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这款产品，有“境外数据”加持，国内仍无法上市
作者：GBIHealth
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7月16日，华海药业公告称，鉴于公司缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质，从防范风险的角度考虑，公司决定对在美国上市的使用华海缬沙坦原料药的制剂产品从药房层面进行主动召回。
7月16日，华海药业公告称，鉴于公司缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质，从防范风险的角度考虑，公司决定对在美国上市的使用华海缬沙坦原料药的制剂产品从药房层面进行主动召回。从华海药业的公告来看，此次召回是由公司主动提出，并且在7月7日、7月9日以及7月13日分别刊登公告阐明缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的事实。从外媒7月5日的报道来看，欧洲药品管理局EMA已经开始召回由浙江华海提供的含有缬沙坦的药物。目前，德国、意大利、芬兰、奥地利、日本等多个国家相继发布了召回公告。可见，EMA在此次召回事件中扮演了重要的角色。由工艺路线导致的杂质据海外媒体报道，EMA在华海药业的缬沙坦原料药中检测到一种杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA），该杂质被视为致癌物质。华海药业的公告中也表示，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中发现了该杂质的存在，并主动与EMA以及FDA进行沟通。国信证券的医药分析师对NDMA存在于缬沙坦原料药的原因进行分析，他们认为，&NDMA&杂质产生于四氮唑合成环节，是溶剂&DMF&与氧化剂亚硝酸钠在酸性环境下生成的副产物。四氮唑的合成是缬沙坦合成工艺中的关键步骤，需要使用易爆炸的叠氮化钠,反应完成后，使用亚硝酸钠在酸性环境下将其氧化为氮气，同时终止反应。在公司&2007&年的缬沙坦合成专利(公开号&CNA)中，采用甲苯作为溶剂,“氰基-缬氨酸酯”中间体经过戊酰化、四氮唑合成等步骤，得到缬沙坦产物，同时避免了使用剧毒的有机锡化合物和较为昂贵的金属&Pd催化剂。在&2014&年的合成专利中，华海药业将四氮唑合成工艺的溶剂从甲苯变更为&DMF，使得反应时间缩短，同时产品缬沙坦的纯度在&98%以上，而&DMF&可以在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成微量的&NDMA&杂质。因此，四氮唑合成一步采用&DMF&为溶剂、使用亚硝酸钠作为氧化剂的合成路线都有&NDMA&的产生，欧洲也有部分缬沙坦原料药厂商使用这条工艺路线。从上述观点来看，导致NDMA杂质的原因是华海药业优化了工艺合成路线导致的。并且，很有可能在2014年的时候就已经存在。那么，在当时是否对该项杂质进行检测，就不得而知。而来自诺华的原研药缬沙坦在合成过程中，并没有使用到DMF，因此未产生NDMA杂质。华海药业的此次事件也暴露了优化工艺流程可能带来的隐患。尽管缩短了反应时间，药品纯度跟高，但是结果可能未必完美。一致性评价后上市仍需等待值得注意的是，华海药业在今年6月刚刚获得了CNDA签发的缬沙坦片药品注册批件。这也是国内第一个“已在欧美上市但未在中国上市，使用境外数据申报、按照新&4&类仿制药审批视同通过一致性评价”的口服制剂 。这对于华海药业以及国内的仿制药企业而言，具有重要的意义。然而，CNDA恐怕也未对该药品的NDMA杂质有过多的留意。实际上，对于NDMA的限制标准在国际范围内都尚不明确。在华海药业7月9日的公告中可见，在EMA对该药物的杂质进行检查的过程中，美国FDA尚未作出明确的处理。FDA&之前也没有将&NDMA&列入基因毒性杂质清单 ，这方面EMA的确比FDA有更高的要求。然而，正如上述国信医药的分析师所指出，欧洲有部分药厂亦使用了华海药业的该项工艺流程。这可能意味着，欧洲其他制药公司也会面临 NDMA杂质的风险。然而，目前为止，EMA还没有对外宣布任何一家欧洲企业的缬沙坦存在该杂质。从某种程度上，华海药业此次事件为NDMA的杂质限制标准提供了一个非常好的契机。可以推断，在短时间内，中国CNDA会暂缓该药物在国内上市的计划， 直到华海药业对药物合成工艺做出调整，以符合EMA提出的限制标准。不过，此类标准尚不明确，这也令缬沙坦市场受到一定影响。据华海药业的公告显示，缬沙坦片及缬沙坦氢氯噻嗪片分别于2015年9月及2016年5月在美国上市。2017年度，缬沙坦制剂销售收入为2,043万美元；2018年上半年，公司缬沙坦制剂预计销售收入约为1100万美元。由于缬沙坦氢氯噻嗪片的合成工艺并未使用DMF，因此未出现NDMA杂质。黑天鹅之后期待转机CNDA新政之后获批的第一款使用境外数据申报的仿制药就遭遇黑天鹅事件，的确出乎意料。而除了缬沙坦之外，后续还有多款药物将在国内申报。已获得优审资格药物包括恩替卡韦、替米沙坦、左乙拉西坦在内共六个品种。来自华海药业的公告所提到的市场规模来看，左乙拉西坦片2017 年美国市场销售额约 40,664.85 万美元，其中仿制药约17,811.97 万美元，国内市场的销售额约人民币 10.82 亿元。截止目前，公司在左乙拉西坦片研发项目上已投入研发费用约人民币1823.93 万元。用于治疗癫痫的拉莫三嗪片2017年美国市场销售额约 37,596.52万美元，其中仿制药约 5,294.82 万美元，国内市场的销售额约人民币 3 亿元。截止目前，公司在拉莫三嗪片研发项目上已投入研发费用约人民591.88万元。作为拥有最多ANDA获批药物的国内企业，华海药业无疑是CNDA接受境外临床数据新政后的最大受益者。相信黑天鹅事件之后，公司的其他产品会陆续在国内上市，带来利润回报。
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华海药业缬沙坦原料药杂质事件的简要解析
上周五消息，因为被检测出一种名叫N-二甲基亚硝胺（NDMA）的杂质，欧盟药品局（EMA）正对$华海药业(SH600521)$生产的缬沙坦原料药展开评估调查。 NDMA是一种致癌物，出现在原料药中可能与生产工艺参数改变有关。在调查期间，欧盟地区各国的药监机构已经要求召回由华海药业原料药所生产的缬沙坦制剂。 上周稍晚时间，华海药业公告：证实其对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估时，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺(NDMA），目前已立即停止了现有缬沙坦原料药的商业生产与供应，并向客户和相关监管机构进行了主动告知。对此，华海药业董秘祝永华7月6日晚间回应表示： EMA召回事项尚在核实，一旦确认后续会进行公告，而相关缬沙坦制剂应该也已经停产，但是尚有存货并未停供。 【一】本次缬沙坦原料药杂质事件对于华海药业公司自身业务的影响① 对于缬沙坦原料药出口欧洲的影响： 对于按照原工艺生产的缬沙坦原料药尚未被客户用于其制剂产品的，如有不符合各监管机构新制定的行业标准的，公司可能面临客户要求退换货的风险。对于按照原工艺生产的缬沙坦原料药且已经被客户用于其制剂产品的，如有不符合各监管机构新制定的行业标准的，公司可能面临因客户对产品进行召回而引致的附带责任风险。2017年，华海药业缬沙坦原料药销售金额为人民币3.28亿元。 ②对于缬沙坦制剂出口美国的影响： 根据华海药业2017年年报，其有生产缬沙坦片与缬沙坦氢氯噻嗪片两种制剂销往美国。年报显示，当年华海药业缬沙坦片生产量为4.0658亿片，销售量为3.4065亿片，库存量为1.3656亿片，而缬沙坦氢氯噻嗪片同期相应数据则为8525万片、9340万片与4436万片。上述两种制剂2017年的销售金额约2000万美元。③对于缬沙坦制剂国内上市的影响： 华海药业的缬沙坦片与缬沙坦氢氯噻嗪片在国内市场也准备上市，其中缬沙坦片已获批但还未上市，缬沙坦氢氯噻嗪片已与2017年底纳入优先审评程序。公司称：由于存在工艺差距，缬沙坦片的国内上市将不会收到本次事件影响，而关于缬沙坦氢氯噻嗪片公司正就此事与CFDA进行沟通。【二】 华海药业缬沙坦原料药杂质事件对于国内沙坦类原料药出口市场 的影响。欧盟EMA对病人的一些提示：1）发现了未知杂质；2）不是所有的缬沙坦制剂产品都受到影响；3）不要停止当前用药，除非医生或医师有提示或告知；4）下次有可能被换一个品牌的药物；5）如有疑问，主动向药师询问；6）欧盟正在评估，静待进一步的消息。 再看看欧盟EMA对医药专业人士的提示：1）被发现的杂质叫NDMA；2）目前召回影响的范围仅涉及采用华海原料药生产的制剂；3）哪些制剂需要被召回将有进一步的明细目录；4）NDMA的影响正在评估中。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），是多年来高血压治疗领域的主流产品，也是全球市场上最大一类抗高血压药物，总销售额在250亿美元以上，全球沙坦产品，大多都达到过数十多亿美元的重磅级别，其中居于首位的缬沙坦曾经达到90多亿美金的高峰。 产品家族庞大。随着这几个产品专利陆续到期，出口规模连续增长，洛沙坦和缬沙坦的出口已经分别达到600吨以上的规模，连同其中间体则达到了上千吨规模。 从出口金额规模上看，缬沙坦及相关中间体2016年出口额达到了7000多万美金，换算人民币5个亿，其他各产品也都迈入了过“亿人民币”的行列。全部沙坦出口金额达到了2.8亿美元。 从出口公司来看，除了华海药业，还有天宇股份（浙江天宇药业）、美诺华也有缬沙坦原料药出口。但是只有华海药业和浙江天宇药业拥有EMA批准的缬沙坦原料药生产证书，可以出口欧洲。这种情况，可能导致天宇股份和美诺华间接受益。全国生产缬沙坦、厄贝沙坦等沙坦类原料药企业均为 9 家。其中只有浙江华海药业、浙江天宇（2010 年获得）拿到了欧美从事 COS 认证，其余企业主要面向国内以及亚非拉市场。
根据2017 月 7 月均价显示：缬沙坦原料药635 元/千克；替米沙坦原料药 1200 元/千克；厄贝沙坦原料药 540 元/千克。未来随着这三类沙坦类制药的兴起，对原料药需求缓慢增加，价格本来就有一定程度回升。此次华海药业面临 缬沙坦原料药断供，极端情况可能触及缬沙坦原料药历史价格高点：2200元/千克。 【三】对于国内缬沙坦销售市场份额的影响。降压药销量最高中的品种是缬沙坦，目前在美国市场上，原研药诺华的处方量占比仅为5%。华海药业居于首位。 而在中国市场上，诺华缬沙坦在样本医院的销售金额占比仍然高达89%，估计处方量占比也应该在70%左右。所以，本次杂志事件可能利于华润双鹤子公司华润赛科药业扩大缬沙坦市场份额。【四】其他降压药可以替代缬沙坦 吗？“沙坦”类药物（ARB）的作用与“普利”类药物相近似。降压作用与“普利”类药相似，由于可以直接与血管紧张素Ⅱ的受体结合，因此阻断血管紧张素Ⅱ的作用更完全。 “沙坦”类药由于没有对缓激肽的影响，咳嗽的副作用较“普利”少，可以用于不能耐受“普利”类药咳嗽副作用的患者。 “沙坦”类药适用于⑴合并心力衰竭、心肌梗死后、左心室肥厚、心房颤动、糖尿病肾病、蛋白尿/微量白蛋白尿、代谢综合征的高血压患者；⑵还适用于不能耐受“普利”类药咳嗽副作用的高血压患者；⑶对于不合并高血压的心力衰竭、心肌梗死后、左心室肥厚、心房颤动、糖尿病肾病、蛋白尿/微量白蛋白尿的患者，“沙坦”和“普利”类药也可以应用。 再说说不同“沙坦”类药物的特点。因此，理论上可以氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、阿利沙坦可以替代缬沙坦的部分市场需求。从国内已经公布的口服药物制剂一致性评价结果来看，间接有利于海正药业、正大天晴、$信立泰(SZ002294)$。利益披露：以上内容为此次华海药业缬沙坦杂质事件的简要分析，笔者继续持有信立泰。@今日话题 @薄荷小镇 @水里望月 @刘轶南老师 @生煎只爱大壶春 @天外飞仙闯股海 @反屁股决定脑袋 @梦见莱茵 @金头和小狐狸的麻麻 @极品蓝山天越资产 @青妤 @罗宾八宝粥 @老狼牙 @TOPCP @衣香人影2010 相关拓展：华海药业基本信息证券简称 华海药业证券类型 A股曾用名 G华海上市状态 已经上市上市国家/地区 中国大陆上市交易所 上海上市日期 发行价(元) 15.55上市首日收盘价(元) 22.06上市首日涨跌幅(%) 41.86上市首日换手率(%) 43.11摘牌日期 没有摘牌特别处理和退市 无
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7月16日，华海药业公告称，鉴于公司缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质，从防范风险的角度考虑，公司决定对在美国上市的使用华海缬沙坦原料药的制剂产品从药房层面进行主动召回。
7月16日，华海药业公告称，鉴于公司缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质，从防范风险的角度考虑，公司决定对在美国上市的使用华海缬沙坦原料药的制剂产品从药房层面进行主动召回。从华海药业的公告来看，此次召回是由公司主动提出，并且在7月7日、7月9日以及7月13日分别刊登公告阐明缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的事实。从外媒7月5日的报道来看，欧洲药品管理局EMA已经开始召回由浙江华海提供的含有缬沙坦的药物。目前，德国、意大利、芬兰、奥地利、日本等多个国家相继发布了召回公告。可见，EMA在此次召回事件中扮演了重要的角色。由工艺路线导致的杂质据海外媒体报道，EMA在华海药业的缬沙坦原料药中检测到一种杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA），该杂质被视为致癌物质。华海药业的公告中也表示，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中发现了该杂质的存在，并主动与EMA以及FDA进行沟通。国信证券的医药分析师对NDMA存在于缬沙坦原料药的原因进行分析，他们认为，&NDMA&杂质产生于四氮唑合成环节，是溶剂&DMF&与氧化剂亚硝酸钠在酸性环境下生成的副产物。四氮唑的合成是缬沙坦合成工艺中的关键步骤，需要使用易爆炸的叠氮化钠,反应完成后，使用亚硝酸钠在酸性环境下将其氧化为氮气，同时终止反应。在公司&2007&年的缬沙坦合成专利(公开号&CNA)中，采用甲苯作为溶剂,“氰基-缬氨酸酯”中间体经过戊酰化、四氮唑合成等步骤，得到缬沙坦产物，同时避免了使用剧毒的有机锡化合物和较为昂贵的金属&Pd催化剂。在&2014&年的合成专利中，华海药业将四氮唑合成工艺的溶剂从甲苯变更为&DMF，使得反应时间缩短，同时产品缬沙坦的纯度在&98%以上，而&DMF&可以在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成微量的&NDMA&杂质。因此，四氮唑合成一步采用&DMF&为溶剂、使用亚硝酸钠作为氧化剂的合成路线都有&NDMA&的产生，欧洲也有部分缬沙坦原料药厂商使用这条工艺路线。从上述观点来看，导致NDMA杂质的原因是华海药业优化了工艺合成路线导致的。并且，很有可能在2014年的时候就已经存在。那么，在当时是否对该项杂质进行检测，就不得而知。而来自诺华的原研药缬沙坦在合成过程中，并没有使用到DMF，因此未产生NDMA杂质。华海药业的此次事件也暴露了优化工艺流程可能带来的隐患。尽管缩短了反应时间，药品纯度跟高，但是结果可能未必完美。一致性评价后上市仍需等待值得注意的是，华海药业在今年6月刚刚获得了CNDA签发的缬沙坦片药品注册批件。这也是国内第一个“已在欧美上市但未在中国上市，使用境外数据申报、按照新&4&类仿制药审批视同通过一致性评价”的口服制剂 。这对于华海药业以及国内的仿制药企业而言，具有重要的意义。然而，CNDA恐怕也未对该药品的NDMA杂质有过多的留意。实际上，对于NDMA的限制标准在国际范围内都尚不明确。在华海药业7月9日的公告中可见，在EMA对该药物的杂质进行检查的过程中，美国FDA尚未作出明确的处理。FDA&之前也没有将&NDMA&列入基因毒性杂质清单 ，这方面EMA的确比FDA有更高的要求。然而，正如上述国信医药的分析师所指出，欧洲有部分药厂亦使用了华海药业的该项工艺流程。这可能意味着，欧洲其他制药公司也会面临 NDMA杂质的风险。然而，目前为止，EMA还没有对外宣布任何一家欧洲企业的缬沙坦存在该杂质。从某种程度上，华海药业此次事件为NDMA的杂质限制标准提供了一个非常好的契机。可以推断，在短时间内，中国CNDA会暂缓该药物在国内上市的计划， 直到华海药业对药物合成工艺做出调整，以符合EMA提出的限制标准。不过，此类标准尚不明确，这也令缬沙坦市场受到一定影响。据华海药业的公告显示，缬沙坦片及缬沙坦氢氯噻嗪片分别于2015年9月及2016年5月在美国上市。2017年度，缬沙坦制剂销售收入为2,043万美元；2018年上半年，公司缬沙坦制剂预计销售收入约为1100万美元。由于缬沙坦氢氯噻嗪片的合成工艺并未使用DMF，因此未出现NDMA杂质。黑天鹅之后期待转机CNDA新政之后获批的第一款使用境外数据申报的仿制药就遭遇黑天鹅事件，的确出乎意料。而除了缬沙坦之外，后续还有多款药物将在国内申报。已获得优审资格药物包括恩替卡韦、替米沙坦、左乙拉西坦在内共六个品种。来自华海药业的公告所提到的市场规模来看，左乙拉西坦片2017 年美国市场销售额约 40,664.85 万美元，其中仿制药约17,811.97 万美元，国内市场的销售额约人民币 10.82 亿元。截止目前，公司在左乙拉西坦片研发项目上已投入研发费用约人民币1823.93 万元。用于治疗癫痫的拉莫三嗪片2017年美国市场销售额约 37,596.52万美元，其中仿制药约 5,294.82 万美元，国内市场的销售额约人民币 3 亿元。截止目前，公司在拉莫三嗪片研发项目上已投入研发费用约人民591.88万元。作为拥有最多ANDA获批药物的国内企业，华海药业无疑是CNDA接受境外临床数据新政后的最大受益者。相信黑天鹅事件之后，公司的其他产品会陆续在国内上市，带来利润回报。
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确认下线该文章中国浙江生产的高血压药品竟然致癌，引发全球22个国家紧急召回
改哈，中国zf就是个笑话！！(只说zf，爱国不爱zf而已。)
发自手机虎扑 m.hupu.com
又是配合打压股价需要？
引用11楼 @ 发表的:不是，是亚宝生物药业有点害怕，没准其他的也不是好鸟……不是恐吓，只是担心
引用13楼 @ 发表的:为啥会有致癌物，原厂都没有 仿制厂为啥会额外添加这种物质。制药不是添加。。。是提纯。。。提纯的原材料便宜+提纯技术不到位，就会有含有有害物质的杂志。
这要是河北和东北，不敢想象喷子的数量。
引用52楼 @ 发表的:尬黑？召回的还能卖，真的是唯恐天下不乱有些人不黑就难受
没有什么是完美的
这个事情确实很严重
引用1楼 @ 发表的:华海药业。。可不敢说，挡雷了吗，这不就是，我有问题，你也有问题，就大家都没问题了。
引用29楼 @ 发表的:又是一群外行开始喷厉害我的国了，这个产品是缬沙坦，还真不止在你中国上市，欧盟美国用的也是华海的这个原料。还有谁告诉你们RLD里面没这个杂质了？这个产品的国际通行合成工艺里面会用到基因毒杂质的东西，在最终产品中有可能带有这个杂质，而基因毒杂质是近些年刚开始有认识有研究的东西（美国欧洲也一样，不然你们以为华海的原料为什么能在这些地区上市？），只不过华海自己蠢了，他以为他能做到把这个杂质 除净，所以提前公布出来希望提高自己的产品竞争性，结果通行工艺并不完美，做不到100%消除。还有这破事全世界生产缬沙坦的厂家都一样，这上面开始阴阳怪气的喷国家的，能不能先了解再喷啊？喷错了回头闹笑话可不可笑？刚想喷楼主，就看到你的回复了，省的我打那么多字了。真是外行看热闹，稍微一联想都能出大新闻
引用2楼 @ 发表的:没事，召回后可以转手再卖给中国人，价钱还可以更高些唉,现在的节奏太多了,希望大家都能对新闻多方了解后再下论断,(都不知道现在什么可信了,无力吐槽)
[&此帖被My_WOW在 13:54修改&]
引用52楼 @ 发表的:尬黑？召回的还能卖，真的是唯恐天下不乱在中国为什么不行
引用48楼 @ 发表的:不懂能不能少发言，你猜华海的这个品种有没有美国欧盟上市？你再猜上市卖多少年了？如果只是中国的水平和监管不行，为什么之前美国还批准上市？我打个比方：你吃零食，里面有大豆成分，结果过了几十年，科学家研究出来人类吃大豆不好，大豆会致癌，结果你冒出来开始喷中国水平不行政府监管不行，你觉得这种想法弱不弱智？原话送还给你，不懂能不能少发言？！这是药品本身副作用的问题吗？这是药物里含有本不该存在的致癌成分的问题！你平常吃米饭土豆，没人会告诉你这玩意致癌，美国专家也不会。但如果有一天美国专家告诉你你吃的这袋大米里沾了砒霜，你是不是也要说这是美国专家打压中国农业的阴谋，然后把沾着砒霜大米吃下去？
引用69楼 @ 发表的:唉,现在的节奏太多了,希望大家都能对新闻多方了解后再下论断,(都不知道现在什么可信了,无力吐槽)微博评论当辟谣证据是不是说服力低了点？
我在吃代文zszszs
我吃的是诺华制药应该没问题吧
引用44楼 @ 发表的: 实际上是仿制药工艺原因，估计大多数仿这个药的厂子都中枪.......另外这事是华海主动上报的，同时华海已经准备好了新工艺以及检测方法...只要这事搞大，华海极有可能把这块的仿制药市场垄断...毕竟其他公司要改工艺改检测标准加上报，没有一年走不下来有这么砸自己招牌的抢市场方法？
引用69楼 @ 发表的:唉,现在的节奏太多了,希望大家都能对新闻多方了解后再下论断,(都不知道现在什么可信了,无力吐槽)没人看的，都忙着黑呢
引用71楼 @ 发表的:原话送还给你，不懂能不能少发言？！这是药品本身副作用的问题吗？这是药物里含有本不该存在的致癌成分的问题！你平常吃米饭土豆，没人会告诉你这玩意致癌，美国专家也不会。但如果有一天美国专家告诉你你吃的这袋大米里沾了砒霜，你是不是也要说这是美国专家打压中国农业的阴谋，然后把沾着砒霜大米吃下去？噗嗤一口笑出声，不懂化学吧？很多药品合成需要用到金属钯做催化剂，你猜最后成品药里面会不会含有这个东西，那你觉得这个药是占了砒霜的大米么？你知道缬沙坦里面那个基因毒杂质在缬沙坦合成里面用来干什么的么？你猜为什么缬沙坦原料里面会含有这个杂质？外行啥也不懂就知道喷，如果不使用这些有毒物质去合成最后的原料，你现在只能喝童子尿来治病你知道么？还原话送给我，外行喷内行你丢不丢人？
引用1楼 @ 发表的:华海药业。。就是这个吧？之前因为召回股票跌停的。临海这里
前几天刚给老妈买了一批降压药，这玩意儿天天吃，本来就伤肝肾，再来点致癌物，真nm畜生不如
引用29楼 @ 发表的:又是一群外行开始喷厉害我的国了，这个产品是缬沙坦，还真不止在你中国上市，欧盟美国用的也是华海的这个原料。还有谁告诉你们RLD里面没这个杂质了？这个产品的国际通行合成工艺里面会用到基因毒杂质的东西，在最终产品中有可能带有这个杂质，而基因毒杂质是近些年刚开始有认识有研究的东西（美国欧洲也一样，不然你们以为华海的原料为什么能在这些地区上市？），只不过华海自己蠢了，他以为他能做到把这个杂质 除净，所以提前公布出来希望提高自己的产品竞争性，结果通行工艺并不完美，做不到100%消除。还有这破事全世界生产缬沙坦的厂家都一样，这上面开始阴阳怪气的喷国家的，能不能先了解再喷啊？喷错了回头闹笑话可不可笑？你中国？你是外国人吗？
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2069人参加团购666.00元&1599.00元来自&#xe6关注 华海药业缬沙坦原料药杂质事件的简要解析来自 上周五消息，因为被检测出一种名叫N-二甲基亚硝胺（NDMA）的杂质，欧盟药品局（EMA）正对生产的缬沙坦原料药展开评估调查。 NDMA是一种致癌物，出现在原料药中可能与生产工艺参数改变有关。在调查期间，欧盟地区各国的药监机构已经要求召回由华海药业原料药所生产的缬沙坦制剂。 上周稍晚时间，华海药业公告：证实其对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估时，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺(NDMA），目前已立即停止了现有缬沙坦原料药的商业生产与供应，并向客户和相关监管机构进行了主动告知。对此，华海药业董秘祝永华7月6日晚间回应表示： EMA召回事项尚在核实，一旦确认后续会进行公告，而相关缬沙坦制剂应该也已经停产，但是尚有存货并未停供。 【一】本次缬沙坦原料药杂质事件对于华海药业公司自身业务的影响① 对于缬沙坦原料药出口欧洲的影响： 对于按照原工艺生产的缬沙坦原料药尚未被客户用于其制剂产品的，如有不符合各监管机构新制定的行业标准的，公司可能面临客户要求退换货的风险。对于按照原工艺生产的缬沙坦原料药且已经被客户用于其制剂产品的，如有不符合各监管机构新制定的行业标准的，公司可能面临因客户对产品进行召回而引致的附带责任风险。2017年，华海药业缬沙坦原料药销售金额为人民币3.28亿元。 ②对于缬沙坦制剂出口美国的影响： 根据华海药业2017年年报，其有生产缬沙坦片与缬沙坦氢氯噻嗪片两种制剂销往美国。年报显示，当年华海药业缬沙坦片生产量为4.0658亿片，销售量为3.4065亿片，库存量为1.3656亿片，而缬沙坦氢氯噻嗪片同期相应数据则为8525万片、9340万片与4436万片。上述两种制剂2017年的销售金额约2000万美元。③对于缬沙坦制剂国内上市的影响： 华海药业的缬沙坦片与缬沙坦氢氯噻嗪片在国内市场也准备上市，其中缬沙坦片已获批但还未上市，缬沙坦氢氯噻嗪片已与2017年底纳入优先审评程序。公司称：由于存在工艺差距，缬沙坦片的国内上市将不会收到本次事件影响，而关于缬沙坦氢氯噻嗪片公司正就此事与CFDA进行沟通。【二】 华海药业缬沙坦原料药杂质事件对于国内沙坦类原料药出口市场 的影响。欧盟EMA对病人的一些提示：1）发现了未知杂质；2）不是所有的缬沙坦制剂产品都受到影响；3）不要停止当前用药，除非医生或医师有提示或告知；4）下次有可能被换一个品牌的药物；5）如有疑问，主动向药师询问；6）欧盟正在评估，静待进一步的消息。 再看看欧盟EMA对医药专业人士的提示：1）被发现的杂质叫NDMA；2）目前召回影响的范围仅涉及采用华海原料药生产的制剂；3）哪些制剂需要被召回将有进一步的明细目录；4）NDMA的影响正在评估中。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），是多年来高血压治疗领域的主流产品，也是全球市场上最大一类抗高血压药物，总销售额在250亿美元以上，全球沙坦产品，大多都达到过数十多亿美元的重磅级别，其中居于首位的缬沙坦曾经达到90多亿美金的高峰。 产品家族庞大。随着这几个产品专利陆续到期，出口规模连续增长，洛沙坦和缬沙坦的出口已经分别达到600吨以上的规模，连同其中间体则达到了上千吨规模。 从出口金额规模上看，缬沙坦及相关中间体2016年出口额达到了7000多万美金，换算人民币5个亿，其他各产品也都迈入了过“亿人民币”的行列。全部沙坦出口金额达到了2.8亿美元。 从出口公司来看，除了华海药业，还有天宇股份（浙江天宇药业）、美诺华也有缬沙坦原料药出口。但是只有华海药业和浙江天宇药业拥有EMA批准的缬沙坦原料药生产证书，可以出口欧洲。这种情况，可能导致天宇股份和美诺华间接受益。全国生产缬沙坦、厄贝沙坦等沙坦类原料药企业均为 9 家。其中只有浙江华海药业、浙江天宇（2010 年获得）拿到了欧美从事 COS 认证，其余企业主要面向国内以及亚非拉市场。
根据2017 月 7 月均价显示：缬沙坦原料药635 元/千克；替米沙坦原料药 1200 元/千克；厄贝沙坦原料药 540 元/千克。未来随着这三类沙坦类制药的兴起，对原料药需求缓慢增加，价格本来就有一定程度回升。此次华海药业面临 缬沙坦原料药断供，极端情况可能触及缬沙坦原料药历史价格高点：2200元/千克。 【三】对于国内缬沙坦销售市场份额的影响。降压药销量最高中的品种是缬沙坦，目前在美国市场上，原研药诺华的处方量占比仅为5%。华海药业居于首位。 而在中国市场上，诺华缬沙坦在样本医院的销售金额占比仍然高达89%，估计处方量占比也应该在70%左右。所以，本次杂志事件可能利于华润双鹤子公司华润赛科药业扩大缬沙坦市场份额。【四】其他降压药可以替代缬沙坦 吗？“沙坦”类药物（ARB）的作用与“普利”类药物相近似。降压作用与“普利”类药相似，由于可以直接与血管紧张素Ⅱ的受体结合，因此阻断血管紧张素Ⅱ的作用更完全。 “沙坦”类药由于没有对缓激肽的影响，咳嗽的副作用较“普利”少，可以用于不能耐受“普利”类药咳嗽副作用的患者。 “沙坦”类药适用于⑴合并心力衰竭、心肌梗死后、左心室肥厚、心房颤动、糖尿病肾病、蛋白尿/微量白蛋白尿、代谢综合征的高血压患者；⑵还适用于不能耐受“普利”类药咳嗽副作用的高血压患者；⑶对于不合并高血压的心力衰竭、心肌梗死后、左心室肥厚、心房颤动、糖尿病肾病、蛋白尿/微量白蛋白尿的患者，“沙坦”和“普利”类药也可以应用。 再说说不同“沙坦”类药物的特点。因此，理论上可以氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、阿利沙坦可以替代缬沙坦的部分市场需求。从国内已经公布的口服药物制剂一致性评价结果来看，间接有利于海正药业、正大天晴、。利益披露：以上内容为此次华海药业缬沙坦杂质事件的简要分析，笔者继续持有信立泰。
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