刷新认识，复旦学者揭示氨基酸感知和信号传导的机制—附专家点评丨特别推荐
BioArt按：tRNA合成酶除了识别氨基酸和激活tRNA在蛋白质合成中扮演功能外还有什么功能？听过赖氨酸甲基化、乙酰化、琥珀酰化、巴豆酰化等修饰，那么你听过赖氨酸还可以被氨基酸化吗？你没听错，赖氨酸上的氨基酸化修饰，那么这种修饰有什么样的生理意义？是可逆的修饰吗？11月30日，复旦大学赵世民、徐彦辉、徐薇联合研究团队在Cell Metabolism杂志上发表了题为“Sensing and Transmitting Intracellular Amino Acid Signals through Reversible Lysine Aminoacylations”的研究论文，研究发现tRNA合成酶除了识别氨基酸和激活tRNA在蛋白质合成中扮演功能外，还具有修饰蛋白质赖氨酸的功能，另外，氨基酸修饰也是一种动态可逆的蛋白质翻译后修饰。被氨基酸修饰的蛋白质性质发生改变后，能够将氨基酸丰富程度的信息传递给细胞信号网络。该原创性的研究揭示了tRNA合成酶和去乙酰化酶的全新功能，为圆满解释困扰人们多年的氨基酸感知和信号传导的问题打开了新的窗口。鉴于该成果的重要意义，BioArt特别邀请到了上海交通大学基础医学院院长程金科教授点评，以飨读者！
论文解读：
营养代谢物质在细胞内如何被感知是至今未被阐明的生物医学领域重要科学问题【1,2】。近年研究发现，细胞对葡萄糖衍生物果糖1,6-二磷酸【3】（详见BioArt此前的报道：林圣彩组Nature破解葡萄糖感受的新机制【专家特评】）、谷氨酰胺【4】和精氨酸【5】等代谢物的感知分别调控AMPK和mTORC1等重要的细胞信号通路，彰显了代谢物感知的重要性。尽管如此，细胞如何系统感知某一类代谢物并传递其信号的研究依然所知甚少。
氨基酸是细胞内最重要的代谢物之一，除参与蛋白质合成外，还参与不同的重要信号通路调控。例如，亮氨酸可以激活mTORC1信号通路，谷氨酰胺可以抑制细胞凋亡。尤其让人疑惑的是，参与蛋白质合成的亮氨酸tRNA合成酶和谷氨酰胺tRNA合成酶分别可以激活mTORC1信号通路【6】和细胞凋亡相关信号通路【7】，一些导致疾病的tRNA合成酶的突变，如甘氨酸tRNA合成酶等tRNA合成酶的突变并不影响其氨基酸的识别和激活，却导致如腓肠肌萎缩症等神经性疾病，无法用蛋白质合成紊乱来解释病因。氨基酸如何被感知，tRNA合成酶如何参与氨基酸的感知和信号传导，长期未能被完全破解（BioArt注：近几年David Sabatini在氨基酸感知方面做了很多重要的工作，可参看Wolfson, R. L., & Sabatini, D. M. (2017). The dawn of the age of amino acid sensors for the mTORC1 pathway. Cell Metabolism, 26(2), 301-309.）
mTOR1上游的氨基酸感知信号通路（引自Wolfson, R. L., & Sabatini, D. M. (2017). The dawn of the age of amino acid sensors for the mTORC1 pathway. Cell Metabolism, 26(2), 301-309.）
复旦大学赵世民、徐薇、徐彦辉团队通过近五年的持续研究发现，tRNA合成酶除了识别氨基酸和激活tRNA在蛋白质合成中扮演功能外，还具有修饰蛋白质赖氨酸的功能。当细胞内某种氨基酸水平升高的时候，它会结合其对应的tRNA合成酶，生成的活性中间体氨酰AMP，结合了氨基酸的tRNA合成酶同时促进它与特定的胞内蛋白质相互结合，并通过生成的活性中间物修饰与其相互作用蛋白，把这个氨基酸修饰到底物的赖氨酸上（下图）。被氨基酸修饰的蛋白质性质发生改变，将氨基酸丰富程度的信息传递给细胞信号网络。
研究还发现，修饰到底物蛋白质赖氨酸上的氨基酸至少可以被包括去乙酰化酶在内的去修饰酶移除（SIRT1和SIRT3有此酶活）。因此，氨基酸修饰是动态可逆的蛋白质翻译后修饰。被氨基酸修饰后的蛋白质发生功能改变，比如，亮氨酸可以通过亮氨酸tRNA合成酶（LARS）修饰mTOR复合体的蛋白RagA，在亮氨酸浓度升高的时候激活mTOR；而谷氨酰胺可以通过谷氨酰胺tRNA合成酶（QARS）修饰并失活调控细胞凋亡的蛋白ASK1，在谷氨酰胺浓度升高的时候抑制细胞凋亡。
该原创性的研究发现了tRNA合成酶和去乙酰化酶的全新功能，为更好的解释困扰人们多年的氨基酸感知和信号传导问题打开了新的窗口。基于上述发现，人们将有可能阐明不同氨基酸如何特异调控不同信号通路，不同tRNA合成酶突变如何导致不同人类疾病的机制并开发全新的干预策略。
对于这个工作来说，从事能量代谢和蛋白质翻译后修饰的研究人员可以深入细致的研读，并且有可能在此基础上引申出很多科学问题从而去着手解决。开创性的工作可以引领一个新的研究方向，应该说赵世民团队的这项研究是难得的好工作，也是今年继林圣彩老师团队的葡萄糖感知工作后（林圣彩组Nature破解葡萄糖感受的新机制【专家特评】），我国分子代谢领域的又一引领之作，可喜可贺。另据笔者了解，赵世民团队后续在这个方向上还会有许多而非常好的成果，让我们拭目以待吧，BioArt会持续关注。
这篇论文的讨论部分值得重视，笔者摘录了一小段，读者可以细细品味，内容如下：“This ensures that signals of a metabolite/amino acid can be precisely sensed for different pathways, since different sensors have distinct affinities to the metabolite/amino acid and subcellular localizations. In summary, the addition of amino acids into the growing body of lysine modifiers not only expanded the functions of ARSs（aminoacyl-tRNA synthetase，氨酰tRNA合成酶） and deacetylases, but also may expand our knowledge of the enormous regulatory space encompassed by all of the protein targets modified by the total set of 20 standard amino acids.”
据悉，复旦大学附属妇产科医院、生物医学研究院、遗传工程国家重点实验室和生命科学学院是文章的并列第一完成单位。何吓俤博士（复旦大学生命科学学院博士，2017年国家“博新计划”入选者）是本论文第一作者，遗传工程国家重点实验室PI，复旦大学附属妇产科医院赵世民教授领导了该研究，是论文的Lead Contact，复旦大学生物医学研究院徐薇副研究员和徐彦辉教授在氨基酸修饰的发现、功能研究以及结构生物学研究中做出主要贡献，是论文的共同通信作者。本研究还得到中科院上海生化细胞所王恩多院士课题组和复旦大学生命科学学院唐惠儒教授课题组的协助。
论文通讯作者
赵世民教授团队长期以来致力于营养代谢物失调致疾病发生的分子机理研究，取得系列原创性发现，2006年全职回国后的研究成果分别发表在Science（3篇）、Cancer Cell、Cell Metabolism（2篇）、Molecular Cell（2篇）、Circulation、Nature Communications等知名学术期刊，至少有5篇研究论文成为SCI国际热点引用论文。
http://metabolism.fudan.edu.cn/
专家点评：
程金科（上海交通大学医学院教授、基础医学院院长）
Comments：氨基酸是细胞内最重要的一类代谢物，除参与蛋白质合成外，众多氨基酸还参与信号通路调控。比如，亮氨酸可以激活mTORC1信号通路，谷氨酰胺可以抑制细胞凋亡相关信号通路。而参与蛋白质合成的亮氨酸tRNA合成酶和谷氨酰胺tRNA合成酶亦发现可以激活mTORC1信号通路和细胞凋亡相关信号通路。但氨基酸是否可以通过其tRNA合成酶的作用来调控细胞信号通路尚不得而知。复旦大学赵世民等首次发现，tRNA合成酶除了在蛋白质合成中识别氨基酸和激活tRNA作用外，还具有感知氨基酸丰富程度的作用。当细胞内某种氨基酸水平升高时，它会结合其对应的tRNA合成酶，并通过生成的活性中间体氨酰AMP来修饰其相互作用蛋白，从而把这个氨基酸修饰到底物的赖氨酸上。被氨基酸修饰的蛋白质性质发生改变，将氨基酸丰富程度的信息传递给细胞信号网络。比如，亮氨酸可以通过亮氨酸tRNA合成酶修饰mTOR复合体的蛋白RagA，在亮氨酸浓度升高的时候激活mTOR；而谷氨酰胺可以通过谷氨酰胺tRNA合成酶修饰并失活调控细胞凋亡的蛋白ASK1，在谷氨酰胺浓度升高的时候抑制细胞凋亡。这些研究（Cell Metabolism，2017）首次发现了tRNA合成酶和去乙酰化酶的全新功能，为解决困扰人们多年的氨基酸感知和信号传导的问题打开了新的窗口。基于这些发现，人们将有可能阐明不同氨基酸如何特异调控不同信号通路，不同tRNA合成酶突变如何导致不同人类疾病的机制并开发全新的干预策略。
参考文献：
1、Efeyan, A., Comb, W. C. & Sabatini, D. M. Nutrient-sensing mechanisms and pathways. Nature 517, 302-310, doi:10.1038/nature1).
2、Chantranupong, L., Wolfson, R. L. & Sabatini, D. M. Nutrient-Sensing Mechanisms across Evolution. Cell 161, 67-83, doi:10.1016/j.cell. (2015).
3、Zhang, C. S. et al. Fructose-1,6-bisphosphate and aldolase mediate glucose sensing by AMPK. Nature548, 112-116, doi:10.1038/nature2).
4、Wolfson, R. L. et al. METABOLISM Sestrin2 is a leucine sensor for the mTORC1 pathway. Science351, 43-48, doi:10.1126/science.aab).
5、Chantranupong, L. et al. The CASTOR Proteins Are Arginine Sensors for the mTORC1 Pathway. Cell165, 153-164, doi:10.1016/j.cell. (2016).
6、Han, J. M. et al. Leucyl-tRNA synthetase is an intracellular leucine sensor for the mTORC1-signaling pathway. Cell 149, 410-424, doi:10.1016/j.cell. S)00282-6 [pii] (2012).
7、Ko, Y. G. et al. Glutamine-dependent antiapoptotic interaction of human glutaminyl-tRNA synthetase with apoptosis signal-regulating kinase 1. Journal of Biological Chemistry 276, , doi:DOI 10.1074/jbc.M (2001).
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今日搜狐热点概述/氨基酰-tRNA合成酶
(aminoacyl-tRNA synthetase )一个特定的tRNA结合到相应的分子上。因有20种，故有20种氨基酰- tRNA。
氨基酸在进行合成链之前,必须先经过活化,然后再与其特异的tRNA结合,带到mRNA相应的位置上,这个过程靠氨基酰tRNA合成酶催化,此酶催化特定的氨基酸与特异的tRNA相结合,生成各种氨基酰tRNA.每种氨基酸都靠其特有合成酶催化,使之和相对应的tRNA结合,在氨基酰tRNA催化下,利用ATP供能,在氨基酸羧基上进行活化,形成氨基酰-AMP,再与氨基酰tRNA合成酶结合形成三联复合物,此复合物再与特异的tRNA作用,将氨基酰转移到tRNA的氨基酸臂(即3'-末端CCA-OH)上。
一种现存的具有祖先编校特性的氨基酰-tRNA合成酶，揭示了AaLeuRS可能有着比IleRS及ValRS更为原始的编校特性，其编校结构域可能保留了三种酶共同的祖先编校结构域，该发现为研究氨基酰-tRNA合成酶催化特异性进化提供了的重要线索。
重要性/氨基酰-tRNA合成酶
&&& 氨基酰-tRNA合成酶(aaRS)的催化特异性对遗传信息的准确传递十分重要。亮氨酰-、异亮氨酰-及缬氨酰-tRNA合成酶（LeuRS,&&IleRS,&&ValRS）通过“转移后编校”水解错误的氨基酰化产物。这类aaRS的编校结构域是插入活性中心称为CP1(Connective&&Peptide&&1)的插入肽段。王恩多研究组的研究结果表明，来源于的超嗜热菌Aquifex&&aeolicus的LeuRS（AaLeuRS）能编校这一类酶催化产生的氨基酰化产物或误氨基酰化，例如Ile-tRNAIle,&&Val-tRNAIle,&&Val-tRNAVal,&&Thr-tRNAVal和Ile-tRNALeu。
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如图是转运RNA分子结构，氨基酰tRNA合成酶是催化一个特定的氨基酸结合到相应的tRNA分子上的酶，每种氨基酰tRNA合成酶能够识别特异于某种氨基酸的所有tRNA。研究发现在结合氨基酸的部位的突变能使携带甲种氨基酸的tRNA不仅保留对甲种氨基酸的特异性，而且也能携带乙种氨基酸或丙种氨基酸。据此下列说法错误的是
A．氨基酰－tRNA合成酶有20种
B．氨基酰－tRNA合成酶也是蛋白质，所以与其他蛋白质的合成相同
C．依据上述推测tRNA可能有61种
D．决定tRNA特异性的因素有反密码子和结合氨基酸部位的碱基序列
练习册系列答案
科目：高中生物
来源：学年江苏省高三下学期质量检测（三）生物试卷（解析版）
题型：选择题
如图是转运RNA分子结构，氨基酰tRNA合成酶是催化一个特定的氨基酸结合到相应的tRNA分子上的酶，每种氨基酰tRNA合成酶能够识别特异于某种氨基酸的所有tRNA。研究发现在结合氨基酸的部位的突变能使携带甲种氨基酸的tRNA不仅保留对甲种氨基酸的特异性，而且也能携带乙种氨基酸或丙种氨基酸。据此下列说法错误的是A、氨基酰-tRNA合成酶有20种B、氨基酰-tRNA合成酶也是蛋白质，所以与其他蛋白质的合成相同&C、依据上述推测tRNA可能有61种D、决定tRNA特异性的因素有反密码子和结合氨基酸部位的碱基序列&
科目：高中生物
来源：广西桂林十八中2011届高三第三次月考（生物）
题型：综合题
谷氨酸是生物体内一种重要的有机小分子，谷氨酸钠是它的钠盐，是味精等调味品的主要成分。目前利用微生物发酵生产的氨基酸中，谷氨酸是产量最大的种类之一。(1)如果在蛋白质合成过程中，携带谷氨酸的转运RNA如右图所示，可知谷氨酸的密码子为______________。(2)我国微生物发酵工程生产谷氨酸常用的菌种有北京棒状杆菌、谷氨酸棒状杆菌和黄色短杆菌等，下列生物中与这些菌种在结构上存在明显区别的有_____________。A．噬菌体　　B．人类免疫缺陷病毒(HIV) C．禽流感病毒D．肺炎双球菌E．酵母菌　　　 G．硝化细菌H．乳酸菌(3)谷氨酸发酵的培养基成分，主要有葡萄糖、氨水、磷酸盐、生物素等，发酵装置如右图所示，可以判断谷氨酸棒状杆菌的新陈代谢类型是______________型。某厂用谷氨酸棒状杆菌发酵生产谷氨酸，结果代谢产物中出现了大量的乳酸，其原因很可能是______&&&&&&&&________。(4)谷氨酸发酵生产过程中，需要添加氨水，它不仅是细菌生长所需的&&&&&&&&&，而且起到调节培养液_____________的作用，所以应该分次加入。(5)某厂的发酵液曾不慎被噬菌体污染，菌群死亡殆尽，但人们却侥幸从中获得了少数可抵抗噬菌体的新菌种，细菌这种新性状的产生来自于________________。(6)上图所示连续培养的方法，以一定的速度不断添加新的培养基，同时又以同样的速度放出旧的培养基，此工艺流程可以大大提高生产效率，试阐述其原因（得答2点）&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&_____________________________&&&&&&&&&&&&&&&&&&_____________________________________________。
科目：高中生物
题型：单选题
如图是转运RNA分子结构，氨基酰tRNA合成酶是催化一个特定的氨基酸结合到相应的tRNA分子上的酶，每种氨基酰tRNA合成酶能够识别特异于某种氨基酸的所有tRNA。研究发现在结合氨基酸的部位的突变能使携带甲种氨基酸的tRNA不仅保留对甲种氨基酸的特异性，而且也能携带乙种氨基酸或丙种氨基酸。据此下列说法错误的是A.氨基酰-tRNA合成酶有20种B.氨基酰-tRNA合成酶也是蛋白质，所以与其他蛋白质的合成相同C.依据上述推测tRNA可能有61种D.决定tRNA特异性的因素有反密码子和结合氨基酸部位的碱基序列
科目：高中生物
来源：2012届江苏省扬州中学高三下学期质量检测（三）生物试卷（带解析）
题型：单选题
如图是转运RNA分子结构，氨基酰tRNA合成酶是催化一个特定的氨基酸结合到相应的tRNA分子上的酶，每种氨基酰tRNA合成酶能够识别特异于某种氨基酸的所有tRNA。研究发现在结合氨基酸的部位的突变能使携带甲种氨基酸的tRNA不仅保留对甲种氨基酸的特异性，而且也能携带乙种氨基酸或丙种氨基酸。据此下列说法错误的是A、氨基酰-tRNA合成酶有20种B、氨基酰-tRNA合成酶也是蛋白质，所以与其他蛋白质的合成相同&C、依据上述推测tRNA可能有61种D、决定tRNA特异性的因素有反密码子和结合氨基酸部位的碱基序列
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所有氨酰—tRNA合成酶的作用都是把氨基酸连接在tRNA末端核糖3撇端羟基上?为什么错?tRNA结合氨基酸位置可以不同吗?
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氨酰—tRNA合成酶除了氨酰化tRNA外,还有其他的一些功能如参与基因表达调控等.详见百度文库《氨酰tRNA合成酶的结构和功能》百度教育团队【海纳百川团】为您解答.
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分子生物学
氨酰 tRNA 合成酶的功能是什么？
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定义：一种称为氨酰-tRNA合成酶的酶类参与将氨基酸结合到其对应的tRNA上的过程。氨酰-tRNA合成酶参与的合成分两步进行。第一步是氨酰-tRNA合成酶识别它所催化的氨基酸以及另一底物ATP，在氨酰-tRNA合成酶的...
定义：一种称为氨酰-tRNA合成酶的酶类参与将氨基酸结合到其对应的tRNA上的过程。氨酰-tRNA合成酶参与的合成分两步进行。第一步是氨酰-tRNA合成酶识别它所催化的氨基酸以及另一底物ATP，在氨酰-tRNA合成酶的催化下，氨基酸的羧基与AMP上的磷酸之间形成一个酯键，同时释放出一分子PPi：氨基酸+ATP——氨酰-AMP +PPi这时氨酰-AMP仍然紧密地与酶分子结合。第二个氨酰-tRNA合成酶催化的反应是通过形成酯键，将氨基酸连接到tRNA 3'端的核糖上：氨酰-AMP +tRNA——氨酰-tRNA +AMP氨酰-tRNA合成酶之间在识别tRNA的部位上有所不同。一些氨酰-tRNA合成酶能特异形成2'形式的酯， 有的形成3'形式的酯，有的还可能形成混合物。[1]&功能：⑴翻译过程中催化氨基酸同其相匹配的 tRNA 相偶联，形成氨基酰 tRNA。⑵对氨酰 -tRNA 的脱酰基也有催化作用。⑶可对错误的氨酰-tRNA 进行校正。 （又称氨酰-tRNA 连接 酶(aminoacyl-tRNA ligase)， 具有高度的专一性， 每种氨基酸与对应的 tRNA 相连接都有相应 的氨酰-tRNA 合成酶来催化该酶由一条多肽链或者由多个相同或不同的亚基组成， 分子量不 一，但都具有两个催化活性中心和对氨基酸、tRNA、ATP 及 Mg2+的结合部位。 ）
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1 帮助使氨基酸结合到特定的tRNA上
2 可识别一个特定的氨基酸和与此氨基酸对应的tRNA的特定部位
3 能够纠正酰化的错误
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