生物药剂学与药物动力学
提供学校：中国药科大学网络教学平台
院系：药学院
专业：药物制剂班
学习模块：12章
课程编号：ZJ0863414
1、启发式教学，师生互动积极转变教育观念，激发学生兴趣，课堂教育由以教师为主体向以学生为主体转变。如设置知识模块讨论课，在完成某知识单元教学后，有计划地开设本知识单元及相关单元的综合讨论课，对课堂疑难问题进行充分讨论和解答，积极开展教师与学生之间的交流，交换学习经验和体会。又如开设专题研讨会，根据课堂教学内容的重点与难点，教师精选某些专题，指导学生查阅国内外文献，了解国内外有关最新研究进展，让学生自己撰写综述，分组在课堂上或利用课外时间进行讨论、交流。2、现代化教学手段结合双语教学，构建精品课程网站改革传统课堂教学方法，采用现代多媒体教学手段：生物药剂学的研究内容广泛、体内动态过程复杂、差异很大，以知识点为基础，突出教材重点和难点，充分利用现有药剂学教学素材，包括文本、图形、图像、动画、视频、音频等多种素材资源及网络资源，在此基础上制作高质量的多媒体教学课件，培养学生学习本课程的浓厚兴趣，扩大学生知识面，提高教学效果。目前生物药剂学课堂教学均采用多媒体教学。制作系列实验多媒体课件：在原《大鼠小肠吸收》课件的基础上，继续应用现代多媒体制作技术，完善原有课件，并将其它全部实验内容制作多媒体课件。例如，在《家兔体内药动学实验》实验中，录制家兔取血和灌胃录像，用一些特写镜头将实验操作的难点表现出来, 学生可清晰地看到每一个操作步骤，提高了教学效果和实验操作的成功率；《药物动力学单隔室体外模拟》实验中，制作实验装置用flash制作，动态演示了实验装置的搭建和操作过程；《药动学程序》实验中，采用截图和动画显示的方式使得数模建立和分析直观易懂，程序操作简单快捷，互动性强。积极进行双语教学：培养学生专业英语的水平和国际交流能力，选编双语教学教材，并将多种外文版教材、国内外最新专业书及科技献推荐给学生，培养学生综合分析的能力，进一步拓展学生的视野。重视生物药剂学整体教学环境建设，利用现代教育技术提升生物药剂学教学水平，创建精品课程网站。精心制作了大量生物药剂学理论和实验课件，编写和完善教学大纲、教案、习题、实验指导等教学资源和教学文件，并已全部上网免费开放，实现优质教学资源的公开与共享,提高了学生主动的研究性学习能力，全面提升教学质量。3、教学结合科研，协调互动把教学和科研有机地结合起来,协调互动,才能实现教学和科研工作综合水平的提高。教学改革中强调教研相长，以科研提升教学、以教学推动科研，使课程团队教学水平和科研水平日益提高。（1）组织实验示教教学：除实验课堂教学进行基本实验技能的训练以外，将本学科的现代化中型制药设备、中试仪器分别开设多项教学观摩实验，扩大学生的知识面，培养学生学习本学科课程的浓厚兴趣。（2）基本技能训练实验及科学研究型实验的结合：通过巩固学生在专业基础课及相关专业课学习到的实验技能，结合生物药剂学科的特点，进行药物吸收、分布、代谢和排泄等基本技术的实验教学；将体外质量考察与体内过程进行有机组合形成系统性的综合实验。例如，“氨茶碱透皮贴剂的经皮渗透动力学测定”，是在氨茶碱透皮贴剂设计与制备的基础上，进行透皮渗透性能考察，使学生系统了解制剂相关理论及技术的同时，又掌握了制剂体外体内质量考察与控制的方法。又如“盐酸环丙沙星胶囊剂体内药动学参数及相对生物利用度测定”通过环丙沙星胶囊剂和溶液剂生物利用度测定与比较，筛选合理剂型形成科学研究型的实验。（3）开设国家大学生创新项目、校本科生开放性实验课题及开展专业兴趣小组：利用周末和课余时间，开展多种形式的科研活动，培养学生实际操作能力和综合运用生物药剂学知识的能力。
1、教材使用与建设：《生物药剂学与药物动力学》理论课程教学中目前使用的教材是人民卫生出版社出版的全国高等医药教材建设研究会“十二五”规划教材《生物药剂学与药物动力学》（刘建平主编），该教材更加紧密结合了药剂学的基本理论和剂型设计，对生物药剂学的新概念、前沿和进展做了适当补充；生物药剂学与药物动力学实验课程中使教材：2007年10月中国医药科技出版社出版的由我室教师编写的《生物药剂学实验与指导》（普通高等学校“十一五”国家级规划教材双语教材），该教材是在原有实验讲义基础上，扩展了项目内容，反应了该相关领域的基本问题和发展趋势，具有内容的实践性、广泛性和科学性。2、扩充性资料使用情况：促进学生自主学习的扩充性资料是课堂介绍教学参考书(如有L. Shargel和Ａ.Yu编写的“Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics”)和教学参考资料(如Journal of Pharmacokinetics andPharmacodynamics, Journal of Pharmaceutical Sciences)。3、配套实验教材的教学效果：配套教材方面，主编了《生物药剂学和药物动力学》CAI课件光盘（人民卫生出版社）和《生物药剂学实验与指导》（普通高等教育“十一五”国家级规划教材，中国医药科技出版社），作为副主编出版了《生物药剂学和药物动力学》学习指导与习题集（普通高等教育“十一五”国家级规划教材，卫生部“十一五”规划教材，人民卫生出版社）。不仅为本科学生，也为研究生和药剂工作者自学提供了有利条件，受到师生一致好评。实验中采用由我校主编的十一五规划教材《生物药剂学实验与指导》（双语）（中国医药科技出版社），该教材根据生物药剂学科的特点和新药申报要求，在原来仅有血药浓度、尿药浓度、小肠吸收等简单实验的基础上，设计增加了药物油水分配系数与吸收的关系、蛋白结合、药物代谢、透皮吸收、生物等效性、药动学程序介绍和数据处理等全新的实验内容，并以双语形式体现，帮助学生掌握专业英语词汇与表达，力求与国际接轨。经过对实验内容的精选与更新，已形成验证性、研究性和探索性实验结合的实验教学体系。2008年在本科实验教学中开设了《药物动力学单隔室体外模拟》实验，体外模拟实验直观形象，加深了学生对于药动学中重要内容“隔室模型”这一抽象难懂概念的理解和掌握。加强对学生自我主动学习能动性的培养，鼓励他们课余参与科研活动，结合毕业实习，培养学生能独立完成从文献资料查阅与收集、试验方案的设计、制剂研制及质量控制、体内药动学研究等完整的研究过程。实验课程教学中采用现代计算机辅助手段，使学生更好掌握实验内容和要求，对实验结果进行快速和准确地分析。4、实践性教学环境：（1）实训基地加强实践教学环节设计，增加实践在教学中的比例，实践教学与理论教学比达到4：3，在对实验教学建设的同时，注重校外实训基地的建设，走校企合作之路，以本学科和其它学科实验室、重点实验室为依托，联合企业建立校外实训基地。现已建有专业实验教学中心，拥有仪器300 多件，总值800 多万元。此外学校还拥有符合GMP 要求的教学实训基地。并在江苏先声药业、圣和药业、常州千红药业、徐州万邦药业、北京三元基因工程有限公司等著名医药企业以及中科院上海生化所、上海药物所、上海医工院等著名研究单位建立了大学生实践实习基地。（2）实验室建设已建有学科中心实验室，有液相色谱仪、气象色谱仪、热台扫描仪、偏光显微镜、胶囊填充机、低温冰箱、粒度测定仪、高速冷冻离心机、旋转压片机、流化床、制粒机、包衣机、高压均质机、挤出滚圆机、渗透压仪、紫外扫描等多台仪器，并建立了符合GMP标准的固体、液体中试生产线。5、网络教学环境：近年来，学校加强以数字化建设和信息化服务为特征，以药学为特色的图书文献信息保障系统建设，构建先进数字图书馆公共服务平台，逐步实现传统图书馆向数字图书馆的转变。目前在校园网内，已经可以通过网络迅速检索CNKI 全文数据库、万方数据库、硕博士论文库、CA 等电子资源库，方便师生搜索所需的资料或自学。校园内建有较完善的计算机网络平台，有满足教学需要的计算机室、语音室、多媒体教室。目前已建立并完善的网络教学系统，内容包括教学大纲、教学日历、题库、习题库、图书、网络资源、参考资料以及课堂教学录像和实验教学片以及相关专业资料等，同时还建立了可以增进师生互动的网上论坛，使学生随时都可浏览有关生物药剂学课程的内容，解决学习中所遇见到的难点和疑点。
1、校外专家评价根据历届毕业生对生物药剂学教学的信息反馈，本课程教师的教学素质、教学效果受到广泛好评。在全国医药院校药剂专业学科教学研讨会上，生物药剂学实验内容设置受一致好评，并被兄弟院校借鉴和参考。校外专家梁文权、张煊认为，《生物药剂学与药物动力学》课程设置合理，在国内药学院校中有示范带头作用。在实验教学中，根据新药研制要求增加药动学数据分析，介绍通用的药动学程序，大大提高了学生自行分析与处理药动学数据的能力，使原本只有硕士生才有机会学习的内容提前并推广至本科阶段，提高了本科学生运用药动学程序进行新药研究和开发的能力和水平。2、校内督导组评价生物药剂学和药物动力学是中国药科大学药物制剂专业的重要主干专业课程，多年来其教学科研水平在国内药学院校中一直处于领先地位。该教研室教师队伍结构合理、队伍稳定、教学能力强、教学态度认真负责。在教学中勇于教学改革与实践，平时注重教研室集体备课、听课、试讲等教学活动，以老带新，对青年教师制定了严格的培养计划，使得青年教师均在短期内成长为教学骨干；善于使用启发式教学方式，引导学生进行课堂讨论，加强了学生主动思考、分析问题和解决问题能力的培养；注重学生综合能力和综合素质的培养，注意引进学科新知识和前沿热点问题，激励学生学习兴趣，并开设国家大学生创新项目、校本科生开放性实验课题及开展专业兴趣小组，为学生创造能力的培养奠定了坚实的基础。多年来这支教师队伍一直坚守在教学和科研第一线，在他们踏实的工作和不断努力下，在教学模式、教材建设、教学方法和实验教学改革等方面成果显著。该课程在2007年获校级教学成果奖，2008年被评为校级精品课程，并在多次校教学督导委员会的听课及校本科教学评估中取得优异成绩，受到专家、同行及学生的一致好评。3、学生评教指标师德风尚 ：教书育人、为人师表；授课认真负责，精神饱满。注意师生之间沟通，经常听取学生意见。教学规范 ：按时上下课，不擅自停课、调课。备课充分、有教学大纲讲稿或补充资料。严格要求学生。 教学内容 ：授课层次分明、概念准确、重点突出。不照本宣科，能理论联系实际。积极充实和更新教学内容，提供参考资料和相关信息。教学方法 ：用普通话教学，语言清晰流畅，板书工整。积极有效地运用现代教学技术手段上课（即使用多媒体、影像资料等）。善于应用先进教学方法提高教学效果（如启发式、案例式、讨论式等）。教学效果 ：通过教学，学生能掌握课程内容，启迪了学生思维，提高了学习能力。&
朱家壁.&现代生物药剂学.&北京：人民卫生出版社，2011.魏树礼. 生物药剂学与药物动力学. 北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社， 1997.Wagner JG. Fundamentals ofclinical Phamacokinetics. Hamilton, Illinois:Drug interlligence publication,1975.&平其能.&药剂学.&第四版.&北京：人民卫生出版社，2013.陆彬.&药物新剂型与新技术.&北京：人民卫生出版社，2007.王广基.&药物代谢动力学.&北京：化学工业出版社，2003.《生物药剂学与药物动力学》梁文权主编&&人民卫生出版社&&2007年8月第3版《药物评价方法概论》蒋学华主编&&四川大学出版社&2005年3月第1版；《Clinical Pharmacokinetics Malcolm Rowland》&Tomas N. Tozer LEA&FEBLGER.&Shargel, Yu ABC. Appliedbiopharmaceutics and pharmacokinetics. 3rd. Stanford, Appleton &lange. 1993.
生物药剂学是研究药物及其剂型在体内吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明剂型因素、机体生物因素与药物效应三者之间相互关系的科学。研究生物药剂学的目的是为了正确评价剂型质量，设计合理的剂型、处方及制备工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最近的治疗作用并确保用药的有效性与安全性。&学习目标：了解生物药剂学与药动学学科的发展过程；掌握药物剂型因素、机体生物因素等对药物吸收的影响；掌握药物及剂型在体内的分布过程及其对于治疗的意义；掌握药物的代谢过程，主要代谢酶的分类与相关底物等；掌握药物排泄对于机体安全与药物治疗的重要意义，了解药物排泄的途径等；掌握模型的基础理论，并估算相关药动学参数等，并了解常用于药物或剂型生物药剂学研究的常用模型等。&知识点：药物吸收途径、机理以及影响吸收的重要因素；药物溶出度的概念与意义；药物体内分布的概念、意义及影响因素、表观分布容积的定义和意义、血脑屏障的概念与意义；药物代谢的定义与意义、代谢主要的部位、首过效应的概念与作用，以及对给药途径选择的意义；药物排泄的定义与意义、药物经肾排泄的过程及机理；药物动力学的定义和研究内容、药物转运和代谢的速度论及研究方法；单室模型假设条件下经静脉瞬间注射、静脉恒速滴注、口服一级吸收的血（尿）药浓度经时过程特征、相应的表征公式及其推导；清除率概念和Dost公式；表观分布容积定义及意义；残数法应用于单室模型参数的解析，以及尿药排泄数据的速度法与亏量法处理；梯形法计算AUC；静脉滴注的临床给药方案设计；统计矩的理论及概念；药物生物利用度的概念和意义；单剂量给药时生物利用度的研究试验方法；生物等效性的概念和意义。学时安排：理论课：68学时；实验课：34学时
考评方式与标准生物药剂学与药物动力学复习题
生物药剂学：是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。
生物药剂学分类系统：根据药物的溶解度和膜渗透性，将药物分成溶解度大渗透性好、溶解度小渗透性好、溶解度大渗透性差和溶解度小渗透性差四类。
The rule of
five（五规则）这些参数为：分子量大于500；氢键给体数大于5个；氢键受体数大于10；计算得到的logP值大于5.0。
药物的吸收：指药物从给药部位进入体循环的过程。
药物的分布：药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞，这种药物在血液和组织之间的转运过程，称为～～。
表观分布容积：假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。用来描述药物在体内分布状况的重要参数，是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，也是药物动力学的一个重要参数。
血脑屏障：主要由脑毛细血管的内皮细胞通过紧密连接形成，细胞间隙极少，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁。毛细血管基膜外被一层神经胶质细胞包围，神经胶质细胞富有髓磷脂（脑磷脂），其主要成分是脂质。
所谓的EPR效应：在一些病理情况下，机体血管通透性发生改变，会明显影响微粒系统的分布。如肿瘤组织由于快速生长的需求，血管生成很快，导致新生血管外膜细胞缺乏、基底膜变形，因而纳米微粒能穿透肿瘤的毛细血管的“缝隙”进入肿瘤组织，而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善，造成粒子在肿瘤部位蓄积，这就是～～，又称增强渗透和滞留效应。
药物代谢：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是～～。
排泄：指体内药物或其代谢物排出体外的过程，它与生物转化统称药物消除。
血浆清除率：指肾脏在单位时间内能将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去，这个被完全清楚了某物质的血浆容积就称为该物质的～～。
肠肝循环：指在胆汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而返回门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。
双峰现象：某些药物因肠肝循环可出现第二个血药浓度高峰，被称为～～。
首过效应：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“～～”。
肝提取率：指药物通过肝脏从门脉血清除的分数，肝提取率介于0～1之间。
绝对生物利用度：是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量。
药物治疗指数：是指最低中毒浓度（MTC）与产生治疗效应的最小有效血药浓度（MEC）的比值。
平均滞留时间：即一阶矩，可用下式定义：
表观分布容积：是体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，用“V”表示。它可以设想为体内的药物暗血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。
清除率：是单位时间从体内清楚的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。
生物利用度：指制剂中药物被吸收进入体循环的速度和程度。它是衡量制剂疗效差异的重要指标，是新药开发与研究的基本内容。
隔室模型：是将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干室。它是从实际数据中归纳出来的，从动力学上把机体分为几个药物“储存库”。只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，而不管这些部位的解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个房室。
群体药物动力学：是利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药动学影响的药物动力学方法。
负荷剂量：在临床用药实践中，为尽快达到有效治疗目的，通常第1次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，之后再按给药周期给予维持剂量，使血药浓度维持在有效治疗浓度范围。这个首次给予的较大剂量称为～～
生物等效性：指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无法统计差异。
细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。胆固醇的功能是提高脂质分子层的稳定性，调节双分子流动性，降低水溶性物质的渗透性。
人的体液是有细胞内液、细胞外液和血浆三部分组成。
药物-蛋白质结合中起主要作用的是：白蛋白。
肾的基本解剖单位是肾单位。肾单位由肾小球、近曲肾小管、髓袢和远曲小管及集合管。
直肠药物吸收的主要途径：一条是通过直肠上静脉，经门静脉至肝脏；另一条是通过直肠中、下静脉、肛管静脉，进入下腔静脉，直接进入体循环。
最佳给药距离：栓剂距肛门口2cm
肺部给药的吸收特点：巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。
生物利用度的研究方法主要有血药浓度法、尿药浓度法和药理效应法等。
评价药物制剂生物等效性时，评价AUC、Cmax是否等效可采用双单侧t检验和置信区间分析的方法，Tmax可采用
Wilcoxon检验。
临床给药方案的调整主要是调整 给药间隔和给药剂量&
，对于治疗窗很窄的药物，临床多采用 静脉滴注 的给药方案，以减少血药浓度的波动性。
在统计距中,
VSS可以定义为MRT和Cl的乘积；静脉滴注的MRT与静脉注射的MRT之间的关系为MRTinf
= MRTiv + T/2。
药物产生非线性动力学的原因主要与酶和载体的容量限制有关，非线性药动学可用米氏方程来表示，其中Km的含义是消除速度为最大理论速度一半时的药物浓度。
生物药剂学研究的剂型因素主要包括：
⑴药物的某些化学性质：如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式，药物的化学稳定性等。
⑵药物的某些物理性质：如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度等。
⑶药物的剂型及用药方法。
⑷制剂处方中所用的辅料的性质与用量。
⑸处方中药物的配伍及相互作用。
⑹制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。
生物膜的性质：⑴膜的流动性，⑵膜结构的不对称性，⑶膜的结构的半透性。
被动转运的特点是：
⑴药物从高浓度侧向低浓度的顺浓度梯度转运；
⑵不需要载体，膜对药物无特殊选择性；
⑶不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；
⑷不存在转运饱和现象和同类竞争抑制现象。
主动转运的特点有：
⑴逆浓度梯度转运；
⑵需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；
⑶需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；
⑷主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较低时，载体的量及活性相对较高，药物转运速度快，当药物浓度较高时，载体趋于饱和，药物转运速度减慢，甚至转运饱和；
⑸结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；⑹受代谢抑制剂的影响；
⑺有结构特异性和部位特异性。
鼻黏膜给药的优点：⑴血流丰富，吸收快；⑵避开肝首过效应，胃肠道作用；⑶可与静脉注射相媲美；⑷给药方便。
影响鼻黏膜吸收的剂型因素：⑴药物脂溶性和解离度；⑵药物的相对分子质量和粒度大小；⑶吸收促进剂；⑷蛋白与多肽类药物的吸收
为什么需要研究药物的分布？
⑴组织分布于药效：药物体内分布和药效密切相关，药物分布达到作用部位的速度越快，奇效就越越快，药物和作用部位的亲和力越强，药效就越强越持久。在靶部位的有效药物浓度主要与受体结合有关。
⑵组织分布与化学结构：药物的化学结构和其体内分布密切相关。化学结构类似的药物往往由于某些功能基团略有变化，可导致脂溶性、空间立体构型以及受体亲和力的变化，最终使药物在体内的分布发生明显改变。
⑶药物的体内分布与蓄积：当长期连续用药时，在体内的某些组织中的药物浓度有逐渐升高，这种现象称为蓄积。临床上有时有目的地利用药物的蓄积现象，使体内逐渐达到有效浓度，再长期维持用药。
药物与蛋白结合对药效的影响：
药物与血浆蛋白结合成为结合型药物，暂时失去药理活性，并“储存”于血液中，起到药库的作用。对于药物作用及其维持时间长短有重要意义，一般蛋白结合率高的药物体内消除慢，作用维持时间长。
药物代谢的临床意义：⑴代谢使药物失去活性；⑵代谢使药物活性降低；⑶代谢使药物活性增强；⑷代谢使药理作用激活；⑸代谢产生毒性代谢物。
提高药物脑内分布的方法
⑴颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂时打开，增加药物入脑。
⑵对药物结构进行改造，引入亲脂性基团，制成前药，增加化合物脂溶性。
⑶使用PACA、PLA、PLGA等高分子材料，将药物装载制成纳米粒，提高药物的脑内分布。
⑷利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，载体转运同样受到化合物结构的限制，通常药物结构必须和载体的底物非常相似才有效。
⑸通过鼻腔途径给药，可以使药物绕过血脑屏障，直接进入脑组织。
根据物理化学原理的微粒给药系统设计：
⑴磁性微粒的设计；⑵热敏微粒的设计；⑶pH敏感性微粒的设计。
药物代谢所设计的化学反应通常可分为两大类：
⑴第一相反应：包括氧化、还原和水解三种，通常是脂溶性药物通过反应生成极性基团。
⑵第二相反应：即结合反应，通常是药物或第一相反应生产的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物。
影响药物代谢的因素：
⑴给药途径对药物代谢的影响；
⑵给药剂量和剂型对药物代谢的影响；
⑶药物的光学异构特性对药物代谢的影响；
⑷酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响；
⑸生理因素对药物代谢的影响。
药物的肾排泄：⑴肾小球滤过；⑵肾小管重吸收；⑶肾小管主动分泌；⑷肾清除率。
影响肾小球滤过的因素：
滤过膜的有效面积和通透性在某些病理情况下，滤过膜上带负电荷的糖蛋白减少或消失，滤过膜的通透性增加，尿中可出现蛋白质，即蛋白尿。甚至出现血细胞，即血尿。若某些炎症使滤过膜有效面积减少，则出现少尿。
有效滤过压的变化
⑴肾小球毛细血管血压主要取决于全身动脉血压的高低和出、入球小动脉的口径。若动脉血压在10.7-24.0kPa（80-180mmHg）范围内变动时，通过肾血流量自身调节，肾小球毛细血管压变化不大，有效滤过压变化也不大；但当超出自身调节范围，如大出血性休克，全身动脉血压低于10.7kPa时，有效滤过压降低，可出现少尿或无尿。
⑵血浆胶体渗透压当静脉内大量输入晶体物质液体，可稀释血液，特别是相对的使胶体渗透压下降；则均可使有效滤过压增加，使肾小球滤过率增加，尿量增加。
⑶囊内压一般情况下变化不大。但当肿瘤或结石，压迫或引起尿路阻塞时，囊内压升高，使有效滤过压降低，尿量减少。
肾小球血浆流量此因素主要靠入肾的小动脉和微动脉的舒缩来调节血浆流量。小动脉的舒缩主要靠神经调节。交感神经兴奋时，肾小动脉收缩，口径缩小，血浆流量减少，滤过作用减弱，尿量减少。
尿量对药物重吸收的影响：尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少；尿量减少时，药物浓度增大，重吸收量也增多。
在大量失血或出汗的情况下，对尿量的影响？
若大量出汗时，因水份丢失多，而使血浆晶体渗透压升高，可使晶体渗透压感受器兴奋；若大量失血，可使血容量下降，容量感受器抑制。这两种刺激均可使下丘脑、神经垂体兴奋，反射性的引起ADH合成、释放增多，远曲小管、集合管对水的通透性和重吸收增加，引起尿量减少。
请用统计矩原理设计一实验评价口服溶液剂和口服片剂对药物吸收有何不同。
⑴采用双周期的交叉试验设计。将同一组受试者采取交叉给药的方案。
⑵在第一周期受试者空腹给予某一药物的片剂，在一定时间点取血并测定血药浓度，求得片剂给药后的AUMC和AUC，进一步计算片剂给药后的MRT。
⑶在第二周期受试者给予某一药物的溶液剂，在一定时间点取血并测定血药浓度，求得溶液剂给药的AUMC和AUC，进一步计算溶液剂给药后的MRT。
⑷采用下式就可以评价口服溶液剂和口服片剂对药物的吸收的影响。
MDT=MAT片-
MAT溶液=（MRT片-MRTiv)-（MRT溶液-MRTiv)=MRT片-MRT溶液
判定隔室模型有哪些方法？
采用以下判据综合判断。①一般先以lgC对t作图进行初步判断，如静脉注射给药后，lgC-t图形为一直线，则可能是单室模型；如不是直线，则可能属于多室模型。②选择残差平方和（SUM）与权重残差平方和（Re）最小的模型。③选择拟合度（r2）较大的模型。④选择AIC判据较小的模型。⑤F检验，若F计算值大于F界值，则说明模型2优于模型1。
为什么对于非线性动力学的药物，临床剂量调整时必须密切监测血药浓度？试用公式证说明。
米氏消除方程：-dC/dt = VmC/(km + C)， 整理以后得：Cdt =
-（km + C）/Vm dC
将上式从t = 0到t = ∞间积分，∵t = 0时，C = C0，t = ∞时，C = 0，
∴ ∫∞0 Cdt =
-∫0C0 km/Vm
dC - ∫0C0 C/Vm dC =
km/Vm C|0C0
C2/2Vm|0C0
∴ AUC = ∫∞0Cdt =
km/Vm[-0 - (-C0)] -
1/Vm[0 - C02/2] = kmC0
/Vm + C02/2Vm =
C0/Vm(km+C0/2)
当km 》C0/2时： AUC =
km/Vm C0 =
km/Vm·X0/V = X0/kV。
此时计算公式的形式与线性动力学一样，且AUC与X0成正比。
在一般情况下，由AUC = C0(km +
C0/2)/Vm，当C0 增加一倍，即C02
= 2C01时，AUC2/AUC1 =
C02(km + C02/2)/Vm
/C01(km + C01/2)/Vm =
2&(km + C02/2)/(km +
C01/2)，∵ (km + C02/2)
& (km + C01/2)，∴
2AUC1，即C0增加一倍时，AUC的增加不止一倍。
而当C0/2 》km时： AUC =
X02/2VmV。
即AUC与剂量的平方成正比，所以剂量稍有增加，AUC就有明显增大。因此对于非线性消除药物，剂量的增加必须慎重。
试述口服给药二室模型药物的血药浓度-时间曲线的特征。
血药浓度-时间曲线图分为三个时相：①吸收相，给药后药物浓度持续上升，达到峰值浓度，在这一阶段，药物吸收为主要过程；②分布相，吸收至一定程度后，以药物从中央室向周边室的分布为主要过程，药物浓度下降较快；③消除相，吸收过程基本完成，中央室与周边室的分布趋于平衡，体内过程以消除为主，药物浓度逐渐地衰减。
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