用于自动反向对接的β-内酰胺类药物靶点蛋白结构数据库的构建--《西南大学》2015年硕士论文
用于自动反向对接的β-内酰胺类药物靶点蛋白结构数据库的构建
【摘要】：β-内酰胺类药物是目前临床使用最广泛的抗菌药物之一,其抗菌作用机制是抑制胞壁粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins, PBPs)。由于当前抗生素的过量使用,导致PBPs新的突变体不断出现,使细菌出现很多新的耐药菌,同时细菌也更容易产生耐药性。在临床细菌感染的治疗中,如果初始抗生素的选择不够敏感,菌株会很快产生耐药性,正确选用初始抗菌药物对治愈率的影响很大。抗生素对菌株的效果主要由多个方面决定,其中很重要的一点就是作用靶点与抗生素的亲和力大小。因此,本课题致力于通过生物信息学手段,构建出一种能准确、快速且廉价的预测p-内酰胺类药物对不同的$-内酰胺类药物靶点蛋白的亲和力方法,从一个侧面反映出抗菌药物的抑菌效果,从而为新药设计提供分子水平上亲和力方面的参考。本文从rscb pdb (http://www.rcsb.org/pdb)网站下载了来源于大肠杆菌,鲍氏不动杆菌,肺炎克雷伯菌,肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌,MRSA,铜绿假单胞菌,铜绿假单胞菌,流感嗜血杆菌等多种临床常见致病细菌的56种pdb格式的青霉素结合蛋白和其他相关的酶蛋白以及部分蛋白的突变体的结构数据。我们对这些数据进行了收集整理,并使用Autodock tools程序将这些数据作为配体进行对接准备和活性中心位点的分析,将包含活性中心位点数据的参数文件和经过处理的蛋白数据文件构成了β-内酰胺类药物靶点蛋白结构数据库。同时,结合Autodock vina程序和ms-dos语言,构建了一个可以进行自动反向对接并完成结果数据收集的批处理程序脚本,使构建的β-内酰胺类药物靶点蛋白结构数据库可以用于反向对接,计算β-内酰胺类药物对库中靶点蛋白的亲和力。蛋白库构建完成后,通过计算亚胺培南、青霉素G和头孢洛林这3中不同类型的β-内酰胺类药物对β-内酰胺类药物靶点蛋白的亲和力来测试该蛋白库数据的准确性,结果表明：对亚胺培南的抑菌效果预测准确性较高,对青霉素G和头孢洛林的抑菌效果预测相对较低,出现了部分革兰氏阴性菌的靶点蛋白亲和力得分较高,但是临床报道效果差的情况,这些与临床实际结果出现差异的原因是该数据库只能在分子亲和力水平上预测抑菌效果,当抑菌效果收到其他机制的影响时,会导致分子亲和力得分高但是临床抑菌效果差的情况。由于亚胺培南对β-内酰胺酶等比较稳定,而青霉素G和头孢洛林很容易被β-内酰胺酶分解,因此导致对这2者的预测准确率不同。这需要使用者具有一定的经验,对各种细菌的耐药机制有一定的了解。综合以上结果,我们认为本课题构建的β-内酰胺类药物靶点蛋白结构数据库可以通过ms-dos脚本程序,被Autodock vina程序调用进行反向对接,较为准确的出计算各种β-内酰胺类药物靶点蛋白与β-内酰胺类药物分子的亲和力,起到从分子亲和力水平方面预测β-内酰胺类药物临床抑菌效果的作用,对新药设计能起到一定的参考作用。
【关键词】：
【学位授予单位】：西南大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2015【分类号】：TP311.13;R915【目录】：
摘要5-7ABSTRACT7-9第一章 文献综述9-19 1.1 β-内酰胺类药物靶点蛋白9-11 1.2 分子对接技术11-15
1.2.1 分子对接的基本原理12-13
1.2.2 分子对接的常用方法13-14
1.2.3 反向对接技术14-15 1.3 国内外分子对接与反向对接软件以及数据库相关服务15-19第二章 引言19-21 2.1 目的及意义19 2.2 实验流程19-21第三章 β-内酰胺类青霉素靶点蛋白库的构建21-31 3.1 材料与方法21 3.2 蛋白数据的收集整理21-26
3.2.1 来源于大肠杆菌的药物蛋白靶点21-22
3.2.2 来源于金黄色葡萄球菌的药物蛋白靶点22
3.2.3 来源于鲍氏不动杆菌的药物蛋白靶点22
3.2.4 来源于单核球增多性李斯特菌的药物蛋白靶点22
3.2.5 来源于肺炎链球菌的药物蛋白靶点22-23
3.2.6 来源于铜绿假单胞菌的药物蛋白靶点23
3.2.7 来源于嗜碱芽孢杆菌的药物蛋白靶点23
3.2.8 来源于MRSA的药物蛋白靶点23
3.2.9 来源于流感嗜血杆菌的药物蛋白靶点23
3.2.10 来源于马杜拉放线菌属R的药物蛋白靶点23-24
3.2.11 来源于其它细菌的药物蛋白靶点24-26 3.3 靶点蛋白库数据的预处理26-28 3.4 蛋白数据库与调用数据库批的处理脚本的设计28-29 3.5 本章小结29-31第四章 β-内酰胺类青霉素靶点蛋白库的反向对接应用实例与结果可信度验证31-59 4.1 利用β-内酰胺类青霉素靶点蛋白库预测亚胺培南对不同细菌的临床抑菌效果31-41
4.1.1 亚胺培南配体数据的预处理31-34
4.1.2 反向对接计算34-37
4.1.3 结果分析37-41 4.2 利用β-内酰胺类青霉素靶点蛋白库预测青霉素G对不同细菌的临床抑菌效果41-49
4.2.1 青霉素G配体数据的预处理42-43
4.2.2 反向对接计算43-45
4.2.3 结果分析45-49 4.3 利用β-内酰胺类青霉素靶点蛋白库预测头孢洛林对不同细菌的临床抑菌效果49-56
4.3.1 头孢洛林配体数据的预处理50-51
4.3.2 反向对接计算51-53
4.3.3 结果分析53-56 4.4 本章小结56-59第五章 总结59-61参考文献61-65致谢65-67攻读硕士研究生期间发表的文章67
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京公网安备75号怎么根据靶点蛋白质的结构设计药物？
根据靶点蛋白质的结构，怎么设计相应的药物呢，用什么方法？
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这个貌似是真正本行的问题，试着答一下，一定不全面，求批评指正。先介绍一下背景，我本科在国内学的是数学，因为这一方面我是到美帝以后才接触的，所以许多专有名词我都不知道对应中文翻译，看前面答案了解了一些，尽量中英对照力求准确，实在不知道的我还是用英文吧。PhD在现在这个组，我们组是个纯计算组，做的是结构生物学，我们专攻方向是小分子抑制剂开发，以及相关对接（docking，看之前回答应该是翻译成对接吧）软件的开发，所以在相关方面还是有一定了解。对接软件看到之前回答的朋友们提到的分子对接软件都是autodock，discovery studio，MOE这些的，我还是有些心痛的，因为我组正是DOCK这个软件现在的主要开发组，DOCK作为世界上第一款模拟分子对接的软件，现在似乎用户相当少，不过我们还是在坚持开发，DOCK6.4到最新的DOCK6.7主要都是由我组开发的，很快应该就会发布DOCK6.8了（并没有人在乎）。之前的几个回答对于分子对接的过程的描述都是相当好的，我就不赘述了，这里从软件层面大概补充一下分子对接模拟的两大流派吧。为了完成对于一个小分子和一个靶点蛋白质的对接模拟，基本上有两大要素，第一就是小分子本身可能形成的结构，基本上是由分子每一个rotatable bond的二面角（dihedral angle）所决定的，另一点就是小分子和靶点蛋白质之间的相互作用，最基本的就是范德华力和静电作用。我所谓的对接软件两大流派的区别就在于完成这两个要素的过程不尽相同。比方说我们要模拟某一个小分子和某靶点蛋白质的对接，一大流派（如果没记错的话autodock应该就是这样的，但是我不确定，以及DOCK3分支也是这一派的）的思路就是，首先生成这个小分子所有可能的结构，然后试着把这些结构在不改变内部自由度的前提下对接到靶点蛋白质的binding site内，进行一些局部的minimization，寻找到最合适的对接位置，然后用打分函数对于所有的结构打分排序。另一个流派（以DOCK6分支为代表吧）的思路是这样的，我们试图首先把这个小分子按rotatable bond分为若干片段，然后从其中最大的片段（我们成为锚，anchor）开始，首先把这个anchor放到binding site里，计算这个anchor和蛋白质之间的相互作用，进行局部优化，然后按顺序把下一个片段接到anchor上，尝试不同的二面角，计算相互作用，局部优化，然后周而复始，直到在binding site内把这个小分子组装完成为止。从目前看到的数据来看，两种方式在复制晶体结构（把一个小分子和蛋白质complex晶体结构拿来，把小分子拿出来，用软件模拟对接，看软件模拟结果和晶体结构是否相似）的成功率方面不相上下，但是效率似乎是第一种方式更高一些。虽然如此，至少我老板还是执着于第二种方式，因为还有一些更多的应用前景，后面会提到。打分函数对于一个对接软件来说，打分函数可以说是最重要的一个部分了，有一个或者多个好的打分函数，可以大大提高虚拟筛选的成功率。打分函数也可以大致分为两大类，一类就是以物理为基础的，比如之前提到的范德华力和静电作用，再有也可以包括类似单点（single point）的MM/GBSA或者MM/PBSA计算，能够包括desolvation penalty，但是由于只有一个结构进行单点计算，所以结果可能不是特别准确，远不如使用分子动力学模拟以后的计算来的准确。另一大类的打分函数是以相似度为基础的，即已知一个具有活性的小分子抑制剂，通过计算一个化合物库内化合物和已知抑制剂之间的相似程度排序，找出其中最接近的分子，也就是理论上最可能具有相似活性的分子了。这里所说的相似可以有许多不同的方面，包括二维分子结构，三维分子结构，在binding site内所占体积相似，药效基团（pharmacophore）结构相似，或者是和靶点蛋白质的相互作用方式相似等等不同的方式比较。据我所知这一类的打分函数在工业界应用得似乎更多一些。当然以相似度作为打分函数最大的问题可能就是，你找到的得分最高的分子理论上是跟已知分子最接近的一个，也就是说很有可能在活性上没有特别大的提升，但是同时，筛选抑制剂，或者说最终制药，活性只是一个方面，还有其他各种标准，所以这样的筛选也是有很大意义的。虚拟筛选这块我最熟了，嗯，我们组就是专门做这个的。其实说实话，讲完前面这些以后，虚拟筛选也就没有什么太多可以讲的了，简单说就是用对接软件，去做大量化合物库的对接模拟，当然，现在的化合物库做虚拟筛选一般数量都是以百万计的，挨个做一遍对接，然后打分，排队，买化合物，测活性。讲真木有什么特别的，不过看到前面回答里说拿几百几千个小分子出来做高通的我看着还是很羡慕的，毕竟我组是纯计算组，每次都只能买一百个左右的小分子拿去到合作实验室做活性，不过多少还是能找到几个有活性的分子的╮(╯-╰)╭缺陷讲了这么多，还是要来讲一讲现在对接软件最大的缺陷的，第一就是，慢，这个东西其实也没辙，只能这么慢，当然对于我们这些学术软件来说，木有人做软件优化也是一个很大的问题，一代一代的PhD们攒下来的代码，要说没有问题没有bug，那才是见鬼呢。。。。所以软件本身的效率确实存在一定问题，再有就是对接软件天生的不足了，因为要兼顾准确率和效率，所以现在市面上绝大多数对接软件（不包括商业软件，不了解）基本都没有办法很好的在计算对接的同时模拟靶点蛋白质的receptor flexibility，只能使用一个静态的靶点蛋白质结构，由于小分子和靶点蛋白质在对接过程中，事实上两者都在运动，而靶点蛋白在binding site内氨基酸sidechain的移动很有可能让原本看起来不能fit进去的小分子能够很好的和蛋白质产生相互作用，而这一点暂时我们使用对接软件都无法模拟。另一个问题就是我们对接软件内现在所有的打分函数对于小分子的排序都是基于一个静态的结构，导致的结果就是计算结果误差相对比较大，这一点其实和第一点是相关的。这个问题目前来说只能通过分子动力学模拟来解决，但是MD的效率相对来说就太低了，所以只能针对比较少量的分子进行模拟。还有一个问题基本上就是一个永恒的问题，打分函数。现在几乎所有的打分函数都是相当粗糙的，确实我们都看到很多成功的例子，但是进步的空间依然很大。我们现在的一个思路是在开发新的打分函数的同时，能够将各种不同的打分函数进行组合，以期得到最好的效果。进展/设计其实之前说了那么多，和题主所问的设计关系并不大╮(╯-╰)╭现在再来讲讲所谓的小分子设计吧，其实这也是对接软件的一个重要的发展方向。要说小分子的设计，其实也分两类吧，一类是在已知有活性的小分子基础上进行设计，通过改变各种基团，试图提高小分子的活性，而另一类就是完全从头开始设计一个全系的分子，也就是其他回答里提到的de novo design，这两类我都试着稍微说一下吧，毕竟都有接触。第一类设计一般是在虚拟筛选得到一些有活性的分子以后进行的，一大方式就是SAR模型，这一类研究更多的要依靠实验室合成和测试化合物，大概就是这里添一个基团，那里换一个基团，看看怎样做出来的化合物活性最高，然后总结出一些规律。这种做法的一大好处是，有没有结构都能往下做，有结构自然最好，没有的话问题也不大，凭经验也能分析个八九不离十的。除此以外另一类方式就是以结构为基础的设计（structure-based design）了，我们也喜欢把这个称为rationale design，也就是说我们是看着结构来的，不是靠蒙的（其实还是要靠蒙╮(╯-╰)╭）。从名字就知道，对我们来说结构异常重要，能够有晶体自然是最好的，没有的话就要靠对接软件预测了，预测得到的结构我们一般会用MD进一步验证，主要是看结构是否稳定，同时计算free energy of binding这些东西，然后根据结构来判断在哪些点位上添加哪些基团会得到更好的亲和力，然后就是又一轮新的预测和计算，排序，合成，测试活性，周而复始。重点来说说另一类设计分子的方式，也就是de novo design吧，我个人认为这将是小分子抑制剂设计的发展方向。简单说，这个概念和虚拟筛选相对，使用的是分子片段，或者基团组成的库，而不是完整的化合物库，针对一个靶点蛋白质的binding site，通过不断地排列组合各种不同的基团，最终设计出一些对于这个蛋白质有比较好理论活性的小分子。这一类方式最大的好处在于不用再受到所使用的化合物库的限制，理论上能够通过不断地排列组合来探索一个极其大，甚至于覆盖整个的chemical space。据我所知，市面上目前还没有一款软件能真正完成这样的功能，我见到过一些软件能做一些类似于通过排列组合生成新的化合物之类的模拟，但是似乎并没有太大的影响力。我组现在对于最新版本DOCK的开发就是针对这个方向，现在代码完成都大概在85%以上了，论文应该也会很快发表吧。。回到之前说的对接软件预测小分子结构的两种方式，我个人认为要应用在de novo design上的话，在binding site内搭建通过一个个片段组装的方式来搭建一个新的分子应该是更行之有效的方式。因为如果说要先做好分子的结构，然后试着fit进binding site，一个很大的问题是这样真的会需要通过排列组合生成所有可能的分子构成和各种不同的结构（conformer），我觉得效率会是一个大问题。但是如果采用在binding site内搭建的方式的话，可以一定程度上避免这个问题，因为有了binding site结构的限制，许多基团在搭建的过程中就可以知道无法fit进去，也就由此减少了很多无谓的尝试。另一方面，整个de novo design的过程，可以由不同的打分函数来指导，以期得到不同性质的结果，比如如果只用分子间作用来指导设计，那么很可能会最终得到一个相对比较大的分子，因为更大的分子能够形成更多的分子间作用力，从而获得更好的分数；而如果用二位分子结构相似度来指导设计的话，就可以期待最终会得到一个和参考分子非常相似的分子。而最终，在我们的理想当中，我们应该用一些列打分函数的组合来指导de novo设计出的分子，以期得到有最好性质的一些分子。同时，de novo design也可以被用来在已知活性的小分子为基础的设计，可以将小分子的全部或者部分保留，以此为基础做设计，这样的话可以完成自动化程度更高的analog design。de novo design的应用前景看起来非常美好，但现阶段还是有一些非常大的挑战的。其一就是效率，这个挑战是必然存在的，要覆盖更大的chemical diversity，必然花费相对更多的时间。另一点就是如何设计出更合理，更现实，能够被合成的分子。因为我木有任何化学和有机化学的背景，当初刚开始是试着设计分子往上加基团的时候，往往是看上去很美，但是老板拿着我设计的分子，第一句话一般是，你去给我查查，你设计的这玩意儿真的有可能存在么╮(╯-╰)╭所以，让电脑设计出有可能被合成的分子当然也是一个很大的挑战了。好了，拉拉杂杂说了那么多，基本就是我在这个领域内一些了解和认识了，欢迎讨论，欢迎指正。谢谢大家。
正好是我的专业，占个位，稍后来答~我做过胃溃疡药物和抗癌药物的分子设计的课题 ，作用靶点分别是质子泵 （H*，K*—ATP酶，"*"代表"+"，手机输入法打不出来上标）和σ1&σ2 （sigma 受体）。好吧，不说废话了，进入正题，通俗地讲讲我们在已知药物作用靶点时进行药物设计的一般方法吧。先简单列个一般流程:已知受体蛋白质的氨基酸序列（药物和受体重点结合的部位的序列一定要确定，其他影响不大的部位的可以人工模拟）——→ 同源模建（Homology modeling）——→ 分子对接（Molecular docking）——→ 量子力学和分子力场优化（QM/MM optimization）——→ 分子动力学模拟（Molecular dynamics）——→ 广义伯恩表面积算法（MM/GBSA calculation）未完待续……以我做过的溃疡药物设计为例来讲讲这个问题。我们设计的是质子泵抑制剂类的溃疡药，首先靶点是很明确的，即质子泵（ H+,K+-ATP酶 ,在胃中分布于胃壁细胞表层 , 排出H+，Cl- 并 重吸收K+ ，泌高浓度的胃酸，通俗地讲就是胃酸分泌的最后通道，我们设计的药物分子需要与之结合起到阻断胃酸分泌，缓解并治疗各种消化道溃）。一、同源模建我们首先从Swiss-Prot数据库(ID:P09626) 中获取猪胃的H+,K+-ATP酶的氨基酸（1033个）序列，利用ClustalW2 算法，通过BLAST在线序列比对 （http:// ） ，选取E2P状态下的 Na+,K+-ATP 酶晶体结构（PBD编码：2ZXE）为模板，使用MODELLER9v4 建立猪的H+,K+-ATP酶的同源模型。H+,K+-ATP酶的结构利用Schr?dinger 软件的Protein Preparation Wizard module模块进行处理，再通过PROCHECK程序对最终的优化模型进行验证，以评估蛋白质结构的立体化学的质量。
呃，这个，为什么是猪的胃呢，是因为我们参考的实验数据来自于一些专家的实验室活性研究，而他们的实验用的就是猪胃（总不能拿人胃做实验吧），为了与之对照才建立的是猪胃的质子泵同源模型。 呃，这个，为什么是猪的胃呢，是因为我们参考的实验数据来自于一些专家的实验室活性研究，而他们的实验用的就是猪胃（总不能拿人胃做实验吧），为了与之对照才建立的是猪胃的质子泵同源模型。二、分子对接有报道指出利用Schr?dinger 软件的诱导契合对接（IFD）法进行分子对接模拟的方法是一个强大且精准的用来解释配体和受体柔性的方法。IFD程序分为三个步骤：Glide XP 模式被用于初始对接，20个配位体的形态被保留用于蛋白质结构的改进；以三个关键残基（Ala335，Tyr799和Cys813）为中心建立立方体对接盒子；Prime程序用于诱导契合蛋白质- 配体复合物的形成。优化后的复合物根据Prime能量进行分等，能量最低结构通过最后一轮的Glide对接和评估。最后，在默认设置的Glide XP模式下，每个配体再次与的第二步骤中所生成的精细化的低能量受体结构进行对接。IFD分值对占蛋白质- 配体相互作用的能量和该系统的总能量都进行了计算，并据此将对接构型排序。最优的复合物结构进行接下来的QM/MM优化。三、QM/MM 三、QM/MM 优化QM/ MM运算利用QSite程序执行。定义为QM（量子力学）区的配体通过密度泛函DFT / B3LYP（6-31G*基组）计算，而MM（分子力学）区的受体通过截断牛顿法（最大周期为1000;梯度标准为0.01）进行最小化。采用 OPLS 2005 全原子力场。四、分子动力学模拟利用Desmond对优化后的的对接模型进行分子动力学模拟。该系统为溶剂化的SPC水分子斜方体盒子，向系统加入平衡离子进行中和，然后进行分子动力学模拟，应用NPT系综执行。采用光滑粒子网状 Ewald 法处理长程静电相互作用，库仑短程相互作用。能量值和轨迹图像分别记录，再用Desmond程序进行MD轨迹分析。最后用PyMOL对最终的配体- 蛋白质复合物可视化，并通过Maestro9.3 进行分析。五、 MM/GBSA 算法利用广义波恩表面积（MM/ GBSA）方法计算对动力学最终构相的结合自由能（ΔGbind）。Prime程序中的MM/ GBSA程序用下列方程式计算对接配体的ΔGbind：DG'bind = DEMM + DG solv DGbinb = DEMM + D Gsolv-T DS 其中，ΔEMM是复合物间的气相MM能量与蛋白质和抑制剂的能量总和之差，并且包括ΔEinternal（键，键角和二面角能量），ΔEElect（静电能）和ΔEVDW（范德华）的能量。ΔGsolv是溶剂化自由能结合的变化，包括静电自由能ΔGGB（利用广义Born模型计算极性分布），和非静电自由能ΔGSA（溶剂可接近表面非极性自由能贡献）。TΔS是结合构相的熵变，用MacroModel模块的Rigid Rotor Harmonic Oscillator （RRHO）分析计算。ΔG'bind忽略了熵贡献，而ΔGbind包括了配体平移，旋转和振动时的熵损失（TΔS）。其实以上方法是偏重于对已知结构的受体与配体分子间的作用模式的模拟从而达到预测药物活性等目的，当然也可根据模拟过程中的一系列数据分析对所设计的药物分子的结构进行相应的修饰和改进以使药物与靶点更好地作用......所以只能算是根据靶点蛋白质结构设计药物n种途径中的一种，毕竟咱大锁钥理论博大精深嘛。
我在美帝大农村某一大学城读药学phd，稍微补充一点点。之前的答案里已经提到从头设计（de novo design），基于片段的设计（fragment based design） 以及虚筛。我了解得最多的是基于靶点结构的计算机辅助虚拟筛选（structure based virtual screening）。对这个过程已经说的比较具体，我想题主说的靶点大概指晶体结构被报道了的蛋白吧（当然其他生物大分子DNA，RNA也是能做靶点的）。一般我们会选择蛋白的活性位点做虚筛对象，比如说我们做酶抑制剂的，会优先选择把靶点结构中参与酶反应的那一小块选做对接虚筛。虚筛可以把小分子化合物库（大概几十万个化合物）中最有可能和靶点结合的小分子选择出来排个序（大概几百几千个化合物）。接下来这些小分子会被用作高通量生化活性筛选（high throughput
buochemical screening），比方说我们组是做单浓度（10 uM）的enzyme activity inhibition assay，有的也直接上细胞筛的，一般都是在384或96孔板里，根据靶点本身的特点和所筛化合物的特性选择assay。虚筛的结果和生物活性不一定是一致的，要以生物活性为准。这一步下来又能排除很多化合物，大概留下几十上百个活性好的，排除那些非特异性结合和假阳性结果，剩下的那一批几十个化合物会做进一步的分析，比如测它们的IC50（抑制50%蛋白活性时的小分子药物的浓度）和Ki（binding affinity，小分子药物与靶标的结合常数）等。再有了小范围的化合物以后，我们就能用药物化学的方法做构效关系分析（structure activity relation ship analysis）。在这一步里我们又能回到靶点结构中，通过docking和molecular dynamics模拟相互作用，找到靶点/结合位点中的重要氨基酸残基，相对应的在小分子上做有针对性的结构改造（比如模拟结果中小分子的某一部分处在蛋白结合位点的疏水区，那我们就把小分子上的那一部分改造得更疏水，从而加强与蛋白的相互作用，降低Ki和IC50。当然我们更希望拿到药物和靶标的共晶体啦，这样drug-target interaction就一目了然啦，而且会对化学改造更有信心，然而，晶体实在是可遇不可求，所以这种计算机辅助药物设计是个很好的代替。另外一条思路是，如果题主能查到报道过的能和蛋白靶点结合的化合物，可以以此为模板用基于药物的虚筛（ligand based virtual screening）找到更多结构相似（但不一定是衍生物）的化合物，来做活性测试和构效关系分析。其实这里也可以用到基于药效团/药效片段的虚筛，也就是把已知的药物的结构打散成几段fragment，或者已知药物已经有结构改造和构效关系分析数据，那么通过计算机辅助我们就能找到其中的药效基团（pharmacophore），根据这些信息来做虚筛。总的来说，初期药物研发的目标是找到活性更强的化合物，而知道靶点结构，利用药物和靶点结合位点的性质能帮助我们更好地达到这个目标。其中用到蛋白靶点结构的时候有：一，基于靶点结构的虚筛的时候用；二，研究药效关系时改进药物结构用（可能还有第三，做共结晶的时候拿来当作数据解析的参考）。我们实验室拿来分析结构和做对接的软件就是discovery studio。老板当时买的时候花了两万多刀，不过软件确实很适合做药物化学而不是做计算化学的人用，界面友好操作相对傻瓜，不需要深入了解量子化学理论那些的就能用。实验室也有博后之前用过MOE，表示界面友好容易上手，但计算功能没有discovery studio强大。除了传统的小分子药物以外，免疫疗法和多肽类药物这些年来也是发展得很迅猛。多肽类的药物很多是靠破坏蛋白-蛋白相互作用达到阻断信号通路或者抑制酶活性的效果，也有与蛋白类底物竞争来抑制活性的。由于大分子的结构相对复杂，很少听说有用虚拟筛选来做的。通常多肽类抑制剂都是底物的类似物（substrate analog， 比如我们一直蛋白100号位点的赖氨酸Lys100能被乙酰化，那我们就选取这个蛋白序列上赖氨酸附近的氨基酸做一条含有5-20个氨基酸的多肽，并将底物氨基酸做替换或修饰避免酶反应发生，这样这条多肽能保持和靶标蛋白的结合能力，从而与原本的底物竞争来抑制酶反应；又或者如果蛋白A和蛋白B结合以后才有活性，那么针对A和B的结合位点，在B上选择与A结合的一段蛋白序列做成多肽b，多肽b能与A结合从而与蛋白B竞争等等）。免疫疗法就是指针对靶标做出抗体，但通常情况下该靶标必须在细胞表面抗体才能识别。这些抗体除了从动物血清中提取，也能对上面的多糖做针对性的化学修饰从而提高结合/识别能力的(对这个领域并不是特别了解，从某次seminar听来的，暂时没找到文献)。参考文献：Young, David C. Computational drug design: a guide for computational and medicinal chemists. John Wiley & Sons, 2009. (正在读的计算机辅助药物设计入门书)Sliwoski, Gregory, et al. "Computational methods in drug discovery."Pharmacological reviews 66.1 (2014): 334-395.Craik, David J., et al. "The future of peptide‐ased drugs." Chemical biology & drug design 81.1 (2013): 136-147.以上回答只是我个人对这个方向粗浅的理解，如果需要以后可以补上参考文献。另外，知乎上有一些关于药物研发分那些阶段的问题都有很详尽的回答，这里就不再重复了。(￣^￣)ゞ
分化学药与生物药，即小分子化合物与蛋白质多肽题主问的大概是化合物又分从头设计/全新设计与结构改造，以及虚拟筛选虚拟筛选是常用的，技术也相对成熟，就是从一个或者几个化合物库中筛选出有亲和力的化合物，进而筛选出有活性的化合物有商业化合物库，你筛选出其中某几个化合物，可以直接跟其公司订购该化合物，然后进一步做药理实验等虚拟筛选的技术大致就是讲的dock技术即分子对接，然后对结果进行打分评价，看靶点蛋白与化合物的结合能怎么样这个算是筛选，结果比较粗略，更准确的结合能计算是先跑分子动力学，然后用MM/PBSA等方法计算，慢，但准确当然化合物有没有活性，不只取决于亲和力，所以也要凭借个人经验对筛选出的结果自己评估一下，以及最终上实验看看小分子的从头设计也是有的（蛋白多肽是没有的），不过也许不太成熟，不很了解有一种方式是保留活性化合物的母核，然后用软件替换其侧链基团，得到一个小型的虚拟化合物库，然后也是打分评估，初步筛出结果较好的结构还有一种是反其道而行，是保留与受体有相互作用的侧链基团而替换母核，其实也是一样的道理还有什么片断组装法，顾名思义吧，我也不大了解，总之也是组合成一个小的虚拟化合物库当然都是有相应软件的，discovery studio是非常著名的综合性药物开发平台，里面包罗万象很多功能都有，然而价格也不菲，据说几十万还有MOE，也是综合性的，不过相比discovery studio弱一些，但性价比比较好还有SYBYL，与discovery studio几乎是一个重量级的，不过貌似近年来发展不如discovery studio好还有Schrodinger软件，也挺好以上都是有名的商业软件，还有一些免费的比如对接常用的autodock，分子动力学常用的GROMACS、NAMD，等等，也很不错，不过一般不及商业软件好用补充—————————————————————————————开发药物除了亲和力好、活性好之外，还有考虑溶解性、体内代谢、毒性等问题用软件预测化合物的溶解性，这方面的软件相对还是比较多的预测体内代谢ADME过程，我所知的只有discovery studio，不过不知道准确性如何discovery studio也能预测一些肝毒性等毒性，是以大鼠的数据建立的模型，也没具体用过，不知准确性如何最后，以上都是手段，还要有个人经验、已经自己对化合物构效关系的了解，才能更合理更有目的性的筛选/设计出有效的先导化合物
一般来说，你做出来的东西根本不能叫药物。如果谁文章写自己根据什么设计了一种药物，那么我会视情节严重程度给予修改或拒稿。药物分子一定是经过多轮非常严格测试的。随随便便搞出来的最多叫抑制剂或活性剂一类。 我最近刚开发的一在线程序对这个也有些帮助。首先可以搜索你想要的靶点蛋白质结构：可以得到一些靶点的信息，比如：可以得到一些靶点的信息，比如：你可以看到，有些化合物已经被证实了：可以与靶点结合，然后以该化合物为出发点进行搜索：你可以使用多种参数作为搜索选项，像分子指纹啊，各种各样的性质描述符。你可以使用多种参数作为搜索选项，像分子指纹啊，各种各样的性质描述符。搜索得到多个化合物结构，这之后，再用这些化合物进行分子对接，虚拟筛选等等。国内目前这方面搞的比较好的就是上海药物所了，比如蒋华良等人。他们通过大规模高通量的筛选还是可以得到不少有用的信息并用于实际药物研发的，比如之前的SARS，流感等等。不过，我的重点是不过，一般组用这个就比较扯淡了，你不可能像药物所那样具有完整的各方面的实验。不仅如此，前面的好多答案也都提到了各种对接软件，这些软件确实是很有用的，也是非常必要的，对整个药物研发环节也很重要，但你用这些软件做出来的东西，跟药物也是相差甚远。比如你们组穷的都只能用autodock了，还想着研发药物呢？老老实实做点研究发点paper得了。其他商业化软件各有优劣，比如sybyl，天天广告打得不少，咋就不去想想改进一下自己的产品，卖的挺贵的，界面操作跟免费软件似得，用户能多吗？比如discovery studio，改进来改进去，感觉还不如2.5呢。还有那个CDOCK啥时候能改进一下啊，对接结果还没autodock准呢。比如薛定谔，OK，算是比较准确了，毕竟DE.SHAW投了3000W美刀，但是倒是便宜点啊，一个破对接卖5年5W美刀是不是太黑了点。总体来说，1，对接的结果都不准，除非你大量对接之后获取一个统计结果。2，免费软件的界面都极其不友好，收费软件的sybyl也在此列。3，当你适应了不友好的免费软件后，他的结果跟商业软件都一个鸟样。比如你就要重点研究一个化合物，你做了个对接而没有实验对照，对不起了，只能拒稿了，不是我残忍，那结果你自己都不信。还有个东西叫de novo，说的好像很NB的样子……很多软件也有这功能，就是根据对接结果抽提了个药效团，比如一个大分子，他认为里面的苯环是关键，他就根据这个苯环又生成点其他侧链。最初我看还有人写文章用，现在也没什么人用了。说实在话，根据靶点结构精确设计药物，不是没前途，只是不成熟。
autodock等分子对接软件可以把蛋白和药物分子对进行虚拟筛选，如果你有蛋白结构和知道活性中心，然后又有化合物结构的话。
与题目本身无关，有个很有意思的东西，bsAb，两个不同的hc连在一块的mab。理论上说因为有两个不同的cdr，可以bind两个不同的地方并且让它们互相接近。这个算是多靶点药物的一个实现思路。
主要还是分子对接了，比较好用的有autodock ，discovery studio 等，可以设计不同的药物结构与大分子进行对接，有一系列的评分函数进行评价，分数高的说明理论上相互作用比较强，但也不尽然！
需要用到动力学模拟。虚拟筛选。先占坑。
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