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> 免疫细胞与干细胞之间的关系
干细胞作为一类具有自我更新、复制和多向分化潜能的细胞，被医学家誉为“万用细胞”。这些特性奠定了干细胞在组织修复、细胞治疗、药物研发、毒理评估、疾病模型构建等多方面的应用价值。
现在，每个人都可以预见干细胞治疗的巨大潜力，但是瓶颈在于跨越细胞本身与实现治疗的鸿沟。这也是很多研究团队、医药企业正在努力和创新的方向。多年来，科学家们都专注于研究干细胞本身，试图弄清楚赋予它们再生、分化成多类型细胞能力的分子机制。
虽然这些研究已经挖掘出一系列维持干细胞“干性”的基因和蛋白质，但是干细胞微环境，即“干细胞巢”（stem cell niche），却很大程度上被忽视。相邻细胞、分泌的蛋白质、细胞外基质、新陈代谢信号（氧气、葡萄糖等）以及力学参数（剪切应力、组织硬度等）……统统都会影响干细胞的“行为”。
1.免疫细胞如何与干细胞“交流”？
肠道干细胞巢（ISC niche）是研究哺乳动物干细胞微环境的最典型“案例”。
肠道干细胞分化、迁移的速度异常快速，这主要得益于肠道特有的潘氏细胞（Paneth cells）。潘氏细胞是一类位于小肠、防御微生物侵犯的特殊细胞，由肠道干细胞分化而来，保留在干细胞巢内，负责分泌一种维持肠道干细胞生命力的关键蛋白质。研究证实，潘氏细胞一旦失活，肠道干细胞功能几乎完全丧失。
除了干细胞巢里的细胞，干细胞定期还会与免疫细胞互作。作为防御入侵病原体的主要防线，免疫细胞被认为是维持体内稳态、促进损伤愈合的关键元素。值得注意的是，免疫细胞对于干细胞的影响并不单一，要根据物种、发育阶段、受损器官或组织、受伤程度、干细胞池特性而具体分析。
在某些情况下，免疫细胞甚至会攻击正常组织，促进癌变细胞的增殖和扩散。掌握免疫系统对于干细胞功能发挥的影响，有利于科学家们更好的应用干细胞治疗多种疾病，例如贫血、多发性硬化症、肌肉萎缩症和心脏衰竭。
2.免疫细胞参与干细胞分化：维持体内平衡
维持体内平衡的重要分支是细胞的持续更新，而干细胞巢内的免疫细胞对于细胞更新过程至关重要：
骨髓中的巨噬细胞被证实直接与红血球母细胞（erythroblast）互作。如果这种直接互作过程受阻，红血球母细胞将不能正常成熟，补充血液中的红细胞，最终易引发再生障碍性贫血。
大脑神经发生曾被认为仅仅发生于胚胎和妊娠后期，现有研究证实这一神经干细胞再生的过程贯穿于整个成年时期，且发生在大脑海马齿状回和侧脑室下区，因为这两个区域是神经干细胞的聚集地。神奇的是，科学家发现免疫细胞参与调节海马体记忆和学习功能。
来自于以色列威兹曼科学院的研究团队证实，啮齿动物的海马体神经发生过程与T细胞和小胶质细胞（大脑和脊髓的巨噬细胞）有关联。免疫缺陷小鼠的神经发生过程会出现故障，进一步导致记忆、学习能力衰退。
目前，仍然不清楚海马区神经发生过程中免疫细胞如何影响神经干细胞巢。然而，因为仅仅只有一小部分新生神经元融入海马回路，大多数新生神经元会走向凋亡。所以，科学家们推测，小胶质细胞负责吞噬剩余的大部分神经元。
免疫细胞也参与青春期乳腺发育过程。出生时，乳腺由脂肪垫和小导管组成。进入青春期后，在卵巢激素的刺激下，乳腺导管向外增生。同时，不同的免疫细胞（肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞）会迁移至导管周围区域。其中，肥大细胞分泌降解蛋白的丝氨酸蛋白酶，该酶调控乳腺导管周围胶原纤维的降解和重组。巨噬细胞负责清理凋亡细胞碎片，直接作用于乳腺干细胞，但是其作用机理并不清楚。研究发现，小鼠的肥大细胞、巨噬细胞发生突变后，会抑制青春期乳腺导管细胞的快速增值和分化。
总结上述对于骨髓、乳腺、大脑的研究，我们可以发现干细胞巢中的免疫细胞会调控干细胞功能的行使，维持细胞增殖和凋亡的“收支平衡”。
3.免疫细胞与干细胞“合作”：应对伤害
验证免疫细胞和干细胞合作的***“案例”也许是骨骼肌损伤修复：
首先，免疫细胞负责清除受损的肌肉纤维。
随后，嗜酸性粒细胞促进纤维/脂肪母细胞（FAPs）生成纤维细胞和脂肪细胞，进一步分泌胶原蛋白和生长因子***肌肉纤维再生。
同时，T细胞分泌双调蛋白（amphiregulin），该蛋白参与肌肉干细胞“卫星细胞”（satellite cells ）的分化，促进新肌肉细胞生成。
除了骨骼肌组织，小鼠其他器官组织同样存在着干细胞和免疫细胞互作的过程：当肝脏出现慢性损伤时，巨噬细胞会分泌Wnt3a蛋白质，启动肝脏干细胞分化、生成成熟的肝细胞；当肠道受损后，巨噬细胞会***肠道干细胞增殖、再生；当神经系统受伤，抗炎M2巨噬细胞负责启动髓鞘的再生，促进神经元轴突的递质传递。
除了身体内的器官组织，科学家还发现了一个暗含干细胞、免疫细胞互作风云的有趣场所——毛囊。去年，来自于南加州大学的Cheng Ming Chuong团队发现，巨噬细胞调控掉发后新头发的再生过程。
当研究人员去除老鼠背上所有的毛后，结果发现，所有受损的毛囊都会分泌 CCL2蛋白。该蛋白作为一种“求救信号”，负责吸引巨噬细胞迁移至毛囊之处，并分泌肿瘤坏死因子（TNF），启动毛囊干细胞再生出新的头发。
越来越多的研究揭示免疫细胞是干细胞研究领域不可忽视的部分，是启动组织再生、损伤修复的关键元素。理论上，靶向这些免疫细胞应该能够加快损伤修复的过程。然而，免疫细胞群存在多样性和异质性，所以很难开发出统一、有效的治疗方法。这意味着，我们需要对免疫细胞种群进行细化研究，以精准挖掘到控制组织修复的特定免疫细胞。
4.免疫细胞与肿瘤干细胞“交流”：助纣为虐
免疫细胞和干细胞的沟通并不总是有益的！
有时，细胞互作会导致纤维化、组织功能障碍。以患有慢性肌肉损伤的小鼠为模型（类似于杜氏肌肉萎缩症，DMD），研究发现该小鼠体内的浸润性免疫细胞和纤维/脂肪母细胞异常活跃，而卫星干细胞修复能力减弱。这些异常都是因为抗肌萎缩蛋白基因出现突变，导致胶原蛋白沉积过度和紊乱，最终引发纤维化和肌肉功能丧失。
为什么会发生这些呢？答案可能跟浸润性巨噬细胞如何与纤维/脂肪母细胞互作有关联。
去年，加拿大哥伦比亚大学的研究团队发现，对于正常肌肉组织，在其受伤后的三天内，纤维/脂肪母细胞数量显著增加，但是在第五天会迅速下降至正常水平。
研究表明，巨噬细胞直接负责调控纤维/脂肪母细胞数量的下降。正常情况下，免疫细胞通过分泌肿瘤坏死因子与纤维/脂肪母细胞结合，并传递细胞凋亡的信号。然而，对于患有DMD的小鼠模型，其体内巨噬细胞分泌的却是另一种蛋白质——转化生长因子b1（TGFb1）。不同于肿瘤坏死因子，转化生长因子b1会延长纤维/脂肪母细胞的存活期，并分化成一种分泌胶原蛋白的细胞。这种细胞数量一旦超标，易导致肌肉纤维化和功能障碍。
当免疫细胞与癌症干细胞互作时，则会出现更糟的结果——支持肿瘤细胞的增殖和转移。许多传统的抗癌治疗方案会以不同的方式消灭癌症干细胞和他们的复制后代，但是抗癌药物却不能识别分裂慢的癌症干细胞，使其成为“漏网之鱼”，从而埋下治疗失败的祸根。
目前，科学家们正在转变抗癌的靶标，有趣的是，成功的关键可能是我们自己的免疫系统。肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞是巨噬细胞。现有研究已经表明，肿瘤微环境中充满着重塑肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）的信号，这些巨噬细胞会刺激肿瘤朝着恶性、侵袭性和耐药性发展。许多临床研究已经表明，巨噬细胞数量的增加可以预测甲状腺癌、、和的发生率。
研究人员正在探索更有效的方法阻止巨噬细胞浸润性，干扰肿瘤干细胞和肿瘤相关巨噬细胞的互作。2013年，一项以老鼠为模型的研究表明，抑制与巨噬细胞迁移和生存相关联的CSF1R和CCR2蛋白因子能够有效降低胰腺癌干细胞的数量，增强化疗效果、抑制肿瘤的转移。值得高兴的是，当这一研究转入临床，胰腺癌患者接受靶向CSF1R的治疗后，其体内肿瘤相关巨噬细胞数量明显降低。
干细胞有着非凡的自我更新、多向分化的能力，且对于机体生存不可或缺。为了扮演好它们在组织再生、修复中的角色，干细胞依赖于周围环境提供的信号，包括免疫细胞。
当下，研究进程正处于黎明阶段，我们已经开始解析不同免疫细胞与干细胞之间的关联，这对于利用干细胞治疗、治愈疾病有着重要意义和前景。
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···············干细胞发育与分化分子机制[分子发育生物学国家重点实验室]
代表性成果
干细胞发育与分化分子机制&&&&&&& 干细胞生物学是近年来生命科学领域研究的热点。重点实验室多个课题组使用不同的模式系统在多层水平研究干细胞生物学的重要科学问题，如：胚胎干细胞的多能性维持和分化网络、重要多能性转录因子的调控、生殖干细胞发育与信号转导调控、以及成体干细胞分化以及异常分化与疾病的关系等。近年来，重点实验室在干细胞发育研究方向取得了一系列原创性成果，以通讯作者在Development、Genome Research、Stem Cells 等主流期刊发表论文多篇。&&&&&&& 生命的延续需要在维持干细胞自我更新同时又限制其过度增殖。果蝇生殖干细胞是研究干细胞发育最成熟、最优异的系统之一。在果蝇卵巢的前端有一个被称为干细胞微环境的结构，稳定地维持2-3个生殖干细胞的存在。这个干细胞微环境由terminal filament、cap cell 和escort cell等体细胞组成。Bam基因是生殖干细胞分化的关键性因子，而它的表达被BMP信号通路直接抑制。BMP信号因子在其它组织中具有长距离效应，而在果蝇卵巢干细胞微环境中，BMP信号通路所影响的范围只有一个细胞的范围，只有紧靠cap cell的生殖细胞成为干细胞。对生殖细胞而言，为什么BMP信号能如此精确地局限于一个细胞直径范围内呢？&&&&&&& 研究发现蛋白糖Dally对于维持生殖干细胞是必需的。Dally集中表达在cap cell中。细胞特异的Dally RNAi实验、突变体的克隆分析、和细胞特异表达Dally拯救干细胞丢失表型的实验，为Dally在cap cell中作用维持干细胞功能提供了充分的实验证据。此外，通过检测生殖干细胞内BMP信号通路的3个成员，证实了Dally通过 BMP信号通路促进生殖干细胞更新。Dally影响生殖干细胞的重要作用还表现在：当在干细胞微环境之外过表达Dally，生殖干细胞的数目明显增多，Dally的表达范围似乎可以决定促进干细胞命运的微环境。当没有Dally的时候，生殖细胞对BMP信号的敏感度极低，而体细胞则不依赖Dally。综上所述，糖蛋白Dally通过BMP信号通路将卵巢生殖干细胞微环境精确地控制在1个细胞范围内。该研究论文发表在Development（27-35）。&&&&胚胎干细胞是具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞。其中Oct4和Nanog是参与调控胚胎干细胞自我更新和维持其全能性的关键的两个转录因子。在对Oct4蛋白的研究中发现Oct4基因可以形成不同的蛋白异构体，其不同异构体的翻译机制、亚细胞定位以及功能等都存在一定的差异，提示Oct4在干细胞的增殖、分化、应激反应、凋亡过程等多个生物学过程中发挥着重要的作用。在对Nanog表达调控的研究中发现，Nogo-66可以活化NgR通过Stat3信号途径促进 Nanog 的表达，提示Nogo-66/NgR信号途径参与Nanog 的表达调控。相关结果已发表在Stem Cells（）等杂志，这些工作丰富了干细胞自我更新调控的分子网络，为进一步了解干细胞自我更新和定向分化的调控机制奠定了基础。&&&&&&&& BMP作为胚胎发育早期的形态发生素，决定胚层的形态并调控多细胞分化程序。 BMP也是胚胎干细胞生长重要的调控因子之一。然而BMP直接靶基因以及BMP信号在哺乳动物发育过程中的作用还知之甚少。采用染色体免疫共沉淀技术（ChIP）结合DNA启动子序列芯片（ChIP-chip）以及Solexa深度测序（ChIP-seq），绘制了Smad1/5和Smad4在鼠ES细胞全基因组范围内注释基因启动子区域的DNA结合图谱。研究发现了Smad1/5和Smad4的结合蛋白中富集了发育调控因子及被H3K27三甲基化和H3K4三甲基化共价修饰的基因，这些基因在ES细胞自我更新状态下受到抑制，而一旦受到分化信号的诱导就会被激活。 Smad 敲降实验结果进一步说明Smad介导的BMP信号通路对分化相关过程至关重要，而不直接影响细胞的自我更新。在Smad相关基因中有两个在BMP介导的早期神经分化过程中的调节基因――Dpysl2和H3K27去甲基酶Kdm6b。实验结果结合计算分析显示，Smad介导的BMP信号通过调控一系列发育调控蛋白调节了自我更新与分化之间的平衡。BMP信号对于胚胎干细胞自我更新能力的维持是非必需的，但是对于正确的细胞谱系的决定是必要的。该研究成果发表在Genome Research（-44）。&&&&&&& 血液干细胞分化异常或者血液前体细胞生长稳态失衡是血液肿瘤发生的主要原因，血液干细胞的研究一直是成体干细胞研究的重点之一。其中血液干细胞与儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）有着密切的关系。依据不同的细胞起源、不同的分化程度，又可将这种白血病分为不同的亚型。不同的亚型对药物的耐受性有较大差异，因此有效治疗儿童急性淋巴细胞白血病需要在明确分型的基础上进行，目前临床上主要采取免疫学、细胞形态学、细胞遗传学等方法等几种分类方法，但成本较高。在本研究中我们首次开发了可用于单个样本表达谱分类并具有高度独立样本中验证准确率的儿童白血病分类器。 &&&&&& 本研究共收集了三套国外已发表的急性淋巴白血病 (ALL) 的全基因组Affymetrix芯片数据，共535例样本。研究基于递归支持向量机的递归特征筛选法 (SVM-RFE) 对这535例样本进行临床亚型分析，筛选出62个与临床亚型密切相关的特征基因。并在此基础上构建了用于ALL分类的数学模型。用重新构建的分类模型对535例国外ALL样本进行10-fold交叉验证，分类结果与国外实验室基于实验的分类结果符合率达97.6%（图16）。然后又用北京儿童医院的100例已通过临床分型的ALL样本对上述分类模型进行了验证，亚型分类准确率达97%。&&&&&& 该分类模型与之前其他实验是构建的ALL分类模型相比有以下三点独特的优势：首先我们仅用很少的特征基因（62个）就达到了很高的分型准确率（97%），少于国外类似模型中的80~300个特征基因，这个分类模型对临床应用有很大意义。其次，研究使用了大量的数据（三套数据，共535例样本）用来构建分类模型和进行交叉验证，确保了构建的分类模型的稳定性。第三，分类模型可以不加任何修正地对一个完全独立的新样本进行分类，并且能达到与训练数据相似的高准确率。基于535例ALL的芯片数据，还研究了进行了ALL各个亚型中基因调控网络。首先将每一个ALL亚型与其他ALL样本比较，挑出该亚型中最特异的50个高表达基因和50个低表达基因；其次在这些差异表达基因转录起始位点的上游1000个碱基的序列中查找可能结合转录调控因子 (TF) 的位点，并预测调控关系；然后用从芯片数据算出来的皮尔森相关系数 (PCC) 对预测出的调控关系进行过滤，只留下相关系数绝对值较高的那些调控关系；最后构建出每一个ALL亚型的调控网络。该论文发表在Blood（: ）。&微环境与癌症转移的关系浅析
肿瘤转移是一个复杂的过程，受到多种因素的调控，是肿瘤细胞与其微环境相互作用的结果。有学者比较肿瘤细胞和干细胞时发现二者有相似的特性，提出了肿瘤干细胞(cancer stem cell，CSC)学说，那么 CSC、肿瘤微环境以及肿瘤转移的关系是怎样的呢？
CSC的概念与特性
早在1855年Virchow[2]就根据胚胎发育和畸胎瘤的发生过程有相似性，提出肿瘤的发生可能来源于正常组织的干细胞，在后来的研究中发现只有肿瘤细胞的一小部分亚克隆后拥有成瘤的特性。研究者从前列腺癌中分离了一小群具有干细胞特性的细胞，其表面特征为CD44＋/α2β/CD133＋，0.1%的这种肿瘤细胞接种至NOD/SCID小鼠体内即可形成肿瘤，而CD44－细胞500×103个也不能形成肿瘤。肿瘤组织中的细胞存在异质性是肯定，病理上对其描述为肿瘤细胞的不同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反映、对抗癌药物的敏感性等方面存在差异，而上述这部分有较强致瘤能力及干细胞特性的肿瘤细胞就是我们所说的CSC。专家在对人类急性中性粒细胞白血病的研究中证实了CSC的存在，其它多种肿瘤组织中也已经分离得到了CSC。可见CSC普遍存在于各种肿瘤组织中，而肿瘤的形成要依赖于CSC。
CSC与正常干细胞有着相似的特性：(1)具有较强的自我复制更新能力，能够产生与上一代完全相同的子代细胞。(2)非对称分裂的特性，CSC在分裂增殖时由于胞质分裂不均匀而导致了肿瘤细胞的异质性，使后代两个细胞的增殖能力、侵袭能力、耐药性有着明显的区别。(3)与普通的肿瘤细胞有着不同的表面标志， (4)CSC与正常干细胞都能表达端粒酶活性，并具有类似的调节机制，因此有学者认为CSC可能起源于正常干细胞的恶性转化，当正常干细胞积累多次突变后就获得了不确定的增殖能力而转化为CSC，并最终形成肿瘤。
CSC与肿瘤转移的关系
转移是恶性肿瘤的生物学特征，是一个复杂的、多级的过程。包括肿瘤细胞从原发瘤脱落侵入循环系统，经血管内皮细胞迁移和组织浸润，最后肿瘤细胞通过自我更新增殖分化及诱导血管生成并形成新的转移灶。并不是每一个肿瘤细胞都会经过上述过程达到转移灶并形成转移癌。在动物实验中证明只有0.01%或更少的肿瘤细胞可以侵入循环系统最终发展为转移瘤。在转移过程中，大约有90%侵入循环系统的转移细胞可以完成侵入循环系统并最终到达肿瘤转移灶，有2%的散在细胞可以组成微小转移，而只有0.02%或是更少的细胞可以发育成血管，形成转移灶的微环境[15]，由此可见，参与肿瘤转移的只是极小部分肿瘤细胞。根据这些结果似乎可以得出这样的结论：参与肿瘤远处转移并形成肿瘤转移灶的可能是CSC；肿瘤的转移是CSC离开原位，并“定居”于转移灶的过程。
CSC与肿瘤的关系尚在研究阶段，CSC所显示出来的种种令人感兴趣的性质，使人们相信以CSC作为治疗的靶点会为肿瘤治疗提供新的路径。
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声明：本文由入驻搜狐公众平台的作者撰写，除搜狐官方账号外，观点仅代表作者本人，不代表搜狐立场。
本次活动，特聘国内外医学各领域学术专家和资深期刊编辑组成审稿团队，
自2004年成立以来，创新医学网经过十多年的发展，已成为一家　　作者简介：吴爱萍，女，硕士，讲师，主治医师，研究方向：食管胃交界腺癌。 　　【摘要】本文研究了食管胃交界腺癌中" />
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食管胃交界腺癌中肿瘤干细胞及其微环境与癌浸润性的关系
2014年8期目录
&&&&&&本期共收录文章20篇
　　作者简介：吴爱萍，女，硕士，讲师，主治医师，研究方向：食管胃交界腺癌。 中国论文网 /6/view-6290756.htm　　【摘要】本文研究了食管胃交界腺癌中肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤细胞间的相互作用，提示阻断肿瘤相关成纤维细胞作用于肿瘤细胞的信号通路，阻断肿瘤相关成纤维细胞的形成，将为食管胃交界腺癌的治疗提供一条新的途径。 　　【关键词】 食管胃交界腺癌 肿瘤干细胞 肿瘤相关成纤维细胞 　　【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】（9-02 　　基金项目：河北省高等学校科学技术研究项目（Z2013072）；唐山市科学技术研究与发展指导计划（b） 　　前言 　　食管胃交界腺癌是指食管与胃交界区的腺癌，因其肿瘤学特性、临床特征与食管鳞癌及胃癌有很大不同，应作为一独立肿瘤类型进行系统研究。肿瘤的侵袭和转移既与肿瘤细胞自身特性相关，亦受肿瘤-宿主界面微环境的影响。 肿瘤干细胞（肿瘤干细胞）具有很强的自我更新、无限增殖能力和肿瘤各组分多向分化潜能，在肿瘤发生发展中的作用不可忽视， 且随着癌细胞的不断浸润扩展，间质中更多的成纤维细胞转化为肿瘤相关成纤维细胞（肿瘤相关成纤维细胞），造成癌细胞进一步侵袭、转移。因此，阻断肿瘤相关成纤维细胞作用于肿瘤细胞的信号通路和肿瘤相关成纤维细胞的形成，识别分离肿瘤干细胞相关亚群并清除肿瘤干细胞将成为根治食管胃交界腺癌的两条重要途径。 　　研究方法 　　1. 应用荧光免疫组织化学等技术检测食管胃交界腺癌细胞系中 CD44、CD133、P75NTR、Oct-4、Nanog、ABCG 等的表达情况， 以探讨食管胃交界腺癌干细胞的标志物。2. 通过免疫组化等方法检测肿瘤相关成纤维细胞分泌产物如成纤维细胞活化蛋白、肝细胞生长因子在食管胃交界腺癌中的表达变化规律，以探讨肿瘤相关成纤维细胞对食管胃交界腺癌的浸润、转移的影响。 　　结果与讨论 　　二十世纪八十年代以来，世界许多地区和国家均出现胃远侧端肿瘤发病率降低而贲门癌和食管末端腺癌的发病率升高的情况。食管末端与胃交界区的腺癌现多被称为食管胃交界腺癌，包括食管远端的腺癌及胃近端的腺癌。此区域肿瘤在生物学特性、临床特征等方面与食管鳞癌及胃癌有很大不同，因此宜作为一独立肿瘤类型进行系统研究[1-2]。 　　Liotta LA等研究发现肿瘤的侵袭性既与瘤细胞自身特性相关，亦受临近肿瘤宿主成分的影响，因此提出了肿瘤-宿主界面微环境这一概念，即变异上皮与其临近间质所构成的微生态环境[3]。肿瘤相关成纤维细胞是此微环境中最重要的宿主细胞之一，表达多种细胞因子、蛋白酶、粘附分子，与肿瘤细胞相互作用，不同程度增加肿瘤细胞的恶性表型，对肿瘤发生、生长、血管形成、浸润与转移有重要作用，并具有器官特异性[4]。成纤维细胞活化蛋白是肿瘤相关成纤维细胞的标志性产物之一，属于丝氨酸蛋白酶类，其选择性表达于上皮性肿瘤间质及伤口愈合处，具有分解明胶和I型胶原的活性以及类似二肽基肽酶的活性。高力等发现肝细胞生长因子在促进细胞分裂、增殖、分化、运动及形态发生、血管生成、抑制肿瘤细胞凋亡等方面发挥着重要的生物学功能。肝细胞生长因子在肿瘤侵袭、转移中的作用机制可能包括以下几个方面：①促进肿瘤细胞的迁移，增加瘤细胞的侵袭性；②诱发血管生成。肝细胞生长因子可通过磷脂酰肌醇3激酶通路诱导血管内皮生长因子的分泌和表达，从而间接促进血管的生成； ③促进细胞的增殖。近年来，本研究发现在食管胃交界腺癌间质成纤维细胞活化蛋白、肝细胞生长因子阳性细胞数目与肿瘤的直径、分化程度、浸润深度、淋巴结转移数目等呈正相关。另外，本课题组亦发现监测血清糖类抗原19-9、肿瘤特异生长因子对食管胃交界腺癌的辅助诊断及病情监测具有重要的临床价值。 　　对恶性肿瘤肿瘤干细胞的研究是目前肿瘤学研究领域的一个热点。而不同肿瘤的肿瘤干细胞生物标志物的研究才刚刚开始。食管胃交界腺癌中肿瘤干细胞及其标志物的报道均极为罕见，关于肿瘤干细胞与肿瘤-宿主界面微环境的关系及作用亦少见报道。因此，食管胃交界腺癌中肿瘤干细胞和肿瘤相关成纤维细胞标志物的表达及其与肿瘤侵袭性的关系具有广阔的探索空间。 　　参考文献 　　[1] Marsman WA， Tytgat GN， ten Kate FJ， van Lanschot JJ. Differences and similarities of adenocarcinomas of the esophagus and esophagogastric junction[J]. J Surg Oncol，）：160-168 　　[2] von Rahden BH， Feith M， Stein HJ. Carcinoma of the cardia： classification as esophageal or gastric cancer？ Int J Colorectal Dis，）：89-93. 　　[3]Liotta LA， Kohn EC. The microenvironment of the tumour-host interface[J]. Nature，（6835）：375-379. 　　[4]Hasebe T， Sasaki S， Imoto S， Ochiai A. Proliferative activity of intratumoral fibroblasts is closely correlated with lymph node and distant organ metastases of invasive ductal carcinoma of the breast[J]. Am J Pathol，（5）：.
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