （2）葛根素注射剂引起的急性血管内溶血的预后 与诊断、治疗的及时与否有很大关系，早期即可出现尿色的改变，密切监测尿胆红素、血网 织红细胞、血红蛋白，尤其是尿胆红素和网织红细胞值的变化可以及早发现。 （3）目前研究 结果初步确定葛根素注射剂引起的血管内溶血为Ⅱ型变态反应。 （三）提示与建议 临床医师在选择用药时，应进行充分的风险/效益分析，并在用药过程中密切监测其不 良反应的发生。急性血管内溶血的预后与诊断、治疗及时与否有关，故建议医生在用药过程 中仔细询问患者尿色变化，并定期监测胆红素、网织红细胞、血红蛋白及尿常规，一旦患者 出现寒战、发热、黄疸、腰痛、尿色加深等症状立即停药。对本药过敏或过敏体质者禁用， 老年人慎用。建议相关企业对照“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”中有关要求，检查 本企业的落实情况； 开展葛根素注射剂此类不良反应发生机制的深入研究； 综合评价该品种 的风险/效益；及时将研究结果告知相关监管部门。 注：以上的 18 例急性血管内溶血病例报告涉及企业和生产批号无集中现象。建议相关 企业密切跟踪本企业的产品，收集、检索自身产品的不良反应情况。 第三期《药品不良反应信息通报》相关内容 葛根素注射液的不良反应 葛根素注射液的化学名为 4,7-二羟基 8-β -D 葡萄糖基异黄酮，具有活血化瘀、改善微 循环作用，能够扩张冠状动脉和脑血管，在临床上用于扩张血管。国家药品不良反应监测中 心数据库中，有关本品的可疑不良反应主要表现为各种类型的过敏反应，其中皮疹 47 例、 过敏性哮喘 1 例、 全身性过敏反应包括过敏性休克 7 例， 此外还有葛根素注射液引起的溶血 性贫血 8 例，其中 1 例死亡。典型病例如下： 一男性患者，72 岁，因脑动脉硬化、脑梗塞于 1999 年 1 月 11 日入院治疗。12 日开始 给予葛根素注射液 500mg，每日 1 次，静脉点滴。1 月 23 日停药 3 天。1 月 26 日继续给药， 用法用量同前。从 2 月 2 日开始，患者自诉乏力，头晕加重，食欲差，小便浓茶样。查体： 皮肤、 巩膜黄染， 肝脾未触及； 月 3 日急查肝功示 T-Bil(总胆红素)36.5μ mol/L， 2 I-Bi