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神经再生支架结合干细胞治疗脊髓损伤手术
　　今年1月18日，《光明日报》报道了我国科学家和临床医学家在治疗脊髓损伤上的创举——世界首例“神经再生胶原支架结合间充质干细胞”手术的成功实施（报道见《光明日报》1月18日头版和教科文新闻版）。这两则新闻引起了公众的广泛关注，记者接到不少电话和邮件，询问手术的安全性和有效性。现在，两个月过去了，手术有哪些新进展？
　　4周安全评估，安全
　　中科院3月23日公布了手术的4周安全性评估结果：手术方案可行，安全性良好。第一期临床实验中，“神经再生胶原支架结合间充质干细胞”项目的主要研发者，中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武研究员的团队先后在3家临床医院进行了5例脊髓损伤修复手术。这5名患者未见与神经再生胶原支架、干细胞移植以及手术清除瘢痕相关的不良反应，包括感染、急性排斥反应、伤口愈合不良、神经功能明显恶化等。
　　4周的安全评估结果意味着这种手术和神经再生胶原支架是安全的。这为未来脊髓损伤的再生修复打开了大门，有利于干细胞发挥作用，为重建脊髓神经再生的微环境建立了基础。
　　评估结果还说明用手术清除脊髓损伤造成的瘢痕组织是可行的。戴建武解释说，脊髓损伤后形成的胶质瘢痕是阻碍脊髓神经再生的物理障碍。在手术中，科学家们首次成功实施电生理探测手术，对神经组织和瘢痕组织进行了区分，并手术清除了瘢痕组织。
　　有效性评估，将为期一年
　　戴建武介绍，临床研究计划分为两个阶段。第一阶段评估手术安全性。在手术后4周和8周评估手术后的安全程度，对手术过程及神经支架材料的移植后的反应进行评估。戴建武说：“我们一共对5位患者进行了临床手术，第一例手术是1月16日做的，已经8周了。这例手术未发现问题。”其他患者的8周安全性评估报告将陆续完成，预计4月初可以完成这个手术的安全评估报告。
　　第二阶段将开展临床研究的有效性评估，评估为期一年。戴建武介绍，在8周安全评估无不良作用的前提下，将于4月中旬开始进行20~30例左右的临床手术，术后进行系统康复训练、心理干预和营养调节，将通过1年左右的临床观察，对疗效进行初步评估。
　　研究没有终点，科学总在进步。“我们选择的都是脊椎全横断完全性损伤的病人。”戴建武说，如果没有治疗，等待他们的将是终身瘫痪，“只要有几个人出现明显功能改进，就是鼓舞人心的结果”。
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Email： administrator@，神经细胞重生疗法治疗原理：促进新生细胞重生，尤其是对于沉睡的脑细胞的重生起到了关键作用，由于持续不断的给大脑输送低频电子脉波，促进脑细胞的新陈代谢，保障大脑供氧，全面补充大脑细胞的胶原蛋白营养，改善脑部血液循环，促进脑神经组织细胞在短期内恢复生长状态，恢复正常的神经兴奋冲动的传导，恢复肌纤维的活动，从而有效地治疗肌肉萎缩。
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大家还关注(二)鉴别诊断；早年起病者，需要同婴儿型脊肌萎缩症及腓骨肌萎缩症；1.假肥大型肌营养不良需与青少年性脊肌萎缩症(K；2.肢带型肌营养不良相鉴别者如下：；(1)多发性肌炎：可有四肢肢带肌无力，血清CK增；(2)运动神经元病：常以上肢远端首先受侵，逐步累；治疗方案及原则；尚无特效治疗，各种疗法如别嘌呤醇、心痛定、能量合；Duchenne型肌营养不良症(DMD)的
(二)鉴别诊断
早年起病者，需要同婴儿型脊肌萎缩症及腓骨肌萎缩症相鉴别。此时肌电衅检查具有重要临床助诊价值。成年期起病者需同亚急性或慢性多发性肌炎、重症肌无力症及慢性多发性感染性神经炎相鉴别。
1.假肥大型肌营养不良需与青少年性脊肌萎缩症(Kugelberg-Welander进行性肌萎缩)相鉴别，后者为青少年起病，四肢近端肌萎缩貌似肌病，但有肌束震颤，肌电图与肌活检呈神经原性改变。
2.肢带型肌营养不良相鉴别者如下：
(1)多发性肌炎：可有四肢肢带肌无力，血清CK增高，但受累肌肉常有酸痛与压痛，肌肉活检为炎性坏死性改变。
(2)运动神经元病：常以上肢远端首先受侵，逐步累及近端，血清酶活性改变不明显，肌电图与肌活检呈神经原性改变。
治疗方案及原则
尚无特效治疗，各种疗法如别嘌呤醇、心痛定、能量合剂、肌苷、加兰他敏、联苯双脂、阿胶、胰岛素葡萄糖疗法、腮腺素、大剂量VitE及高压氧舱疗法等， 均不见效，一般以支持疗法为主， 近来尝试肌细胞移植，并进行基因治疗的研究。另外,理疗、体疗等支持疗法以及支架、手术纠正畸形等可作辅助治疗之用。
Duchenne 型肌营养不良症(DMD)的治疗
1、综合治疗
针灸、药物、推拿配合功能训练有助于提高患儿的生命质量与生命延长。国内有人采用中西药物、按摩及功能锻炼的综合方法治疗，患者运动障碍得到了不同程度 的缓解,如步行时间延长,登梯时间缩短。该作者使用的药物有(1)中药:黄芪、金蝎、蜈蚣、地龙、杜仲等每日1剂,早晚分服。(2)西药:维生素E(每次 2粒,日服3次)、肌苷(每次1片,日服3次)、能量合剂等(每日1次静滴, 10d为1个疗程)。(3)针灸穴位:曲池、合谷、足三里、三阴交、太溪、太冲,督脉及华佗夹脊穴等,每日针灸1次,留针40min。(4)功能锻炼每日 2次。这种综合方法治疗可以延缓肌肉挛缩和马蹄内翻足等畸形形成。我们也治疗和追踪观察了20余例DMD患者,通过适量的体育锻炼、按摩、牵拉肌腱,加或 不加针灸,腓肠肌明显变软,早期患儿走路时间延长,中期患儿至少无明显加重或与同龄未治疗者比较有延缓趋势。另外,中山大学第一附属医院还针对DMD患者 易发生呼吸衰竭死亡的特点开展了呼吸肌肉的康复训练,主要是锻炼吸气肌、膈肌和主要辅助呼气肌腹肌。
缩及收腹吹气球法等等,令DMD患者致命的呼吸衰竭推迟发生[5]。因此,在没有其他治疗方法的情况下,临床上应重视综合治疗,今后还 可继续观察该综合疗法可减缓疾病进程的年限。
2 基因治疗DMD的方法
(1) 裸质粒转染
裸质粒作为一种非病毒基因转染载体,可通过直接注射进入宿主体内,较病毒载体安全,但表达时间有限,限制了其临床应用。
(2) 病毒载体介导的基因治疗
应用病毒载体介导基因治疗DMD是较有前景的方法。病毒载体要符合以下条件:载体容量足够大;细胞表面含有丰富的受体;所携带的外源基因能在体内持久表 达;病毒无致病性。单纯疱疹病毒载体能容纳14kb全长Dystrophin cDNA,并有效转染到肌肉细胞,在培养的mdx小鼠(人类DMD模型鼠)肌细胞中表达,但由于其对转染细胞的毒性作用而限制了临床应用,该载体尚在研究 改进中。腺相关病毒(AVV)载体是迄今最有希望应用于临床治疗DMD的病毒载体,该病毒无致病性及免疫源性,能够长期表达,但其载体容量有限 (≤5kb),不能携带较大片断的Dystrophin基因,故病毒载体仍有待于进一步改进。
(3)Utrophin蛋白
Utrophin蛋白分子量为430kD,其结构序列与Dystrophin有85%同源性。如果DMD患者Utrophin高表达,理论上可弥补或替 代Dystrophin缺乏。Gilbert等给3~5d mdx小鼠后肢胫骨前肌注射5μl腺病毒介导的Utrophin基因, 32%肌纤维被转染,转染水平稳定至少60d, Utrophin表达使一种与DMD发病有关的被称为抗肌萎缩蛋白相关蛋白(Dystrophin-associated-protein, DAP)的复合物恢复并改善了DMD肌肉的病理改变。对DMD患者系统调节Utrophin,使其高表达,可弥补Dys-trophin的缺乏,为DMD 治疗提供另一有效途径。此方法的优点在于, DMD患者有正常的Utrophin基因,不会产生免疫反应。问题在于如何诱导Utrophin高表达,并使其长期表达。这也是目前DMD治疗的研究热点 之一。
3 细胞治疗
(1)成肌细胞移植
因为很难从肌肉中分离出足够治疗量的纯的卫星细胞,研究中使用成肌细胞(体外扩增培养的卫星细胞)进行细胞移植。1989年第一次证实在mdx鼠中注射 正常供体的成肌细胞能够在有限的程度上再生dystrophin阳性的纤维。随后几年大量的研究证实了这个结果,1990年开始了临床试验,但是结果大多 不理想。在DMD患者中,移植的成肌细胞确实存在并产生dystrophin,然而效率很低(~1%),因此在患者中没有功能上或临床上的改善。进一步研 究揭示成肌细胞移植后,
再加上注射的成肌细胞有限的迁移,导致仅在局部区域有肌 纤维的再生。尽管人体试验结果让人失望,但是表明细胞移植是一种可能的治疗方法,需要进一步研究来促进成肌细胞移植的效率。2005 年,Montarras等应用流式细胞仪分离出纯的卫星细胞进行移植,显示比成肌细胞移植能更有效地再生肌纤维,并且发现在移植前对卫星细胞进行扩增培养 会降低再生潜能。另外,Benabdallah等研究发现阻断myostatin信号,成肌细胞移植治疗mdx鼠,可以生成更大、更多的 dystrophin阳性纤维,并能增加对锻炼诱发的损伤的抵抗。如果在移植中仅有一小部分细胞存活,研究者假设这些细胞是特殊的亚群。由于在早期研究中 使用了一群有效的和无效的异质的细胞,而不是移植后在最初的炎症反应中存活和增殖的细胞,从而减少了再生骨骼肌的潜能。也就是说成肌细胞移植的主要限制可 能与供体细胞有关,而不是受体反应。于是很多研究组试图分离出更原始的干细胞能更有效地再生骨骼肌。目前分离的干细胞主要包括肌源性干细胞 (muscle-derivedstem cells, MDSCs)和骨髓干细胞。
(2)干细胞移植
干细胞在功能上定义为能自我更新和能够分化为多个细胞谱系的细胞,分为胚胎干细胞和成体干细胞。
①肌源性干细胞 研究显示通过preplate技术(根据对胶原包被的培养瓶的粘附能力对细胞进行分离)能够分离出多能的肌细胞亚群:MDSCs。这些细胞能够分化为肌 肉、神经、骨、上皮和血液细胞谱系。最初研究者认为MDSCs是卫星细胞的一个亚群,但是进一步的研究显示MDSCs可能是未分化的卫星细胞的祖细胞。尽 管与卫星细胞的关系还不是很清楚,但已经公认它是不同于卫星细胞的群体。与卫星细胞相比,MDSCs呈现更高的增殖能力和较低水平的融合,从而可能更有效 地再生肌纤维。
Cao等研究显示MDSCs能够分化为造血细胞系,并能够重新构建致死量放射照射的动物骨髓。另外作者还观察到 MDSCs在分化为造血细胞系后仍保持生肌潜能。更重要的是,MDSCs不仅能分化为生肌细胞系,还能分化为对完全再生组织所必需的神经血管细胞。研究显 示MDSCs的一个克隆亚群在体外表达2′,3′-环核苷酸3′-磷酸水解酶(cyclic nucleotide 3′phos-phohydrolase, CNPase)和von Willebrand因子(von Willebrand fac-tor, vWF),分别是神经和上皮细胞的标志物。分别用神经生长因子(nerve growth factor, NGF)和血管内皮细胞生长因子(vascu-lar endothelial growth factor, VEGF)干预能增加CNPase和vWF的表达。在培养中,用VEGF干预,随着vWF表达增加,早期生肌分化标志desmin的水平降低。神经组织和 血管对于肌组织的存活是必要的,再生肌肉的物理环境可能诱导MDSCs分化为完全肌肉再生所必要的多种谱系。
尽管限于体外实验,最近的 研究显示人的骨骼肌中也有多能干细胞的存在。对人的肌肉活检组织用酶进行消化可分离出一个亚群,用FACS分析显示在增殖中表达AC133抗原(存在于造 血干细胞和祖细胞的表面标志)。当在诱导成肌分化的条件下进行培养,这些细胞能够表达典型的成肌标志(desmin,横纹肌和平滑
系统的典型标志。这些细胞因此是多能的,并能够产生非生肌系
② 骨髓干细胞 尽管可以从成人和出生前的组织分离出肌源性干细胞和卫星细胞,但细胞数量有限,骨髓是成体干细胞的另一个来源。在体外基于骨髓细胞的粘附性质,可以分为: 粘附的基质来源的间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSCs)和非粘附的造血干细胞(HSCs)。1998年第一次证实骨髓来源的细胞能够从循环中补充到损伤的肌肉中,并参与肌肉的修复。2002年 Gussoni等报道了1例12岁的DMD患者,在1岁时接受了同种异基因骨髓移植,12岁时肌肉活检发现患者的少量肌纤维(0.5%~0.9%)中发现 来源于供者的细胞核。这一病例提示骨髓移植后,骨髓细胞可融合入宿主的骨骼肌细胞,并至少持续存在12年。
骨髓间充质干细胞容易分离, 迅速扩增,在细胞移植治疗中有很大的潜力。在体内和体外,间充质干细胞能够分化为骨、软骨、脂肪组织和肌肉细胞。在体外,当粘附的间充质干细胞暴露于5- 氮胞苷和二性霉素B可分化为生肌细胞。最近Dezawa等通过引入NICD基因,能够高效地诱导MSCs分化为多核细胞(89%左右)。多核的细胞能够在 体外自发收缩,再者这些多核细胞表达MyoD、myogenin、骨骼肌肌球蛋白、肌球蛋白重链和肌钙蛋白,呈现骨骼肌肌管的特征。另外还可检测到 Pax7和c-MetR阳性细胞(卫星细胞的表面标志)。骨髓中还有一小群成肌的干细胞,表达c-kit、CD45、CD43,然而在大部分MSCs中这 些表面标志是阴性的。为了排除是成肌干细胞的大量增殖引起的肌肉细胞系,Pezawa等通过FACS方法将这些成肌干细胞分离出去,证实分选后MSCs细 胞象未分选时一样有效。随后作者把诱导的细胞通过静脉注射和局部肌肉注射移植到mdx鼠体内,显示两种导入方法均可以再生肌纤维。另外还有一些移植的细胞 位于肌纤维周围的浆膜和基膜之间,并表达卫星细胞的表面标志Pax-7,能够在宿主肌肉中作为卫星细胞来修复肌纤维。
干细胞移植作为一 种可能的治疗方法,为DMD的治疗提出了希望,但是在临床应用前仍有一些阻碍需要克服。首先,干细胞克隆群体的异质性限制了他们再生肌肉的能力;其次,成 肌的成体干细胞异常稀少,意味着需要一定程度的扩增才能达到临床治疗需要的要求;第三,还需要对某些生肌细胞的免疫特权机制进行进一步的研究;最后,细胞 的导入方法还需要改进。
预防及随访
产前基因诊断应当提倡。凡有阳性家族史者，做好遗传咨询是预防本病的关键。做 好遗传咨询是预防本病的重要措施，如有可能应提倡产前羊水细胞检查染色体，以判定胎儿性别，如为患胎应中止妊娠。近年来有用免疫印迹法从DMD患儿的肌活 检标本中检测抗萎缩蛋白，此法可为临床确认提供直接的特异生化指标。抗肌萎缩蛋白检测和基因检测并可用于携带者的检出，为遗传咨询提供可靠的信息。
对临床确诊为DMD/BMD的患者进行至少5个月(5月至3年)的随访,随访内容
素的治疗情况等。
强制性肌营养不良症
强直性肌营养不良症(Dystrophy Myotomic,DM)是由Delege(1890)首先描述。是人肌营养不良疾病中的一种常染色体显性遗传病，发病率至少为 5/10万。该病具有可变的外显率和表观度，致病基因产物不明，以肌无力、肌萎缩、肌强直为主要症状，同时伴眼、心脏、神经及内分泌系统等多器官或系统受 累。肌强直表现为受累的骨骼肌收缩后松弛显著延迟，导致明显的肌肉僵硬，肌电图出现特征性连续高频电位放电现象。肌肉无力首先出现在脸部、颈部、胸锁乳突 肌、手臂肌肉和前胫肌;接着影响到舌咽肌肉而造成讲话不清、吞咽障碍，提眼睑肌造成眼睑下垂，咀嚼肌肉无力，和肩胛部肌肉、股四头肌、前臂肌、尤其手部肌 肉和足部肌肉无力，所以常常末端肌肉较会受到侵犯。疾病进展缓慢肌肉无力由远侧端进展至近侧端，肌腱反射消失或降低，有些病人在20-30年后会无法走 路，需以轮椅代步。一般而言，初始症状常常不明显，等到严重时已经过20-30年，故此病常好发于30岁以后。此外一些病人如果发病较晚者，常常无肌肉症 状而仅有白内障现象。
病因及病理
强直性肌营养不良症1型是一种多活动受累的常染色体显性遗传病，基因缺陷位于染 色体19q13.2-19q13.3基因三核苷酸(CTG)重复序列扩增，这种扩增的三核苷酸重复构成了诊断试验的基础。这一基因编码的蛋白被称为肌强直 性蛋白激酶。基因外显率为100%。全球患病率为3-5/10万，发病率约为1/8000活婴，是成人最常见的肌营养不良症，无明显地理或种族差异。肌强 直的发病机制不清，认为是广泛的膜异常，包括骨骼肌膜、红细胞膜、晶状体膜和血管膜等。至少在某些病例，肌纤维膜异常似乎与跨肌纤维膜氯离子电导率降低有 关。除表现多组肌群肌萎缩和肌强直外，还有晶状体、皮肤、心脏、内分泌和生殖活动等多活动。强直型肌营养不良症2型的遗传方式不同。一组相关的强直性病变 近端肌强直性肌病通常为显性遗传，也有散发病例，与萎缩性肌强直蛋白激酶(DMPK)基因无关，基因定位于3q21.3染色体。
典型肌肉病理改变为细胞核内移，呈链状排列，肌细胞大小不一，呈镶嵌分布;肌原纤维往往向一侧退缩形成肌浆，肌细胞坏死和再生不明显。
本病可发生于任何年龄，但多见于青春期后，男多于女。主要症状为肌无力、肌萎缩和肌强直。萎缩和无力表现为四肢不灵活，前臂及手部肌肉萎缩，下肢有足下 垂及跨阈步态。萎缩还可发展至面肌、咬肌、颞肌和胸锁乳突肌，故
包含各类专业文献、高等教育、中学教育、专业论文、行业资料、文学作品欣赏、肌营养不良的诊治指南68等内容。　
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本报北京3月23日电
（记者吴月辉）23日，记者从中科院获悉：经过4周安全性评估，世界首批神经再生胶原支架结合干细胞移植修复脊髓损伤手术方案可行、安全性良好。
据介绍，脊髓损伤修复是世界性医学难题。今年1月，中科院遗传与发育生物学研究所的戴建武研究团队先后进行了5例脊髓损伤修复手术，首次开展了神经再生胶原支架结合干细胞移植修复脊髓损伤的临床研究，首次探索了在术中电生理检测条件下清除脊髓瘢痕组织，手术过程顺利。术后4周安全性评估结果显示，5名患者未见感染、神经功能明显恶化等不良反应。戴建武研究团队表示，在8周安全评估无不良作用的前提下，将再进行20至30例左右的临床手术，并开展康复训练和心理咨询。
据悉，过去十余年来，在中科院“干细胞与再生医学研究”战略性先导科技专项的支持下，戴建武研究团队已在生物材料研发、动物实验等方面取得良好效果，并于今年年初开展了神经再生胶原支架结合间充质干细胞治疗脊髓损伤的临床研究。
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