[发明专利]磷酸肌酸类化合物及其应用有效
申请/专利权人：
公开/公告号：CNA
发明/设计人：;;;;;;;
公开/公告日：
主分类号：
搜索关键词：
【说明书】：
技术领域本发明属于制药技术领域，具体涉及一种磷酸肌酸类化合物及其应用。背景技术磷酸肌酸是一种含有高能磷酸键化合物，在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用。它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成。临床上采用肌肉注射或静脉注射外源性磷酸肌酸二钠盐来治疗缺血状态下的心肌代谢异常，以及在心脏手术时将磷酸肌酸二钠盐加入心脏停搏液中保护心肌。磷酸肌酸二钠盐作为心肌保护剂药品已经在国内外已上市应用多年。目前外源性磷酸肌酸的制备方法有化学合成法、生物提取法和酶法。生物提取法和酶法由于成本高、相对效率较低等原因，一定程度上限制了其应用。用化学合成法制备磷酸肌酸是目前获得外源性磷酸肌酸的一个主要途径，其中以肌酐为原料合成磷酸肌酸的方法(专利.X)是目前应用最广的方法之一。在以肌酐为原料生产磷酸肌酸时，肌酐与三氯氧磷缩合反应过程中会有副反应，该副反应产物随后续工艺过程，最终形成与磷酸肌酸钠极性近似的水溶性副产物，易于混到产品中影响终产品质量，目前对副反应产物的检测未见有文献报道。磷酸肌酸目前在临床上最主要的用途，是制成注射用磷酸肌酸钠。注射剂相比其它剂型，对产品的品质和安全性有更高的要求。对磷酸肌酸钠粗品及成品中因副反应产生的杂质化合物进行检测，并对之在终产品中实现有效控制，有助于提高药品质量稳定性和临床用药安全性。发明内容本发明主要提供了一种磷酸肌酸类化合物及其应用，确定了磷酸肌酸钠粗品及终产品中化合物Ia的具体结构，能加强对磷酸肌酸钠质量的有效控制。其技术方案如下：一种磷酸肌酸二钠盐中杂质化合物的高效液相色谱检测方法，所述杂质化合物具有如下式(Ia)所示的结构：以肌酐为原料生产磷酸肌酸钠，是当前主流的生产工艺之一。我们在质量提升研究过程中，发现了化合物Ia，它是工艺过程中一个主要的副产物。该化合物的结构，从未见过文献报道，推断经由以下的途径生成：该化合物的理化性质和磷酸肌酸钠接近，易于混在终产品中影响产品质量，因此有必要对粗品及终产品中的化合物Ia进行含量检测，控制该成分的含量以保证产品质量。具体检测条件及检测方法为：检测条件如下以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相中以乙腈或甲醇为有机相、以缓冲盐及离子对试剂的水溶液为水相，检测器为紫外检测器。其中，有机相与水相的体积比为0-40:60-100，优选的，为20:80。优选的，有机相为乙腈。优选的，水相中缓冲盐为磷酸二氢钠或磷酸二氢钾，离子对试剂为四丁基氢氧化铵或四丁基溴化铵或十二烷基三甲基氯化铵，pH为4-8；更优选的，水相中缓冲盐含量为0.2wt％，离子对试剂含量为0.1wt％，pH为6.3-6.8。紫外检测波长为210nm。检测方法：对照品：以Ia、Ib、Ic或Id为对照品，Ib、Ic、Id具有式(Ⅰ)所示的结构通式：其中，M1选自Na和K中的任一种，M2选自Na、K和H中的任一种；对于Ib，M1为Na，M2为H；对于Ic，M1为K，M2为K；对于Id，M1为K，M2为H；Ia、Ib、Ic和Id的制备方法如下：(1)Ia的制备富集副产物的磷酸肌酸二钠盐粗品，加甲醇超声处理两次，倾去上层，沉淀加水使溶解，再加入甲醇或乙醇，搅拌均匀，过滤，滤液于0～10℃放置结晶，再用水-甲醇或水-乙醇重结晶一次，滤出，干燥，即可得化合物Ia纯品，纯度大于98％；(2)Ib的制备取化合物Ia加水溶解，用1MHCl调PH至3～4，加入乙醇搅，抽滤，即得化合物Ib；(3)Ic的制备将由肌酐和三氯氧磷缩合反应得到的肌酐磷酰氯，边搅拌边缓慢加入到质量浓度为20％的KOH溶液中，搅拌过夜，用盐酸调PH至7～8，搅拌下加入溶液体积4倍量的乙醇，静置数小时后，抽滤，得到磷酸肌酸钾粗品，富集副产物后，加甲醇超声处理两次，倾去上层，沉淀加水使溶解，再加入甲醇或乙醇，搅拌均匀，过滤，滤液于0～10℃放置结晶，再用水-甲醇或水-乙醇重结晶一次，滤出，干燥，即得到化合物Ic纯品；(4)Id的制备取化合物Ic加水溶解，用1MHCl调PH至3～4，加入乙醇搅拌，抽滤，即得化合物Id。具体检测方法一：取Ia、Ib、Ic或Id纯品，溶解于流动相中，分别制成50μg/ml的对照液1和5μg/ml的对照液2；取待测样品溶解于流动相中，配制成5mg/ml的待测液；待测液为磷酸肌酸钠粗品时使用对照液1，分别吸取20μl的对照液1和待测液注入液相色谱仪，测定磷酸肌酸钠粗品中Ia的含量；待测液为磷酸肌酸钠精制品时使用对照液2，分别吸取20μl的对照液2和待测液注入液相色谱仪，测定磷酸肌酸钠精制品中Ia的含量。具体检测方法二：参考专利.9用离子色谱法，电导检测器来测定。使用阴离子交换色谱柱，以氢氧化钾溶液为流动相，流速为每分钟0.5～1.5ml，电导检测器，抑制电流80～100mA，柱温15～35℃。对照品溶液制备：取化合物Ia、Ib、Ic或Id纯品适量，精密称定，用纯化水分别制成每1ml含20μg的溶液[对照品溶液1]和每1ml含2.0μg的溶液[对照品溶液2]，即得(浓度均按无水物计算)。供试品溶液的制备：精密称取磷酸肌酸钠相关样品适量，用纯化水溶解并配成2mg/ml的溶液，即得。测定：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各25μl，注入离子色谱仪，测定，即得。测定磷酸肌酸钠粗品时使用对照品溶液1，测定磷酸肌酸钠精制品时使用对照品溶液2。上述磷酸肌酸类化合物在磷酸肌酸钠质量控制中能够发挥应用作用。采用上述磷酸肌酸二钠盐中杂质化合物的高效液相色谱检测方法，本发明具有以下优点：新发现了以肌酐为原料生产磷酸肌酸钠的主要副产物即化合物Ia，并制备了类似化合物Ib、Ic和Id，并以之来控制易于进入终产品的化合物Ia的含量，能加强对磷酸肌酸钠质量的有效控制，有助于提高临床用药的安全性和有效性；本发明提供了一种检测磷酸肌酸钠副产物杂质Ia的高效液相检测方法，来控制粗品及终产品中化合物Ia的含量，能加强对磷酸肌酸钠质量的有效控制，有助于提高临床用药的安全性和有效性。附图说明图1和图2为化合物Ia的结构图；图3为测定磷酸肌酸钠粗品中杂质Ia的HPLC色谱图；图4为测定磷酸肌酸钠精制品中杂质Ia的HPLC色谱图。具体实施方式具体实施例实施例1化合物Ia的制备取经富集副产物的磷酸肌酸钠粗品60g，加入200ml甲醇超声约5min，放置，倾去上层液体，沉淀再同样处理一次，倾去上层液体，沉淀加入140ml水使溶解，再加入420ml甲醇，搅拌均匀，过滤，滤液于10℃放置结晶，次日过滤，得晶体11.0g，加30ml水和100ml甲醇重结晶一次，滤出晶体，室温鼓风干燥2小时，得到7.6克，用实施例8中的HPLC方法检测纯度，纯度为98.6％(面积归一法)。实施例2化合物Ia的结构确证样品来源：实施例1得到的化合物Ia纯品。X衍射测试所用的单晶来自实施例1重结晶过程中挑选出的单晶。测试内容：1HNMR；31PNMR；ESI质谱；ESI高分辨质谱；X单晶衍射；卡尔－费休氏法测定水分。测试结果：A：1HNMR(D2O,400M),δ3.82(2H,s,CH2),2.82(3H,s,CH3)。B：31PNMR(D2O,400M),δ-0.15，δ-9.69，(未用磷酸做参比)，两单峰积分比例为1：1。C：ESI质谱(正离子)，出现361.8[M+Na]+离子峰和700.8[2M+Na]+离子峰。D：ESI(正离子)高分辨质谱。表1结果
友情链接：交换友情链接需要网站权重大于3，网站收录10W以上，如符合条件，请联系QQ：。
行业网站：相关推荐：
400-周一至周五 9:00-18:00
服务热线：400-投诉建议：022-
扫一扫，微信关注高智网
高智&让创新无法想象2000万件&专利数据您所在位置： &
&nbsp&&nbsp&nbsp&&nbsp
磷酸肌酸钠生产过程质量监督规程.doc 10页
本文档一共被下载：
次 ,您可全文免费在线阅读后下载本文档。
下载提示
1.本站不保证该用户上传的文档完整性，不预览、不比对内容而直接下载产生的反悔问题本站不予受理。
2.该文档所得收入(下载+内容+预览三)归上传者、原创者。
3.登录后可充值，立即自动返金币，充值渠道很便利
需要金币：150 &&
磷酸肌酸钠生产过程质量监督规程
你可能关注的文档：
··········
··········
磷酸肌酸钠生产过程
质量监督规程
第三版 起草人
共 9 页 执行日期 年
主题内容与适用范围：
本规程规定了磷酸肌酸钠无菌原料生产质量监督的监控点、检查方法以及控制标准。
本规程适用于磷酸肌酸原料无菌生产过程中的质量监控。
引用标准：
《药品生产质量管理规范(1998年修订)》
《磷酸肌酸钠生产工艺规程》
可见异物：指金属屑、玻璃屑、长度或粒径超过2mm的纤毛和块状物等明显外来物。
其他可见异物：指长度2mm以下的短纤毛以及点、块等。
车间岗位主管对生产过程进行检查，并将检查结果记录在批生产记录中。
车间工艺质量员按照本规程对生产过程进行监督抽查，并将抽查结果记录在“8”中的记录表格中。
QA人员负责环境检测，填写检测记录，出具检测报告。
原辅料检查
检查时间：原辅料称量前 1次/批
操作人：称量岗位负责人检查
操作要求：
由岗位负责人核对批生产指令原辅料量是否与实际物料一致，检查各种原辅料的检验报告是否齐全，检查原辅料外观是否有异常。
检查时间：称量前 1次/批
操作人：称量岗位负责人
操作方法及标准：
由称量负责人校正衡器，核对品种、规格、数量、批号是否与生产指令一致，称量物料时必须严格按照二人复核操作，称量现场物料必须做到定置存放，并有明显标识。
溶解工序检查
检查时间：原料溶解工序全过程
操作人：岗位人员自查，车间工艺质量员抽查
确保粗品完全溶解（溶液中没有肉眼可见颗粒或粉末），注射用水温度保持在0～1℃，PH值11.0～11.8，并且调节平衡时间应在30分钟左右。保证加入活性炭后搅拌时间在10分钟左右，并且分散均匀。
检查时间：过滤全过程1次/批
操作人：岗位人员自查，车间工艺质量员抽查
确保过滤药液前管道已灭菌，滤芯已消毒，过滤前后0.45μm滤芯和0.22μm需通过起泡点测试，证明滤芯完好性。
过滤药液前按操作规程用注射用水对管道进行冲洗。
确保所用容器具已灭菌，无异物。
检查过滤后物料可见异物
用无毛点25ml具塞无色比色管取过滤后料液约10ml，在灯检台下观察，可见异物和其他可见异物均不得有。
检查结果不合格，再次取样复试，若仍不合格，则本批料液应返工。
结晶和养晶
检查时间：结晶过程中
检查人：岗位人员自查，车间工艺质量员抽查
确保养晶时间不低于1小时，结晶时间不低于4小时。
结晶过程中，人员任何部位均不得接触药液。接触任何存放或将要存放药液的容器具前，都应该对手部进行消毒。
对于结晶时结晶操作间的环境，应该确保每20分钟进行一次消毒。
检查时间：抽滤过程中
检查人：岗位人员自查，车间工艺质量员抽查
抽滤过程应在百级层流下进行。
抽滤前应检查真空泵是否完好，真空度是否正常，应无泄漏现象。
所有使用的容器具、滤布都已经过灭菌，无毛点、污渍、破损现象。
应控制用冷无水乙醇的量，使搅拌均匀，无大疙瘩，淋洗透彻，淋洗用冷无水乙醇温度应为0～-5℃。
抽滤后药粉外观应松散均匀。
由车间工艺质量员将抽滤后药粉均匀取样送检。
检查时间：晾粉全过程
检查人：岗位人员自查，车间工艺质量员抽查
晾粉期间，室内应开启紫外灯，确保百级层流保持正常开启状态，盛有原料的托盘应完全处在百级层流的保护下。室内温度控制在35℃以下，晾粉时间8小时以上。除翻料外，无异常情况，人员不得随意进出晾粉间。
检查时间：晾粉全过程
检查人：岗位人员自查，车间工艺质量员抽查
真空干燥期间干燥箱放入干燥剂，过程中每小时检查一次干燥温度、真空度，温度：30～35℃，真空度：-0.07～-0.09Mpa。
由车间工艺质量员用干燥灭菌后的具塞瓶，取干燥后半成品约1g，送QC化验水分。要求水分在≤23.5%才可以进行下一道工序，水份检查结果不合格，应继续干燥。另取干燥后半成品1g/份，共5份，按可见异物检查方法检查可见异物，若可见异物检查结果不合格，则本批
正在加载中，请稍后...磷酸肌酸钠对阿霉素所致心肌病理改变和超微结构的影响--《中国分子心脏病学杂志》2013年06期
磷酸肌酸钠对阿霉素所致心肌病理改变和超微结构的影响
【摘要】：目的磷酸肌酸钠对阿霉素所致心肌病理改变和超微结构的影响。方法 60只雄性Balb/c小鼠分为磷酸肌酸钠干预组,阿霉素组和正常对照组,观察小鼠的一般情况,于14d观察心肌病理及超微结构改变,计算心肌病理组织学积分。结果阿霉素组心肌超微结构改变重于磷酸肌酸钠干预组,磷酸肌酸钠干预组与模型组比较病理积分下降明显,差异有统计学意义(P0.01)。结论磷酸肌酸钠能有效地维护其心肌纤维及膜系统的稳定性,对阿霉素所致的心肌损伤具有保护作用。
【作者单位】：
【关键词】：
【分类号】：R965【正文快照】：
阿霉素(adriamycin,ADR)是一种广谱高效蒽环类抗肿瘤药物,在临床应用广泛由于ADR与心肌组织的亲和力明显高于其它组织,具有严重的心脏毒性并具剂量依赖性,从而严重限制其临床应用。长期使用ADR对心脏的慢性毒性作用主要是与累积剂量有关的扩张性心肌病和充血性心力衰竭,常规药
欢迎：、、)
支持CAJ、PDF文件格式，仅支持PDF格式
【参考文献】
中国期刊全文数据库
赵文英;陈冬云;齐全;;[J];中国病理生理杂志;2011年05期
【共引文献】
中国期刊全文数据库
陈红梅;徐开联;付延导;;[J];当代医学;2012年17期
黄丽斌;杨卫兵;张廷友;邢时云;郑召鹏;邵青;;[J];贵州医药;2012年12期
孔嘉欣;苏旭春;闫冰川;梁傍顺;;[J];新中医;2013年07期
王明慧;王颖;;[J];西北药学杂志;2013年01期
杨慧君;王平;;[J];中国实用医药;2013年19期
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库
刘洪智;高传玉;曹林生;戚本玲;徐予;陈岩;付海霞;;[J];武汉大学学报(医学版);2007年04期
张亚臣,荣烨之,赵美华,吕宝经,张懋贞,黄国芳,杨瑾文;[J];中国病理生理杂志;1998年06期
毛东伟,赵玉娟,朱世军,王孝铭;[J];中国病理生理杂志;1999年04期
李玉玲;杨建业;唐俊明;潘国栋;王家宁;;[J];中国比较医学杂志;2006年02期
【相似文献】
中国期刊全文数据库
王福熙;刘瑞福;;[J];电子显微学报;1990年03期
周丽昉;高长斌;;[J];中国老年学杂志;2011年09期
陈金典;杨少毅;陈明霞;乔中流;;[J];电子显微学报;1986年03期
;[J];国外医学.药学分册;1975年04期
张懋贞,陆秋芬,袁方,荣烨之,唐新,顾滔;[J];中国药理学通报;1993年05期
何素梅，魏树礼，吴传斌，王培玉，卢炜;[J];药物分析杂志;1994年04期
胡佳惠，马国营，张喜玲，刘德强;[J];西北药学杂志;1996年05期
周兰兰,岑德意,王瑜,宋必卫,陈志武,方明,江勤;[J];中国医院药学杂志;2000年06期
王华军,陈金水,陈小明,吴天敏,许昌声,谢良地;[J];上海实验动物科学;2002年03期
范健，黄懋魁, 翁帼英;[J];癌症;1994年03期
中国重要会议论文全文数据库
王福熙;刘瑞福;;[A];第六次全国电子显微学会议论文摘要集[C];1990年
郭家彬;付泽;雷蕾;彭双清;;[A];中国毒理学会第三届中青年学者科技论坛暨2011年全国前列腺药理毒理学研讨会论文集[C];2011年
郭家彬;彭双清;;[A];中国毒理学会第四届全国学术会议论文（摘要）集[C];2005年
张建祥;颜美秋;邱利焱;金一;朱康杰;;[A];“以岭医药杯”第八届全国青年药学工作者最新科研成果交流会论文集[C];2006年
陈均法;金洁;;[A];浙江省中西医结合学会血液病专业委员会第二次学术年会暨省级继续教育学习班资料汇编[C];2007年
张韶辉;常慕君;王嘉陵;;[A];2008心血管药理学术研讨会论文汇编[C];2008年
王学斌;杨兴易;林兆奋;赵良;周乃胜;;[A];第十一次全国急诊医学学术会议暨中华医学会急诊医学分会成立二十周年庆典论文汇编[C];2006年
付泽;彭双清;;[A];中国毒理学会第五次全国学术大会论文集[C];2009年
黄玉娥;刘月玲;;[A];2010年广东省药师周大会论文集[C];2011年
程洪艳;李素文;李艳平;张鸿卿;薛绍白;;[A];中国细胞生物学学会第七次会议论文摘要汇编[C];1999年
中国重要报纸全文数据库
金兆东;[N];科技日报;2000年
林峰;[N];科技日报;2005年
魏开敏;[N];大众卫生报;2005年
梁伟;[N];中国医药报;2007年
齐继成;[N];医药经济报;2002年
本报特约撰稿人 陆志城;[N];医药经济报;2005年
;[N];中国医药报;2001年
余志平;[N];中国医药报;2001年
记者　 王媛;[N];哈尔滨日报;2006年
李斌?吴晶晶;[N];医药经济报;2007年
中国博士学位论文全文数据库
赵玉勤;[D];浙江大学;2012年
林爱华;[D];武汉大学;2005年
张磊;[D];复旦大学;2005年
张华;[D];西北大学;2008年
宦梦蕾;[D];第四军医大学;2009年
马永刚;[D];北京协和医学院;2010年
赵庆贺;[D];浙江大学;2006年
余敬谋;[D];浙江大学;2009年
丁勤学;[D];中国协和医科大学;1998年
庞志清;[D];复旦大学;2008年
中国硕士学位论文全文数据库
李珂;[D];西北大学;2009年
刘冰;[D];山西医科大学;2009年
王阳威;[D];南华大学;2011年
赵百捷;[D];吉林大学;2008年
高卫真;[D];天津医科大学;2003年
席浩;[D];中南大学;2004年
赵丽晶;[D];吉林大学;2006年
靳浩;[D];中国人民解放军军事医学科学院;2006年
魏雪;[D];河北医科大学;2008年
王治伟;[D];重庆医科大学;2009年
&快捷付款方式
&订购知网充值卡
400-819-9993
《中国学术期刊（光盘版）》电子杂志社有限公司
同方知网数字出版技术股份有限公司
地址：北京清华大学 84-48信箱 大众知识服务
出版物经营许可证 新出发京批字第直0595号
订购热线：400-819-82499
服务热线：010--
在线咨询：
传真：010-
京公网安备75号工具类服务
编辑部专用服务
作者专用服务
磷酸肌酸二钠盐的制备方法
申请（专利）号：
申请日期：
公开(公告)日：
公开(公告)号：
主分类号：
C07F9/22,C07F9/00,C,C07,C07F,C07F9
C07F9/22,C07F9/00,C,C07,C07F,C07F9
申请（专利权）人：
重庆药友制药有限责任公司
发明（设计）人：
宋显根,孟文学,程朋真
主申请人地址：
401121 重庆市渝北区人和镇星光大道100号
国别省市代码：
一种制备高纯度磷酸肌酸二钠盐的方法，所述方法包括如下步骤：（1）氮气保护下，由肌酸酐和三氯氧磷回流反应，得到二氯磷酰肌酸酐；（2）-5℃以下，将二氯磷酰肌酸酐溶于加有1~5倍重量的阴离子交换树脂和0.5~0.7倍重的氢氧化钠水溶液中，然后室温水解2~4h后，控制pH 13~14，升温至60~70℃进行开环，保持0.5~2h后，冷至室温，阳离子树脂调pH值至8~9，加入活性炭脱色，过滤，滤液升温至50~60℃，滴加13~15倍重的无水乙醇至完全析晶，降至室温，过滤，干燥得到磷酸肌酸二钠盐粗品；（3）将磷酸肌酸二钠盐粗品溶于水中，经离子交换树脂纯化，过滤除去树脂，滤液加入乙醇结晶，得到高纯度的磷酸肌酸二钠盐。
法律状态：
公开，公开
相关检索词
万方数据知识服务平台--国家科技支撑计划资助项目（编号：2006BAH03B01）(C)北京万方数据股份有限公司
万方数据电子出版社