POLYMER MATERIAL CAPABLE OF GRADIENT DEGRADATION AND PREPARATION METHOD THEREFOR
WIPO Patent Application WO/
A polymer material capable of gradient degradation. The polymer material is formed by at least two types of aliphatic polyesters having different degradation velocities, the aliphatic polyesters being arranged in an ascending order or descending order of the degradation velocities and fused together. The polymer material may be manufactured as thread materials, barrier materials, tube materials, and controlled drug release carriers, which specifically comprise sutures, medical dressings, adhesion prevention material, hemostasis material, guided tissue regeneration barriers, tissue repair materials, enhancement surgical meshes, drug carriers, cartilage tissue culture scaffolds, scaffolds, and especially urethral scaffolds.
Inventors:
ZHANG, Wenfang (Science and Innovation Mansion, No. 333 Dongnan Road Changsh, Suzhou Jiangsu 4, 215124, CN)
CAI, Hong (Science and Innovation Mansion, No. 333 Dongnan Road Changsh, Suzhou Jiangsu 4, 215124, CN)
Application Number:
Publication Date:
10/31/2013
Filing Date:
04/26/2012
Export Citation:
SUZHOU NANOCRYSTAL PHARMA CO., LTD.
ZHANG, Wenfang (Science and Innovation Mansion, No. 333 Dongnan Road Changsh, Suzhou Jiangsu 4, 215124, CN)
CAI, Hong (Science and Innovation Mansion, No. 333 Dongnan Road Changsh, Suzhou Jiangsu 4, 215124, CN)
International Classes:
C08L67/02; A61F2/04; A61L29/06; C08G63/06; C08G63/08; C08G63/16; C08L67/04
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Domestic Patent References:
WOA1N/AWOA1N/A
Foreign References:
EP2236092JPACNACNACN1724083A
Attorney, Agent or Firm:
SUZHOU GROUNZE INTELLECTUAL PROPERTY AGENCY CO., LTD. (4-A0205 International Science Park, 1355 Jinjihu Avenue Suzhou Industry Par, Suzhou Jiangsu 1, 215021, CN)
权 利 要 求 书 PCT/CN
1、 一种可梯度降解的聚合物材料， 其特征在于， 所述聚合物材料由至少两 种不同降解速度的脂肪族聚酯按照降解速度由低到高或者由高到低的顺序排列 并通过熔融的方式连接而成。
2、 根据权利要求 1所述的可梯度降解的聚合物材料， 其特征在于， 所述不 同降解速度的脂肪族聚酯由二种以上的不同脂肪族的单体在引发剂和催化剂的 作用下聚合而成。
3、 根据权利要求 1所述的可梯度降解的聚合物材料， 其特征在于， 所述的 脂肪族聚酯采用脂肪族的单体在引发剂和催化剂的作用下聚合而成， 其中所述 的脂肪族的单体为 D, L-丙交酯、 L-丙交酯、 乙交酯、 ε -己内酯、 戊内酯、 羟 基烷基酸、 对二氧环己酮、 对二氧杂环己酮、 丁二酸、 马来酸、 原酸、 碳酸与 亚丙醇、 琥珀酸与丁二醇、 己二酸与丁二醇中的一种或几种的组合， 所述的引 发剂选自 PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3000、 PEG4000、 PEG6000、 PEG8000, PEG10000、 PEG20000, 三羟曱基丙烷、 丙三醇、 季戊四醇、 八羟基笼形倍半硅氧烷中的一种或几种的组合， 所述的催化剂为乳 酸锌、 乙酸锌、 硫酸锌、 硬脂酸锌等含有金属锌的盐以及浓硫酸、 对曱苯磺酸、 二环己基碳二亚胺 /4-二曱氨基吡啶（ DCC/DMAP )。
4、 根据权利要求 4所述的可梯度降解的聚合物材料， 其特征在于， 所述的 脂肪族的单体优选 D, L-丙交酯、 L-丙交酯、 乙交酯、 ε -己内酯， 所述的引发 剂优选 PEG200、 PEG4000, PEG10000、 PEG20000、 丙三醇、 季戊四醇中的一种或 几种的组合， 所述的催化剂优选乳酸锌。
5、 根据权利要求 1所述的可梯度降解的聚合物材料， 其特征在于， 所述聚 合物的数均分子量在 5千- 50万， 降解时间在 3天- 12个月。
6、 根据权利要求 1所述的可梯度降解的聚合物材料， 其特征在于， 所述的 权 利 要 求 书
聚合物材料可用于制成可梯度降解的线材、 片材、 管材和药物控释载体， 具体 为缝合线、 医用敷料、 防粘连材料、 止血材料、 牙周再生片、 组织修复材料、 增强性网状织物、 药物载体、 软骨组织培养支架、 血管支架管、 气管支架管、 食管支架管和输尿管支架管。
7、 根据权利要求 1所述的可梯度降解的聚合物材料的制备方法， 其特征在 于， 包括以下步骤：
1 )将所述至少两种不同降解速度的脂肪族聚酯切段。
2 )将所述切段的脂肪族聚酯按照降解速度由低到高或者由高到低的顺序排 列。
3 )将排列好的脂肪族聚酯通过熔融方式连接， 以制得所述聚合物材料。 8、 根据权利要求 1所述的可梯度降解的聚合物材料的制备方法， 其特征在 于包括以下步骤：
1 )将至少两种以上的不同降解速度的脂肪族聚酯材料加热熔融或用溶剂溶 解后融化。
2 )按照降解速率要求将排列好的脂肪族聚酯分段注入挤出机的模腔中， 顺 序挤出即得。
9、 根据权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于， 包括将至少两种以上的 不同降解速度的脂肪族聚酯材料制成口径一致的导管， 将导管剪切段成 1- 10cm 的导管段， 按照降解速度由低到高或者由高到低的顺序排列， 最后将导管段通 过热熔或者电熔的方式连接在一起， 形成可梯度降解的输尿管支架管。
10、 根据权利要求 6 所述的可梯度降解的聚合物材料制备的产品， 其特征 在于， 包括造影剂， 具体选自硫酸钡和碘制剂中的一种。
Description:
一种可梯度降解的聚合物材料及其制备方法 技术领域
本发明涉及医用生物材料与技术领域， 具体涉及一种可梯度降解的聚合物 材料及其制备方法。 背景技术
可梯度降解的聚合物的非均质性就要求组成产品不同部位的聚合物降解速 度不同。 聚合物的降解速度受多个因素的影响， 如结构、 分子量、 组成等。 相同组成的聚合物， 其降解速度随着分子量的增大而减小； 可以通过调节 不同单体的比例及改变引发剂的种类、 用量制备具有不同组成的脂肪族聚酯； 聚合物的降解速度会随着聚乙醇酸含量的增大而增大， 随着亲水性链段含量的 增大而增大， 从而达到调节降解速度的目的。 脂肪族聚酯的降解本盾上是酯键的水解， 由均质材料做成的产品在降解过 程中容易产生较大的降解碎片， 甚至降解后期材料崩解， 都会给生物医学上的 应用带来麻烦， 为了解决这一问题， 本发明通过两种以上的不同降解速度的脂 肪族聚酯材料按降解顺序 "熔融" 制成了可梯度降解的聚合物材料。 可梯度降解的聚合物材料可以制成可梯度降解的线材、 片材、 管材和药物 控释载体， 具体包括缝合线、 医用敷料、 防粘连材料、 止血材料、 牙周再生片、 组织修复材料（如人工真皮、 人工关节、 骨钉、 骨夹板）、 增强性网状织物、 药 物载体、 软骨组织培养支架、 支架管 （包括血管支架管、 气管支架管、 食管支 架管和输尿管支架管）， 尤其是输尿管支架管， 还可以加入造影剂如硫酸钡和碘 制剂中的一种。 输尿管支架管普遍应用于上尿路梗阻性病变， 腎输尿管结石症、 泌尿系外 伤、 上尿路重建等泌尿外科手术中。 自 1 978年双 J管问世以来， 大大提高了上 说 明 书
尿路手术的成功率， 输尿管支架管的主要功能是保持输尿管的通畅， 引流尿液 进入膀胱。
目前应用的输尿管支架管的主要成分是不可吸收的聚氨曱酸乙酯、 硅橡胶 和金属材料， 组织相容性差， 容易形成结石、 感染、 出血和组织损伤， 需要二 次手术去除留置的支架管， 给患者造成身体、 精神、 经济上的多重损害。
输尿管支架管设计的重点是原材料、 表面特性、 外形设计等方面， 理想的 输尿管支架管应满足以下几点： 生物相容性良好； 具有一定的抗压和抗拉伸特 性， 能够抵抗输尿管的压力和蠕动， 保持输尿管通畅； 质地柔软， 表面光滑不 易结石沉积； 可以自行吸收或排出， 不需二次手术拔管。 因此， 研制一种不需 要拔管而能自行降解的支架管具有重要的临床应用价值。 可降解输尿管支架管 的研制逐渐成为研究人员关注的焦点。
国内的侯宇川课题组前期工作研究了生物降解材料 PLGA (80: 20)的体内外 降解特性， 结果表明该材料降解时间 6周左右。 并探讨了 PLGA (80: 20)输尿管内 支架在家犬体内的可行性， 结果表明 PLGA支架管生物相容性良好， 降解时间适 宜， 尿液内引流效果尚可， 但支架管较硬且在降解过程中变脆， 其外型设计、 固定方式等尚需进一步研究和改进。
之后研究的输尿管支架 PCLGA ( 20: 60: 20 ) 通过动物肌肉埋植实验， 表明 植入后动物生存状态良好， 局部组织反应为非细菌性炎症反应， 12周时材料周 围纤维包裹层厚度明显低于美国材料试验学提出的包膜厚度小于 30 μηι的要求。 输尿管支架管植入实验中， 12周内完全降解， 输尿管腔内无材料碎片残留， 支 架植入术后的输尿管炎症反应随材料降解而逐渐消退。
在外型方面， 该课题组曾设计出漏斗形的 PCLGA (20: 60: 20)支架管， 结果表 明该支架管生物相容性良好， 降解时间适宜， 在上段输尿管手术中具有良好的 内引流效果。 管支架管，在尿液中的体外降解试验表明 PLGA (50: 50)约 6周崩解， PLGA (70: 30) 约 10周崩解， 而 PLGA (80: 20)降解时间约 8周。 PLGA (80: 20)及 PLGA (50: 50) 满足了输尿管支架管对降解时间的要求， 但仍存在支架管材质整体没有变化， 各处降解的几率相同， 降解顺序不可控的问题。
国外的 Olweny E 0等研究了丙交酯乙交酯共聚物（SR-PLGA 80: 20)的降解 时间， 发现该材料完全降解需 3个月左右， 降解时间偏长， 生物相容性不太好。
Lumiaho J 等研究发现 SR- PLA96输尿管支架可确保尿液引流， 并不影响上 尿路动力学； 其降解时间近 3个月， 在支架管未完全降解的前 12周， 输尿管局 部表现为上皮增生、 固有层水肿和少量炎症细胞浸润， 输尿管的炎症反应在支 架管完全降解后恢复正常， 表明支架管材料生物相容性良好。
Ben H. Chew 等研制的输尿管支架是一种纤维增强复合材料， 由两部分组 成： 1) 柔段基体由聚 L-乳酸和 PEG组成； 2) 纤维结构由聚乙醇酸组成。 含有 径向透 X射线的硫酸钡线圈和针织网眼， 当内部线圈降解时， 针织网眼和基体 也会被吸收。 他们研发的第二、 三代输尿管支架管由于每一寸柔性基体中加入 大量线圈， 使其轴向和径向强度得到大幅提高。 第二代支架管近端部分的涂层 厚度更大些， 可使降解从远端开始， 避免近端梗阻。 降解时间为 4-7 周， 第三 代输尿管支架降解时间更快， 为 2-4周。
Lingeman J E等还研究了一种可生物降解的， 维持引流 48h、 逐渐软化、 自行排出的临时输尿管引流支架 （TUDS ), 通过一期和二期临床试验认为 TUDS 在术后 48h 内能有效保持输尿管引流通畅； 大部分患者耐受良好， 只有轻微的 不适； 并发症发生率低， 安全性良好。 说 明 书 尽管上述可降解输尿管支架管的研制已取得了一定的进步， 但针对存在的 一些问题， 如都是由均一的材料制备而成， 支架管的各个部分降解几率一致， 降解顺序不可控， 可能造成输尿管梗阻； 质地较硬， 亲水性及组织相容性欠佳， 容易导致无机盐在支架表面沉积、 结膜， 给病人带来更大的隐患等， 说明还存 在很大的发展空间。
制备可梯度降解的生物相容性好的材料一直是医生和患者希望应用的， 鉴 于应用已经公开的技术无法制成符合临床使用要求的可梯度降解的输尿管支架 管， 直到目前也没有相关产品上市， 本发明采用的技术无疑填补了该领域的空 白， 具有非常好的市场前景。
本发明的目的在于提供一种可梯度降解的聚合物材料。
本发明公开了一种可梯度降解的聚合物材料， 所述聚合物材料由至少两种 不同降解速度的脂肪族聚酯按照降解速度由低到高或者由高到低的顺序通过熔 融的方式连接而成。
在本发明的一个较佳实施例中， 所述聚合物材料由四种不同降解速度的脂 肪族聚酯按照降解速度由低到高或者由高到低的顺序通过熔融的方式连接而 成。 在本发明的一个较佳实施例中， 所述的脂肪族聚酯采用脂肪族的单体在引 发剂和催化剂的作用下聚合而成， 其中所述的脂肪族的单体为 D, L-丙交酯、 L- 丙交酯、 乙交酯、 ε -己内酯、 戊内酯、 羟基烷基酸、 对二氧环己酮、 对二氧杂 环己酮、 酸酐、 原酸、 碳酸与亚丙醇、 琥珀酸与丁二醇、 己二酸与丁二醇中的 一种或几种的组合， 所述的引发剂选自 PEG200 , PEG400 , PEG600、 PEG800 & PEG1000、 PEG1500、 PEG2000、 PEG3000、 PEG4000, PEG6000、 PEG8000, PEG10000、 PEG20000, 三羟曱基丙烷、 丙三醇、 季戊四醇、 八羟基笼形倍半硅氧烷中的一 种或几种的组合， 所述的催化剂为乳酸锌、 乙酸锌、 硫酸锌、 硬脂酸锌等含有 金属锌的盐以及浓硫酸、 对曱苯横酸。
在本发明的一个较佳实施例中， 所述的脂肪族的单体优选 D， L-丙交酯、 L- 丙交酯、 乙交酯、 ε -己内酯, 所述的引发剂优选 PEG200、 PEG4000、 PEG10000, PEG20000, 丙三醇、 季戊四醇中的一种或几种的组合， 所述的催化剂优选乳酸 锌。
在本发明的一个较佳实施例中， 聚合物的数均分子量在 5千 -50万， 降解时 间在 3天- 12个月。 在本发明的一个较佳实施例中， 所述的聚合物材料可用于制成可梯度降解 的线材、 片材、 管材和药物控释载体， 具体为缝合线、 医用敷料、 防粘连材料、 止血材料、 牙周再生片、 组织修复材料、 增强性网状织物、 药物载体、 软骨组 织培养支架、 血管支架管、 气管支架管、 食管支架管和输尿管支架管。
在本发明所述的可梯度降解的聚合物材料的制备方法， 包括以下步骤-. 1 )将所述至少两种不同降解速度的脂肪族聚酯切段。
2 )将所述切段的脂肪族聚酯按照降解速度由低到高或者由高到低的顺序排 列。
3 )将排列好的脂肪族聚酯通过熔融方式连接， 以制得所述聚合物材料。 在本发明所述的可梯度降解的聚合物材料的制备方法， 还可以采取如下方 法加工， 具体步骤如下：
1 )将至少两种以上的不同降解速度的脂肪族聚酯材料加热熔融或用溶剂溶 解后融化。 说 明 书
2 )按照降解速率要求将排列好的脂肪族聚酯分段注入挤出机的模腔中， 顺 序挤出即得。 如果用溶剂溶解后融化成可加工的材料， 需要增加抽真空加热除去溶解的 步骤。 在本发明所述的可梯度降解的聚合物材料， 包括将至少两种以上的不同降 解速度的脂肪族聚酯材料制成口径一致的导管， 将导管剪切段成 1-l Ocm的导管 段， 按照降解速度由低到高或者由高到低的顺序排列， 最后将导管段通过热熔 或者电熔的方式连接在一起， 形成可梯度降解的输尿管支架管。 本发明的有益效果是：， 该聚合物材料可以制成可梯度降解的线材、 片材、 管材和药物控释载体， 具体包括缝合线、 医用敷料、 防粘连材料、 止血材料、 牙周再生片、 组织修复材料（如人工真皮、 人工关节、 骨钉、 骨夹板）、 增强性 网状织物、 药物载体、 软骨组织培养支架、 支架管 （包括血管支架管、 气管支 架管、 食管支架管和输尿管支架管）， 尤其是输尿管支架管， 降解时间理想， 生 物相容性好， 与使用需求相符， 具有较大的经济价值和社会价值。 附图说明
图 1是本发明一较佳实施例可梯度降解的输尿管支架管降解时间从 1周开 始 4 周内降解完成的梯度降解的输尿管支架管降解过程中剩余的有效长度曲线 图；
图 2是本发明又一较佳实施例可梯度降解的输尿管支架管降解时间从 2周 开始， 5周内降解完成的梯度降解的输尿管支架管降解过程中剩余的有效长度曲 线图；
图 3是本发明又一较佳实施例可梯度降解的输尿管支架管降解时间从 3周 开始， 5周内降解完成的梯度降解的输尿管支架管降解过程中剩余的有效长度曲 线图；
图 4是本发明又一较佳实施例可梯度降解的输尿管支架管降解时间从 4周 开始， 6周内降解完成的梯度降解的输尿管支架管降解过程中剩余的有效长度曲 线图。 具体实施方式
一、 具有不同降解速度的聚合物材料的合成实施例
分别称取 0. 833g D， L-丙交酯， 0. 167g乙交酯， 0. 08g PEG200, 0. OOlg乙 酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充氮气循环 3 次， 并于 抽真空条件下熔封试管口 , 放入 140 °C的油浴锅中反应 24 h得到线型的聚合物。
分别称取 0. 555g L-丙交酯， 0. 176g ε -己内酯， 0. 08g PEG200, 0. OOlg乳 酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充氮气循环 3 次， 并于 抽真空条件下熔封试管口， 放入 140°C的油浴锅中反应 24 h得到线型的聚合物。
分别称取 0. 833g D, L -丙交酯, 0. 126g乙交酯, 0. 041 g ε -己内酯, 0. 08g PEG4000 , 0. OOlg 硫酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 140 °C的油浴锅中反应 24 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0. 745g D, L-丙交酯, 0. 171 g乙交酯， 0. 084g ε -己内酯, 0. 08g PEG1 0000 , 0. OOlg硬脂酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 / 充氮气循环 3 次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 140°C的油浴锅中反应 明
24 h得到线型的聚合物。
分别称取 0.833g D， L-丙交酯， 0.126g乙交酯， 0.041g ε -己内酯， 0.05g 丙三醇， 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充氮 气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 140°C的油浴锅中反应 24 h 得到星型的聚合物。
分别称取 0.745gD, L-丙交酯, 0.171g乙交酯, 0.084g ε -己内酯, 0.03g 季戊四醇， 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 140°C的油浴锅中反应 24 h 得到星型的聚合物。
分别称取 0.833g D, L-丙交酯, 0.126g 乙交酯， 0.041g 戊内酯， 0.08g PEG400, 0. OOlg乳酸辞， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充氮 气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 14(TC的油浴锅中反应 36 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.833g D, L-丙交酯， 0.126g 乙交酯， 0.041g 对二氧环己酮， 0.08g PEG4000, 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真 空 /充氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 140°C的油浴锅中反 应 36 h得到线型的聚合物。
分别称取 0.833g D， L-丙交酯， 0.126g 乙交酯， 0.041g对二氧杂环己酮， 说 明 书
0.08g PEG10000, 0. OOlg 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽 真空 /充氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 140°C的油浴锅中 反应 36 h得到线型的聚合物。
分别称取 0.8g 羟基丁酸， 0. lg琥珀酸， 0. lg 丁二醇， 0. OOlg对曱苯碓 酸， 加入单口烧瓶内， 再加入一粒磁力搅拌子， 减压状态下于 140°C的油浴锅中 反应 36 h得到线型的聚合物。
分别称取 0.8g 羟基戊酸， 0. lg 己二酸， 0. lg 丁二醇， 0. OOlg 浓硫酸， 加入单口烧瓶内， 再加入一粒磁力搅拌子， 减压状态下于 140°C的油浴锅中反应 36 h得到线型的聚合物。
分别称取 0.7g原酸， 0.15g碳酸， 0.15g 亚丙醇， 0. OOlg DCC/DMAP, 加 入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 减压状态下于 150°C的油浴锅中反应 36 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.745gD, L-丙交酯， 0.171g乙交酯， 0.084g ε -己内酯, 0.08g PEG4000, 0. OOlg 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 150°C的油浴锅中反应 36 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.652gD, L-丙交酯， 0.262g乙交酯, 0.086g ε -己内酯， 0.08g PEG4000, 0. OOlg 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 说 明 书
氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 150°C的油浴锅中反应 36 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.555gD, L -丙交酯， 0.269g乙交酯, 0.176g ε -己内酯， 0.08g PEG4000, 0. OOlg 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 15(TC的油浴锅中反应 36 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.833g D, L-丙交酯， 0.126g 乙交酯， 0.041g ε -己内酯, 0.08g PEG10000, 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 150°C的油浴锅中反应 36 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.745g D， L-丙交酯, 0.171g 乙交酯， 0.084g ε -己内酯， 0.08g PEG10000, 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 150°C的油浴锅中反应 36 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.5g丁二酸， 0.5g马来酸， 0.05g丙三醇， 0. OOlg乳酸锌， 加 入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 减压条件下于 150°C的油浴锅中反应 36 h 得到星型的聚合物。
分别称取 0.745gD, L-丙交酯, 0.171g乙交酯， 0.084g ε -己内酯, 0.03g 季戊四醇， 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 15(TC的油浴锅中反应 36 h 得到星型的聚合物。
分别称取 0.745gD， L -丙交酯， 0.171g 乙交酯， 0.084g ε -己内酯， 0.08g PEG800, 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充氮 气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 16(TC的油浴锅中反应 36 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.652g D, L-丙交酯， 0.262g乙交酯， 0.086g ε -己内酯， 0.08g PEG200, 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充氮 气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 160°C的油浴锅中反应 36 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.745gD， L-丙交酯， 0.171g乙交酯， 0.084g ε -己内酯， 0.08g PEG1000, 0. OOlg 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 160°C的油浴锅中反应 36 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.833g D, L-丙交酯， 0.126g 乙交酯， 0.041g 对二氧环己酮， 0.08g PEG10000, 0. OOlg 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽 真空 /充氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 160°C的油浴锅中 反应 36 h得到线型的聚合物。 说 明 书
分别称取 0. 745g D， L-丙交酯， 0. 171g 乙交酯， 0. 084g对二氧杂环己酮， 0. 08g PEG10000 , 0. OOl g 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽 真空 /充氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 160 °C的油浴锅中 反应 36 h得到线型的聚合物。
分别称取 0. 745g D, L -丙交酯， 0. 171g乙交酯， 0. 084g ε -己内酯, 0. 03g 季戊四醇， 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 160 °C的油浴锅中反应 36 h 得到星型的聚合物。
分别称取 0. 745g D， L-丙交酯， 0. 171 g乙交酯, 0. 084g ε -己内酯, 0. 02g 八羟基笼形倍半硅氧烷， 0. OOl g 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌 子， 抽真空 /充氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 160 °C的油 浴锅中反应 36 h得到星型的聚合物。
分别称取 0. 652g D， L-丙交酯, 0. 262g乙交酯， 0. 086g ε -己内酯, 0. 08g PEG1500 , 0. OOl g 乳酸辞， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 140°C的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0. 555g D， L-丙交酯， 0. 269g乙交酯， 0. 176g ε -己内酯， 0. 08g PEG200, 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充氮 气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 14(TC的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0. 745g D， L-丙交酯， 0. 171g乙交酯， 0. 084g ε -己内酯, 0. 08g PEG4000, 0. OOlg 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 14(TC的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0. 652g D， L-丙交酯, 0. 262g乙交酯， 0. 086g ε -己内酯, 0. 08g PEG4000, 0. OOlg 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 14(TC的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0. 555g D， L-丙交酯， 0. 269g乙交酯， 0. 176g ε -己内酯， 0. 08g PEG4000, 0. OOlg 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 14CTC的油浴锅中反应 8 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0. 652g D, L-丙交酯, 0. 262g乙交酯, 0. 086g ε -己内酯， 0. 08g PEG10000, 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 14CTC的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
实施例 33 说 明 书
分别称取 0.652g D， L-丙交酯， 0.262g乙交酯， 0.086g ε -己内酯， 0.05g 丙三醇， 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充氮 气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 14(TC的油浴锅中反应 48 h 得到星型的聚合物。
分别称取 0.555g D, L-丙交酯, 0.269g 乙交酯， 0.176g ε -己内酯， 0.05g 丙三醇， 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充氮 气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 140°C的油浴锅中反应 48 h 得到星型的聚合物。
分别称取 0.652g D, L -丙交酯, 0.262g乙交酯， 0.086g ε -己内酯， 0.03g 季戊四醇， 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 140°C的油浴锅中反应 48 h 得到星型的聚合物。
分别称取 0.555g D, L-丙交酯， 0.269g乙交酯, 0.176g ε -己内酯， 0.08g PEG200, 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充氮 气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 150°C的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.745g D, L-丙交酯， 0.171g 乙交酯, 0.084g ε -己内酯, 0.08g PEG4000, 0. OOlg 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 150°C的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.652g D, L -丙交酯， 0.262g乙交酯, 0.086g ε -己内酯， 0.08g PEG3000, 0. OOlg 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 150°C的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.555g D， L-丙交酯， 0.269g 乙交酯， 0.176g对二氧杂环己酮， 0.08g PEG2000, 0. OOlg 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真 空 /充氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 150°C的油浴锅中反 应 48 h得到线型的聚合物。
分别称取 0.833g D， L-丙交酯, 0.126g乙交酯, 0.041g ε -己内酯， 0.08g PEG10000, 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 150°C的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.745g D, L -丙交酯, 0.171g乙交酯， 0.084g ε -己内酯， 0.08g PEG10000, 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 150°C的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.555g D, L-丙交酯， 0.269g乙交酯， 0.176g ε -己内酯, 0.05g 三羟曱基丙烷， 0. OOl g 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真 空 /充氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 150 °C的油浴锅中反 应 48 h得到星型的聚合物。
分别称取 0. 555g D, L-丙交酯， 0. 269g 乙交酯， 0. 176g 对二氧环己酮， 0. 03g 季戊四醇， 0. OOl g 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽 真空 /充氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 150 °C的油浴锅中 反应 48 h得到星型的聚合物。
分别称取 0. 652g D, L-丙交酯, 0. 262g乙交酯， 0. 086g ε -己内酯， 0. 08g PEG200, 0. OOl g乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充氮 气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 160 °C的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0. 555g D, L -丙交酯， 0. 269g乙交酯， 0. 176g ε -己内酯， 0. 08g PEG6000 , 0. OOlg 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 160 °C的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0. 555g D, L-丙交酯, 0. 269g乙交酯， 0. 176g ε -己内酯， 0. 08g PEG8000 , 0. OOlg 乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 16 (TC的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。 说 明 书
分别称取 0.833g L-丙交酯， 0.126g 乙交酯， 0.041g ε -己内酯， 0.08g PEG10000, 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 160°C的油浴锅中反应 48h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.555gD, L-丙交酯, 0.269g乙交酯， 0.176g ε -己内酯, 0.08g PEG10000, 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 160°C的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.833g L-丙交酯， 0.126g 乙交酯， 0.041g ε -己内酯, 0.08g PEG20000, 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 160°C的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.745g L-丙交酯， 0.171g 乙交酯， 0.084g ε -己内酯， 0.08g PEG20000, 0. OOlg乳酸锌， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 160°C的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
分别称取 0.652g L-丙交酯， 0.262g 乙交酯， 0.086g ε -己内酯， 0.08g PEG20000, 0. OOlg乳酸辞， 加入试管内， 再加入一粒磁力搅拌子， 抽真空 /充 氮气循环 3次， 并于抽真空条件下熔封试管口， 放入 16CTC的油浴锅中反应 48 h 得到线型的聚合物。
二、 梯度降解的管材输尿管支架管的制备及降解实验实施例
降解时间从 1周开始， 4周内降解完成的梯度降解的输尿管支架管的制备： 按照实施例 35、 28、 30、 41中的方法合成出聚合物， 分别用紧密导管挤出 机挤成大小为 5F的导管， 切断成每个导管长为 5cm的管子， 采用塑料焊接机将 每段依次热融连接成为 20cm长的管子， 抛光打磨后即成， 按照实施例中样品由 前到后的排序规定为支架管由一端到另一端的排序。
梯度降解实验如下：
将一根完整的输尿管支架管置于 125mL的玻璃试剂瓶中，加入 30mL的尿液， 置于 37 °C的恒温慢速搅拌水浴中， 样品设六个取样时间点 （第 1、 2、 3、 4、 5、 6周）， 每个时间点设三个平行组， 每个样品均采用单独的容器， 容器中的降解 介质每天更换一次。
在设定的时间点观察记录样品形貌及降解碎片的变化， 结果显示降解过程 中样品由透明变为白色， 降解从样品的远端开始， 逐渐扩展至近端， 降解碎片 为 0. 5 - 2mm， 大小不等。 pH计测量降解介质的 pH值在 7. 0-7. 4之间。 于设定 的时间点取样， 对取出的不含碎片部分的样品即剩余的支架管进行长度测定， 规定有效长度为从近端到远端已经降解出碎片部位的完整支架管的长度， 每个 时间点的三个样品取平均值。 结果显示输尿管支架管的降解时间从第 1 周末开 始， 第 4周结束（实验结果见图 1 )。
降解时间从 2周开始， 5周内降解完成的梯度降解的输尿管支架管的制备： 按照实施例 34、 28、 30、 14、 17、 24中的方法合成出聚合物， 分别用紧密 导管挤出机挤成大小为 4F的导管， 切断成每个导管长为 5cm的管子， 采用塑料 焊接机将每段依次热融连接成为 30cm长的管子， 抛光打磨后即成， 按照实施例 中样品由前到后的排序规定为支架管由一端到另一端的排序。
梯度降解实验如下：
将一根完整的输尿管支架管置于 125mL的玻璃试剂瓶中，加入 30mL的尿液， 置于 37 °C的恒温慢速搅拌水浴中， 样品设六个取样时间点 （第 1、 2、 3、 4、 5、 6周）， 每个时间点设三个平行组， 每个样品均采用单独的容器， 容器中的降解 介质每天更换一次。
在设定的时间点观察记录样品形貌及降解碎片的变化， 结果显示降解过程 中样品由透明变为白色， 降解从样品的远端开始， 逐渐扩展至近端， 降解碎片 为 0. 5 - 2隱， 大小不等。 pH计测量降解介质的 pH值在 7. 0-7. 4之间。 于设定 的时间点取样， 对取出的不含碎片部分的样品即剩余的支架管进行长度测定， 规定有效长度为从近端到远端已经降解出碎片部位的完整支架管的长度， 每个 时间点的三个样品取平均值。 结果显示输尿管支架管的降解时间从第 2周开始， 第 5周结束（实验结果见图 2 )。
降解时间从 3周开始， 5周内降解完成的梯度降解的输尿管支架管的制备： 按照实施例 31、 15、 38、 32、 17、 16、 24、 23中的方法合成出聚合物， 加 入适量硫酸钡， 分别用紧密导管挤出机挤成大小为 6F的导管， 切断成每个导管 长为 5cm的管子， 采用塑料烊接机将每段依次热融连接成为 40cm长的管子， 抛 光打磨后即成， 按照实施例中样品由前到后的排序规定为支架管由一端到另一 端的排序。 梯度降解实验如下：
将一根完整的输尿管支架管置于 125mL的玻璃试剂瓶中，加入 30mL的尿液， 置于 37 °C的恒温慢速搅拌水浴中， 样品设六个取样时间点 （第 1、 2、 3、 4、 5、 6周）， 每个时间点设三个平行组， 每个样品均采用单独的容器， 容器中的降解 介质每天更换一次。
在设定的时间点观察记录样品形貌及降解碎片的变化， 结果显示降解过程 中样品由透明变为白色， 降解从样品的远端开始， 逐渐扩展至近端， 降解碎片 为 0. 5 - 2mm， 大小不等。 pH计测量降解介质的 pH值在 7. 0-7. 4之间。 于设定 的时间点取样， 对取出的不含碎片部分的样品即剩余的支架管进行长度测定， 规定有效长度为从近端到远端已经降解出碎片部位的完整支架管的长度， 每个 时间点的三个样品取平均值。 结果显示输尿管支架管的降解时间从第 3周开始， 第 5周结束（实验结果见图 3 )。
降解时间从 4周开始， 6周内降解完成的梯度降解的输尿管支架管的制备： 按照实施例 36、 21、 44、 29、 13、 37、 16、 40、 23、 47中的方法合成出聚 合物， 加入适量硫酸钡， 分别用紧密导管挤出机挤成大小为 8F的导管， 切断成 每个导管长为 5cm的管子， 采用塑料焊接机将每段依次热融连接成为 50cm长的 管子， 抛光打磨后即成， 按照实施例中样品由前到后的排序规定为支架管由一 端到另一端的排序。
梯度降解实验如下：
将一根完整的输尿管支架管置于 125mL的玻璃试剂瓶中，加入 30mL的尿液， 置于 37°C的恒温慢速搅拌水浴中， 样品设六个取样时间点 （第 1、 2、 3、 4、 5、 6周）， 每个时间点设三个平行组， 每个样品均采用单独的容器， 容器中的降解 说 明 书
介盾每天更换一次。
在设定的时间点观察记录样品形貌及降解碎片的变化， 结果显示降解过程 中样品由透明变为白色， 降解从样品的一端开始， 逐渐扩展至另一端， 降解碎 片为 0. 5 - 2mm, 大小不等。 pH计测量降解介质的 pH值在 7. 0-7. 4之间。 于设 定的时间点取样， 对取出的不含碎片部分的样品即剩余的支架管进行长度测定， 规定有效长度为从近端到远端已经降解出碎片部位的完整支架管的长度， 每个 时间点的三个样品取平均值。 结果显示输尿管支架管的降解时间从第 4周开始， 第 6周结束（实验结果见图 4 )。
三、 梯度降解的可控制活性分子释放的微球的制备
降解时间在 3个月内降解完成的负载表阿霉素的梯度降解微球的制备： 按照实施例 40、 47、 51中的方法合成出聚合物， 按照聚合物总质量为 lg, 三种聚合物的质量比为 1: 1: 1 , 溶于 20mL二氯曱烷中， 加入处方量的表阿霉素， 超声溶解， 为有机相； 100mL水相为一定浓度的聚乙烯醇水溶液， 冰水浴保持 0 。C。 在（800 ± 10) 1^ 1^ 11—1搅拌条件下， 将有机相緩緩注入水相中， 继续搅拌至 有机相完全挥发后， 用 0. 45 μ ιτι微孔滤膜抽滤收集微球， 蒸馏水洗涤， 干燥至 恒重。
药物释放结果表明： 在最初的 24h内药物释放率为 6. 06 % , 在以后的一个月 表阿霉素从微球中緩慢持续释放， 30d累计释放达到 36. 19 % , 并且可以进一步 释放， 3个月累计释放达到 91. 36 % , 可见所得的微球满足緩释长效的要求。
降解时间在 6个月内降解完成的负载紫杉醇的梯度降解微球的制备： 按照实施例 48、 50、 49中的方法合成出聚合物， 按照聚合物总质量为 lg, 三 种聚合物的质量比为 1: 1: 1， 溶于 20mL二氯曱烷中， 加入处方量的紫杉醇， 超声 溶解， 为有机相； l OOmL水相为一定浓度的聚乙烯醇水溶液， 冰水浴保持 0°C。 在（800 ± 10) 1" . 11^ 11—1搅拌条件下， 将有机相緩緩注入水相中， 继续搅拌至有机 相完全挥发后， 用 0. 45 μ ηι微孔滤膜抽滤收集微球， 蒸熘水洗涤， 干燥即得。 药物释放结果表明： 在最初的 24h内药物释放率为 4. 17 % , 在以后的一个月 紫杉醇从微球中緩慢持续释放， 30d累计释放达到 23. 49 % , 3个月累计释放达到 51. 86 % , 并且可以进一步释放， 说直到 6个月时， 紫杉醇释放完全。 通过与实施例 56的对比可知， 通过不同降解速度的聚合物的组合， 获得理想
的緩释微球。 四、 梯度降解的片材一止血布的制备 实施例 58 降解时间从第 3天开始， 15天内降解完成的梯度降解的止血布的制备： 按照实施例 2、 7、 28中的方法合成出聚合物， 加入适量硫酸钡， 加入有机 溶剂 （二氯曱烷或三氯曱烷）溶解， 放入吸塑模具中， 抽真空加热除去有机溶 剂， 合模热压即得。 实施例 59 降解时间从第 10天开始， 30天内降解完成的梯度降解的止血布的制备： 按照实施例 27、 14、 23中的方法合成出聚合物， 加入有机溶剂 （二氯曱烷 或三氯曱烷）溶解， 放入吸塑模具中， 抽真空加热除去有机溶剂， 合模热压即 得。
五、 梯度降解的线材一缝合线的制备 实施例 60 降解时间从第 10天开始， 30天内降解完成的梯度降解缝合线的制备： 说 明 书
按照实施例 27、 14、 23中的方法合成出聚合物， 加入有机溶剂 （二氯甲烷 或三氯曱烷）溶解， 通过精密打胶机顺序点入模腔中， 在真空加热除去有机溶 剂的同时抽丝冷却即得。
以上所述仅为本发明的实施例， 并非因此限制本发明的专利范围， 凡是利 用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换， 或直接或间接运 用在其他相关的技术领域， 均同理包括在本发明的专利保护范围内。
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