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肺癌EGFR基因突变如何选择靶向药
肺癌发病率和死亡率毫无疑问的全球第一。近年来，由于人口老龄化和环境恶化，我国肺癌发病逐年上升，预计到2025年，我国每年肺癌新发病例将超过100万。
所幸，进入20世纪后，研究者们发现了肿瘤产生的罪魁祸首。研究表明人体正常基因的突变造成了恶性肿瘤的发生、转移和耐药。这些导致肿瘤发生的基因，我们将其叫做肿瘤的驱动基因。
据领导品牌了解，目前，已发现的肺癌的驱动基因已达数十种。
在这数十种中，EGFR基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，中国患者突变率35-40%，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外，其他突变的发生概率较低，被我们称为罕见突变。
那么，明确非小细胞肺癌的驱动基因到底有什么意义呢?经过医学研究者的努力，针对EGFR基因的突变，如今我们已经可以使用针对性的靶向药物来对这个基因进行阻断，从而达到控制肿瘤的目的。随着EGFR靶向药物的面世，我国近一半的患者已经通过靶向药物受益，获得了更好的肿瘤控制率。
但靶向药物也有其缺陷。在患者服用一段时间后(这个时间因人而异，通常是9-10个月左右)，狡猾的肿瘤细胞又会进一步进化，通过其他的基因突变通路来继续繁殖，导致靶向药物无效。这个过程我们称之为耐药。
然而随着医疗的进步，耐药这个问题也在一步步解决之中。在对耐药问题进行研究后，我们发现了EGFR19/21基因耐药后产生的新的突变位点也有迹可循：50%左右的患者产生了EGFR基因中的另外一个位点：T790的突变，20%-30%的患者产生了一个全新的CMET突变。我们也可以采取对应的靶向药物针对这些基因突变来控制肿瘤。
每个患者的基因突变情况都不同。那么，我们怎样才能得知患者个人的基因突变情况呢?目前，在临床上，我们采用基因检测来详细了解每一位患者基因突变情况。目前，基因检测已经进行到第二代，可以通过患者的一部分肿瘤组织，甚至是10mL血液来检测所有已知的癌症相关基因突变，可以节约样本，减少取样伤害，缩短检测时间，让肺癌患者获得最大的临床受益。
美国、欧洲指南推荐的肺癌EGFR/ALK/ROS1多个基因检测
EGFR敏感突变的靶向药物选择
如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，即19外显子缺失，或21号外显子L858R突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，如吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)和埃克替尼(凯美钠)。
那患者究竟选择哪一种呢?一项入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位OS分别为：65.8%和58.9%、10.7个月和9.6个月。
一篇分析了四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼，截止到2014年的研究，结论表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，缺点是皮疹、腹泻等副作用大一些。
此外患者出现脑转移，推荐选择厄洛替尼，因为它有更高的血脑屏障透过率，在脑脊液的浓度最高。
埃克替尼与厄洛替尼类似，但要每天服用三次，血药浓度波动大。厄洛替尼每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上都是最好的，推荐厄洛替尼。
四种EGFR TKi的疗效和副作用比较
还有一点需要提醒各位咚友的是：不是存在EGFR基因突变就一定有效，可能存在耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因突变造成旁路激活。因此，患者在做基因检测时，最好的方式就是检测所有常见的突变基因，这样可以避免EGFR突变阳性，靶向药却无效(可能存在一些耐药位点及其他基因的旁路激活)，还可以避免错过除EGFR外其他可以使用靶向药物的基因突变，丧失治疗机会。
非小细胞肺腺癌驱动基因图谱(东亚)
EGFR罕见突变怎么办?
在EGFR突变的患者中，除19/21位点突变外，还有一些概率较低的突变可能存在。如G719X、L861Q和S768L突变等。
在国内发现阿法替尼对EGFR基因罕见突变疗效较好。但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。这部分患者可以使用目前FDA已经获准上市的奥希替尼(AZD9291)进行治疗。在两个临床试验中，奥希替尼对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。
目前该药在中国未获批(可以通过咚咚肿瘤科预约港澳医生购买)。如果使用该药再次耐药，一般表明EGFR基因上的C797S突变，患者可以再用特罗凯联合奥希替尼联合治疗，同时穿插化疗、抗血管生成的靶向药物治疗。
肺癌EGFR第一代靶向药物的耐药以后怎么办?
在进行EGFR突变的靶向治疗中，在服药一段时间后都会产生耐药。经过分析研究，大部分患者耐药原因是T790M突变(突变概率60%左右)。
针对该突变位点，目前可以使用奥希替尼(AZD9291)来继续控制肿瘤。奥希替尼是阿斯利康公司推出的第三代EGFR靶向药物，对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。除了T790突变的患者外，其他耐药原因还有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌。
对于EGFR耐药，厚朴方舟建议对症下药：即在发现第一代EGFR靶向药物耐药后，及时进一步进行详细的基因检测，确定耐药后继发的突变，根据继续突变来选择靶向药物。
例如，继发突变是T790M突变的话，则使用奥希替尼(AZD9291)，如果是其他突变导致耐药则需用对应的靶向药物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或者参加相应的临床试验。
第一代靶向药物耐药原因和应对策略
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EGFR、K-ras等基因突变检测服务
技术服务信息
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郑州久是生物技术有限责任公司
郑州市花园路39号郑州国贸中心2-1-1110
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技术服务详细描述
EGFR、K-ras等基因突变检测服务
分子靶向药物因其具有作用靶点明确、疗效较好、副作用相对较低等特点，近年来，利用分子靶向药物的抗肿瘤治疗日益受到重视。但是研究表明，靶向药物并非适用于每一位肿瘤患者，其疗效与特定靶点的基因突变情况密切相关。因此，对于某些特定的靶向药物，在使用前对患者进行靶向药物分子标记突变检测显得尤为重要。&
Takara公司已建立完善的EGFR、K-ras等基因突变检测体系，采用国际上公认的基因突变检测&金标准&&PCR直接测序的方法对肿瘤组织DNA的特定基因进行快速而准确地突变检测。目前已成功检测数千例标本，总体检测成功率在99%以上。
2007年同上海罗氏制药有限公司建立合作关系，并承担由上海肺科医院周彩存教授为首的非小细胞肺癌靶向药物治疗临床研究项目的全部分子标记突变检测工作，该研究项目由23家研究中心参与，研究成果已在世界著名医学杂志《柳叶刀》(Volume 12 No. 8 Aug 2011) 上发表。&
1. EGFR基因突变检测
表皮生长因子受体 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 是原癌基因C-erbB-1 (HER-1) 的表达产物，与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡有关。研究发现，EGFR基因酪氨酸激酶区域突变主要集中在外显子18-21上，其中19号外显子内碱基缺失突变和21号外显子的碱基置换突变 (L858R) 最为常见。
2. K-ras基因突变检测
K- ras基因是传导蛋白的决定因素，在这条传导通路中起着重要的&开关&作用，从而影响肿瘤的生长和扩散。K-ras突变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散；并且不受上游EGFR的信号影响，所以对抗EGFR治疗效果差。K-ras基因突变主要集中在外显子2 (12号和13号密码子) 和外显子3 (61号密码子) 上。
■ 服务项目
◇ EGFR基因18号外显子突变检测 (G719)&
◇ EGFR基因19号外显子缺失突变检测&
◇ EGFR基因20号外显子突变检测 (T790M)
◇ EGFR基因21号外显子突变检测 (L858R)
◇ K-ras基因2号外显子12，13号密码子突变检测
◇ K-ras基因3号外显子61号密码子突变检测
■ 检测方法
PCR直接测序*** (确定突变型的金标准)。
■ 服务特点
自收到寄送标本之日起开始检测，一般在2个工作日内完成。
2. 准确率高
采用每例标本检测试剂独立包装、分区操作、针对一个检测标本由两名操作者同时进行检测等多项严格控制措施，确保检测结果的准确性。
3. 灵敏度高
可以对癌细胞含量低至10%的样品进行检测。
4. 成功率高
拥有先进成熟的检测技术和实验操作精准的团队，检测成功率高达99%以上。
■ 服务要求
1. 请认真填写TaKaRa EGFR/K-ras等基因突变检测服务委托单
委托单请在本公司网站 (.cn) 的&服务信息&中下载获得。
2. 送检标本要求
我们不接受有致病性的样品。如果您的组织材料带有病原体，请您提供给我们核酸样本。
实验项目结束后，本公司将对检测剩余标本暂存3个月。在此期间，如未接到返还标本要求或延长保存期限的联络，3个月后本公司将对检测剩余标本进行废弃处理。
1) 组织切片
肿瘤组织含有率应在50%以上，切片厚度为5~10 mm，组织部位面积约6 mm&6 mm以上，3~5张切片。如果组织面积较小，特别是通过支气管镜穿刺等获得的较小组织标本，需相应增加组织切片数量 (~10张切片)。常温运输，可选择以下三种标本形式寄送。
a) 组织蜡块切片后，不必铺片和贴片处理，可直接分装到两管干净的1.5 ml tube中，每管盛放 2~5片。&
b) 组织蜡块切片后，经铺片和贴片处理后的未经染色的病理切片。
c) 组织蜡块。此类标本通常检测后需要返还标本，所以，建议最好将组织蜡块切片后，按a) 或b) 形式寄送。
2) 新鲜组织&
肿瘤组织含有率应在50%以上。采集肿瘤部位新鲜组织 (重量&10 mg，约大米粒大小以上)，经生理盐水冲洗，以去除组织块表面的血渍和其他异物。将组织块装入盛满样品保护剂 (Code No.: 9750，此样品保护剂可免费赠送) 的1.5 ml tube中，同时，在整个样品准备过程中要防止组织块被污染。如果采集的标本不在当日寄送，请于-20℃冷冻保存。常温运输。&
3) 胸腹水&
采集胸腹水 (体积&50 ml)，离心收集沉淀物。将沉淀物悬浮于盛有样品保护剂 (Code No. : 9750，此样品保护剂可免费赠送) 的1.5 ml tube中，同时，在整个样品准备过程中要防止交叉污染。如果采集的标本不在当日寄送，请于-20℃冷冻保存。常温运输。
■ 价格&实验周期
EGFR基因18号外显子突变检测子(G719)
EGFR基因19号外显子缺失突变检测
EGFR基因20号外显子突变检测 (T790M)
EGFR基因21号外显子突变检测 (L858R)
K-ras基因2号外显子12，13号密码子突变检测
K-ras基因3号外显子61号密码子突变检测
1. 上述报价包含样品提取费用。
2. 上述报价是各单项服务的检测费用，如果同时进行多项服务检测，每增加一个服务项目，增加300 元检测费用。
&&&&例如：同时进行EGFR基因19，21号外显子突变检测费用为900 元，同时进行EGFR基因19，21号外显子以及K-ras基因2号
&&&&外显子12，13号密码子突变检测费用为1,200 元，以此类推。
3. 自收到寄送的标本之日起开始检测，一般在2个工作日内完成。如遇以下特殊情况，交货期可能会延 长。如：1) 标本量较少
&&&&或质量不好，致使实验失败或结果难于判断，需要复检；2) 测序结果不好，需要再次测序；3) 检测样品数为20个以上；4) 停
&&&&电、机器故障等不可预测的情况。
4. 其他基因的突变检测服务费用，请具体垂询。
■ 附录说明
1. 有因标本量较少或质量不好，而得不到检测结果的可能性。
2. 有因标本中肿瘤组织含有率过低、标本量较少或质量不好，导致假阴性结果出现的可能性。
3. 若针对同一病人，要求对寄送的2种或2种以上的标本 (同时寄送切片标本和新鲜组织标本；同时寄 送来自于不同组织部位的
&&&&标本，并要求同时检测；因标本量较少或质量不好致使实验失败或结果难以判断时，要求再次寄送标本等情况) 进行检测，均
&&&&按实际检测标本数收取检测费用。&
4. 本检测分析结果只供研究用，不能用于临床诊断。
5. 本公司不承担由此检测结果引发的一切经济责任。
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EGFR基因检测19号外显子有突变吃两个月印易无效收藏
自检测出19号外显子突变开始吃印易，吃完的第一个月到医院复检，医院判定无效，后医生建议再试一个月或换特，第一个月吃印易的牌子是CYNO的，到第二个月的时候听说CYNO的含量不够，后找到NATCO的，据说是印度比较知名的药商，所以没有换特，现在又快满一个月了，感觉疼痛相比上个月来说缓解了不少，但由于肿块太大，已经压迫食道，现吞咽困难，没有得到解决。很担心依旧无效，不知道是易的药力不够还是什么，如果换特会不会有效。
应该是有效的，你可以去医院做个检查确认下，你还须要特吗？我手上有四盒因为我爸爸一个月前检查出是肺腺癌很晚期先给他吃易后面也是说那个对抽烟的无效要用特就托同学带过来特，可是药到的前一天我爸爸就去世了，如果有须要的话可以考虑下
我妈也是19基因突变，一直吃NATCO的易，有效，特应该药效比易强
加油，我妈妈第四个月了
今天检测结果出来了，印易确认无效，CT影像及各项指标全部升高。好烦，医生说EGFR的检测结果不会有错的，但是为什么会无效。不过我怀疑会不会因为母亲的肿块太大，目前已经压迫食道，吞咽困难，呕吐也严重，呕吐时极可能把大量药也吐出来了。不知是否因为这样，药物不能吸收药量不够造成的无效。无论怎样，明天也开始换特吃看看，会不会出现奇迹了。老天啊，好不容易的基因突变却吃靶向无效，不要太残忍啊，给点希望吧。
再好的药，呕吐了也是无效的，想办法止吐
考虑cmet扩增 如果特无效 试试184
楼主的印度易哪买的呢，我妈妈也是目前吃英国的易，快吃不起了
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【癌度日报】您的私家肿瘤防治秘书专业的团队以匠人精神每天检索、提炼肿瘤各个方面的信息，抽丝剥茧地把干货信息呈递给您。我们别无他求，只为您用最少的时间获取最有价值的信息，将这个疾病“度”过去。癌度日报——您每天都值得一读。一、EGFR基因的突变位点肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。目前，晚期NSCLC的标准治疗为含铂的双药联合化疗。但化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用有限。在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟的女性患者。针对EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物也研究的比较清楚。
图1：EGFR基因突变位点及对药物的指导如上图所示，EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子的非移码缺失突变约占45%，21号外显子的L858R点突变占40-45%，这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变。需要注意的EGFR基因有药物敏感突变，也就是突变后可以使用某种靶向药物，也有耐药位点，即突变后对某种靶向药物耐药（如T790M突变就是一个耐药位点，而且占了50%左右的突变频率）。二、EGFR的第一代靶向药物如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，也就是19号外显子的非移码缺失，或21号外显子的L858R错义突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。当然也不是说存在这些基因突变位点就一定有效，也有可能存在其他耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因的突变造成旁路激活。因此患者在选择做EGFR基因检测的时候，一定最好系统地把常见的突变基因都做了，一个是避免不是EGFR突变而存在漏检，第二是把那些耐药基因突变也给筛查一下，如果存在耐药基因突变，使用靶向药物是获益不大的，反而花费很多药物费用。
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