(1)5-クロロ-3-イソプロピル-2-メチルベンズアルデヒド
 パラホルムアルデヒド(456mg)、塩化ヒドロキシルアンモニウム(1056mg)及び水(6.8mL)の懸濁液を透明になるまで70℃で加熱した。酢酸ナトリウム(1247mg)を加え、15分間加熱還流した。室温まで冷却後、亜硫酸ナトリウム(40mg)、硫酸銅(II)五水和物(260m g)及び酢酸ナトリウム(387mg)の水溶液(0.7mL)を加え、ホルムアルドキシムの10%溶液を得た。
 5-クロロ-3-イソプロピル-2-メチルアニリン(1.84g)と水(16mL)を混合し、氷冷攪拌下に濃塩酸(2.3mL)を滴下し、さらに氷冷下で1時間攪拌した。得られた懸濁液に亜硝酸ナトリウム(0.76g)の水溶液(2mL)を氷冷攪拌下に5分間を要して滴下後、氷冷下15分間攪拌し た。これに酢酸ナトリウム(525mg)の水溶液(1.4mL)を加えた。この溶液を先に調製したアルドキシムの溶液に激しく攪拌しながら氷冷下に10分間を要して滴下した。室温で1時間攪拌後、反応混合物に濃塩酸(9.2mL)を加え、2時間加熱還流した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、

(2)(5-クロロ-3-イソプロピル-2-メチルフェニル)メタノール
 5-クロロ-3-イソプロピル-2-メチルベンズアルデヒド(333mg)のTHF(5mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(51mg)を室温で加え、メタノール(1mL)を添加した。60℃で1時間攪拌後、反応溶液を1M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸

(4)(5-クロロ-3-イソプロピル-2-メチルフェニル)アセトニトリル
 5-クロロ-1-(クロロメチル)-3-イソプロピル-2-メチルベンゼン(0.276g)のエタノール(4mL)および水(1mL)混合溶液にシアン化ナトリウム(67mg)を加え、4時間還流した。溶媒を除去後、得られた残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無

(5)2-[(5-クロロ-3-イソプロピル-2-メチルフェニル)メチル]イミダゾリン 
 (5-クロロ-3-イソプロピル-2-メチルフェニル)アセトニトリル(0.2g)のジエチルエーテル(7mL)溶液にエタノール(0.055mL)を加えた。この反応溶液を塩化水素ガスで10分間バブリングさせ、冷蔵庫にて1昼夜静置後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール(4.5mL)に 溶解させ、氷冷下にて、エチレンジアミン(64mg)のエタノール溶液(1.5mL)を滴下した。室温にて一昼夜攪拌後、この反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得ら

 摘出血管におけるα ₁ -アドレナリン受容体サブタイプに対する選択性
 イヌ大腿動脈および頚動脈は雄性ビーグル犬より、ペントバルビタール麻酔下に摘出した。イヌ大腿動脈および頚動脈はラセン状標本とし、内皮を除去するために血管の内側をろ紙で軽くこすった。標本は95%O ₂ 、5%CO ₂ の混合ガスを通気し、37℃に保たれた修正Krebs-Henseleit液で満たされた10mlのOrgan bath中に懸垂された。標本の張力変化は電気的に変換され、ペン書きオシログラフで記録された。

(1)α _1B -アドレナリン受容体に対する作用
 イヌ頚動脈において、いずれの被験化合物も非選択的なα ₁ -受容体作動薬であるフェニレフリンよりも弱い収縮しか示さなかった。また、全ての標本が50%以上の収縮を示すことはなかったため(10 ^-4 Mのフェニレフリンによる収縮を100%とした)、EC ₅₀ 値は算出できなかった。比較化合物Aでは最大収縮が標本によっては14%しかなかったため、EC ₁₀ 値を算出し、効力を評価した。
(2)α _1L -アドレナリン受容体に対する作用
 イヌ大腿動脈において、いずれの被験化合物もフェニレフリンよりも強い収縮を示した。EC ₁₀ 値(10 ^-4 Mのフェニレフリンによる収縮を100%とした)で比較すると、本発明化合物(塩酸塩)が最も強かった。(表1)。
(3)α _1L -アドレナリン受容体に対する選択性
 α _1L -アドレナリン受容体に対する効力をα _1B -受容体サブタイプに対する作用と比較した。
 上記で算出したEC ₁₀ 値に基づいて選択性を比較した。
 表1に示されるように、本発明化合物(塩酸塩)は、α _1B -受容体よりもα _1L -受容体に1470倍という高い選択性を示し、その選択性は比較化合物Aより約7倍、比較化合物Bよりも約50倍高かった。

比較化合物B:次式(B)、

 で表される2-[(5-クロロ-3-イソプロピル-2-メチルフェニル)イミノ]イミダゾリジン((WOの実施例27記載の化合物)の塩酸塩

本発明化合物:次式(I)、

 で表される2-[(5-クロロ-3-イソプロピル-2-メチルフェニル)メチル]イミダゾリン

_1L -アドレナリン受容体を、α _1A 、α _1B -アドレナリン受容体と区別して検出)を用い、本発明化合物(塩酸塩)と比較化合物Bのα ₁ -サブタイプ選択性を調べた。
 即ち、摘出したラット大脳皮質を実体顕微鏡下で約2.5mm×2.5mm×3mmの組織片に細かく切断し、組織片結合実験に使用した。組織片はmodified Krebs-Henseleit液中、4℃で16時間インキュベートした。α _1L -サブタイプの検出(α _1A -サブタイプも同時に検出される)には、500pM -サブタイプも同時に検出される)に対する拮抗から検討した。
 なお、ここで用いた ³ H-silodosinはα _1L とα _1A -サブタイプに特異的に結合するラジオリガンドであり、 ³ H-prazosinはα _1A とα _1B -サブタイプに特異的なラジオリガンドである。

 本発明化合物(塩酸塩)と比較化合物Bはいずれも、 ³ H-silodosinおよび ³ H-prazosinの大脳皮質切片に対する結合を濃度依存的に拮抗した。
 本発明化合物(塩酸塩)と比較化合物Bは、 ³ H-silodosin結合を1相性に抑制した。したがって、α _1L とα _1A -サブタイプに対し、同じ親和性を示すことが示唆された。比較化合物Bは ³ H-prazosinの結合に対しても1相性に拮抗し、α _1A とα _1B -サブタイプに同じ親和性を持つと考えられた。すなわち、比較化合物Bはα _1A とα _1B -サブタイプを区別しないと考えられた。これに対し、本発明化合物(塩酸塩)は ³ H-prazosin結合を幅広い濃度で拮抗し、コンピューター解析の結果、2つの結合部位に分けられることが示唆された。すなわち、本発明化合物(塩酸塩)は ³ H-prazosinが結合するα _1A とα _1B -サブタイプに対し、異なった親和性を示すことが明らかになった。これらの結果を表2に示す。
 表2から分かるように、本発明化合物(塩酸塩)のα _1L -サブタイプに対する親和性は、α _1B -サブタイプよりも約30倍高かった。
 これに対し、比較化合物Bは、α _1L とα _1B の両サブタイプに同じ親和性を示した。
 以上より、本発明化合物(塩酸塩)は比較化合物Bよりもα _1L -サブタイプに対して選択性の高い化合物であることが明らかとなった。

(本発明化合物及び比較化合物Bは実施例2と同じ。)

ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性
 被験化合物をNADPH存在下ヒト肝ミクロソームとともに37℃でインキュベーションし、所定時間に反応液中の未変化体濃度を測定した。得られた測定値に基づいて、インキュベーション時間0分を100%とした未変化体残存率を算出し、代謝の程度を調べた。

 表3に被験化合物の30分、60分、120分後の残存率(%)を示す。
 表3に示すように、ヒト肝ミクロソームによる代謝に対して、本発明化合物(塩酸塩)は、比較化合物Aに比較して安定であることが確認された。

 (本発明化合物及び比較化合物Aは実施例2と同じ。)

【关键词】  毒鼠强

　　毒鼠强是一种神经毒性杀鼠剂，因无特效解毒药，是国家明文规定的禁用灭鼠剂。但在我国市场上仍有销售，造成中毒事件时有发生。我院儿科从2000年1月～2004年12月抢救毒鼠强中毒37例，现报告如下。

　　1.1  一般资料  本组37例患儿均为农村患儿，男27例，女10例；年龄1～10岁，平均3.8岁。有明确误服含鼠药食物27例，服毒史不明确者10例，其中4例误诊为病毒性脑炎，2例误诊为癫痫，2例误诊为糖尿病酮症酸中毒，2例误诊为食物中毒。所有患儿发病前身体健康，无癫痫病及心、肝、脑、肾等病史。对27例患儿呕吐物或残剩食物或血液标本均送到市防疫站进行毒物分析确诊。

　　1.2  临床表现  来我院就诊时间：误服毒物或发病者30min～4天。症状出现时间：误服鼠药后30min内8例，30min～1h 14例，1～4h 15例。所有病例均表现有抽搐频繁，强直性抽搐15例，阵发性抽搐12例，抽搐伴昏迷10例。恶心、呕吐、腹痛32例；烦躁不安25例；反应淡漠、精神差10例；呼吸衰竭2例。

　　1.3  辅助检查  心肌酶异常35例，CK、CK-MB、HBDH、LDH、AST均异常升高，尤以CK升高为著，升高达10～20倍；肝功能异常27例；肾功能异常8例；血糖异常升高25例；心电图异常26例：其中窦性心动过速10例，窦性心动过缓9例，ST-T改变7例。

（1）彻底洗胃。对可疑病例应尽早用清水彻底洗胃，对发病12h以上的患儿，在洗胃的同时给予导泻、灌肠以阻止毒物的继续吸收和加速排泄。（2）抗惊厥。首选苯巴比妥钠，负荷量20mg/kg缓慢静推，若不能控制惊厥1h后可加用10mg/kg，维持量5mg/（kg?d），或配合安定0.3～0.5mg/（kg?次）静推与10％水合氯醛0.5ml/（kg?次）灌肠交替应用。（3）降颅压。20％甘露醇1～2g/（kg?次），q6～8h，联合速尿1～2mg/（kg?次），氟美松0.3～0.5mg/（kg?次）。（4）二巯基丙磺酸钠2.5～5mg/（kg?次），第1天3次，第2天3次，第3天2次，以后每日1次，疗程5～7天，联合乙酰胺0.1～0.3g/（kg?d），分2～4次，疗程5～7天。（5）维持水电解质及酸碱平衡。（6）预防感染，保护心、肝、脑、肾功能和加强护理，如给予大剂量维生素C和维生素B6以及肝太乐、肌苷等。（7）保持呼吸道通畅。吸氧、吸痰，呼吸困难给予插管、呼吸机辅助呼吸。

　　1.5  结果  治愈25例，自动出院8例，死亡4例，其中2例死于中枢性呼吸衰竭，2例死于多系统器官功能衰竭。

　　毒鼠强化学名为四亚甲基二砜四胺，俗称“三步倒”、“没鼠命”、“一扫光”等。其毒性极强，是氟乙酰胺的3～30倍，三氧化二砷的100多倍［1］。毒鼠强不易溶于水，耐酸碱，性质稳定，在环境及动植物体内多以原型存留，不易降解，易造成人畜的2次中毒和环境污染。毒鼠强在人体主要通过口腔和消化道黏膜吸收，通过血循环进入中枢神经系统及各组织器官迅速发生毒性作用，并且排泄速度缓慢，有报道经过治疗的患者37天后仍可从其血液中检出毒物［2］。毒鼠强对脑干有迅速而强烈的刺激作用，对周围神经、骨骼肌及神经肌肉接头没有明显作用。毒鼠强引起惊厥的原因是拮抗和阻断γ-氨基丁酸（GABA）的作用，GABA是哺乳动物中枢神经系统的抑制性递质，对中枢神经系统有强烈的抑制作用，当GABA受体阻断后，中枢神经系统功能发生紊乱而导致惊厥的发生［3］。到目前为止，毒鼠强中毒无特效解毒药物，所以早期诊断和积极有效的综合性治疗，对抢救成功率，减少并发症和死亡率，改善预后十分重要。

　　体会如下：（1）早期确诊。对不明原因的突然发生频发无热惊厥患儿，其临床表现有时不易与不典型脑炎和癫痫区分，又不能排除灭鼠药中毒的情况下，应对其残剩物、呕吐物、洗胃液或血液进行毒物鉴定。（2）早期彻底洗胃。因为毒鼠强稳定性强，代谢慢，洗胃应不受时间限制，用清水反复彻底洗胃至洗胃液清亮无药味时为止。（3）控制惊厥。这是抢救成功的关键，有报道苯巴比妥有拮抗毒鼠强的作用［4］。本文采用苯巴比妥钠首次负荷量是20mg/kg，维持量是5mg/（kg?d），也可配合安定和水合氯醛交替应用。（4）二巯基丙磺酸钠，对毒鼠强神经毒素有特异性解毒作用，能有效控制癫痫大发作持续状态，同时迅速恢复自主呼吸［5］。而乙酰胺注射液是氟乙酰胺中毒的特效解毒药。本文应用乙酰胺抢救毒鼠强中毒确有疗效，其中5例因确诊为毒鼠强中毒而停用乙酰胺后出现反跳现象，恢复用药后病情控制。分析原因一方面我国农村市场销售的灭鼠药，往往是不法分子私自将多种灭鼠药混合配置而成，既含有毒鼠强成分也混有氟乙酰胺，而二者起病情况又相似。另一方面，乙酰胺副作用少，只引起注射局部疼痛，对可疑者均可应用。而毒鼠强中毒目前无特效解毒剂，故试用乙酰胺治疗毒鼠强中毒的临床意义值得进一步研究。（5）保护心、脑、肝、肾功能，加强支持疗法和护理。

　　1  徐林发.急性毒鼠强中毒71例分析.急诊医学,-235.

　　2  孟新科,邓凯林,马红英.血液净化治疗毒鼠强中毒的研究.中国危重症急救医学,):240.

　　3  夏晓玲,赵琳.毒鼠强及其小儿急性中毒的诊治.昆明医学院学报,.

　　4  黄韶清,赵德禄,关福玉,等.急性毒鼠强中毒161例报告.急诊医学,.

　　5  应斌宁,陈振洲,陈志康,等.二巯基丙磺酸钠解救急性四亚甲基二砜四胺中毒的临床观察.中华内科杂志,):100.

　　作者单位： 256603 山东滨州，滨州医学院附属医院儿科