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骨髓增殖性肿瘤研究进展JAK2 V617F基因突变发现后10年
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骨髓增殖性肿瘤研究进展JAK2 V617F基因突变发现后10
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2017 NCCN临床实践指南：骨髓增殖性肿瘤（2017.V1）
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当前位置：
&什么是骨髓增殖性肿瘤
什么是骨髓增殖性肿瘤
发表时间： 17:32
患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 有十多年了，今年两次血栓，大夫说可能是增殖性骨髓肿瘤。 一直在治疗，有好转。 问；怎样治。费用多少？
北京东直门医院血液肿瘤科李冬云：
骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative,MPN)是一组起源于造血干细胞，骨髓一系或多系（如粒细胞系统、红细胞系统、巨核细胞系统和肥大细胞）过度增殖为特征的疾病，WHO2008年修订的慢性髓性肿瘤中， 1、将“骨髓增殖性疾病（MPD）改为骨髓增殖性肿瘤（MPN）; 2、将JAK2基因突变作为PV、ET和PMF的一条诊断标准；3、ET诊断血小板计数降低为≥450×109/L。
WHO2008骨髓增殖性肿瘤（MPN）包括九种疾病：(1)慢性髓性（CML） BCR-ABL阳性； (2)真性红细胞增多症（PV）；(3) 原发性血小板增多症（ET）；(4)原发性骨髓纤维化（PMF）；(5)慢性中性粒细胞（CNL）；(6)慢性嗜酸细胞性-没有另外分类（CEL，NOS）；(7)高嗜酸细胞综合症；(8) 肥大细胞病（MC）；(9)骨髓增殖性肿瘤，不能分型 （MPN,U）。
&&&&一般MPN所指为真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（MF）。各种疾病之间可互相转化或合并存在，由于患者血细胞过度增殖，可导致血液淤滞、粘稠度增加，成为各种心的高危因素。PV,ET的早期危险因素是血栓栓塞性疾病，主要是心肌梗死和脑梗塞，其次是出血和间歇性跛行；晚期危险因素大多是骨髓纤维化所造成的严重和心力衰竭、出血和反复感染而导致的死亡，部分患者最终转化为急性。
目前MPN尚缺乏有效的治疗方法，即没有根治或治愈的方法及手段，治疗的目的是缓解病情、改善生活质量和延长生存期。希望一是降低血栓并发症的危险，二是防止向骨髓纤维化和急性进展。常用药物有：沙利度胺、干扰素、羟基脲、雄性激素等，但疗效往往不尽人意。
配合中医药治疗可以通过活血化瘀，改善全身症状，防止血栓形成，控制血象，减少西药用量，减少输血，延缓骨髓纤维化进程，从而延长患者生存期，提高患者生活质量。
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&骨髓增生性疾病与骨髓增殖性肿瘤
骨髓增生性疾病与骨髓增殖性肿瘤
骨髓增生性疾病与骨髓增殖性肿瘤的简述如下：1.骨髓增生性疾病（MPN）是一组起源于造血干细胞，骨髓一系或多系（如粒细胞系统、红细胞系统、巨核细胞系统和肥大细胞）过度增殖为特征的疾病。WHO2008骨髓增殖性肿瘤（MPN）包括九种疾病：(1)慢性髓性白血病（CML） BCR-ABL阳性； (2)真性红细胞增多症（PV）；(3) 原发性血小板增多症（ET）；(4)原发性骨髓纤维化（PMF）；(5)慢性中性粒细胞白血病（CNL）；(6)慢性嗜酸细胞性白血病-没有另外分类（CEL，NOS）；(7)高嗜酸细胞综合症；(8) 肥大细胞病（MC）；(9)骨髓增殖性肿瘤，不能分型 （MPN，U）。并且明确将JAK2基因突变作为PV、ET和PMF的一条诊断标准； ET诊断血小板计数降低为≥450×109/L。但一般MPN所指为真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。各种疾病之间可互相转化或合并存在，2.骨髓增生性疾病（myeloproliferative disease，MPD）属于一组造血干细胞肿瘤增生性疾病，是骨髓一系或多系细胞持续异常的过度增殖。增生的细胞可以是红细胞、粒细胞或巨核细胞，也可以是原纤维细胞。以红细胞系增生为主者称真性红细胞增多症（PV）；以粒细胞系增生为主者称慢性粒细胞性白血病(CML）；以巨核细胞系增生为主者称原发性血小板增多症（ET）；以原纤维细胞增生为主者称原发性骨髓纤维化症（PMF）；如果有多系增生，不好判断是哪一系为主者则称为不能分类的骨髓增生性疾病（MPD-U）。本组疾病原因未明，多见于50~60岁之间的中老年人，起病隐袭，病程进展缓慢，常伴有肝脾肿大，易并发出血及血栓，终末期常因骨髓纤维化、全身衰竭或转化为急性白血病等原因死亡。3.2001年世界卫生组织（WHO）分类中将慢性中性粒细胞白血病(CNL)、慢性嗜酸粒细胞白血病/高嗜酸细胞综合征(CEL /HES)、肥大细胞病(MCD))统归为MPD。2008年WHO新修订的慢性髓细胞系肿瘤分类中已将MPD 更名为骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN)，意在强调这组疾病的肿瘤性质，所以骨髓增生性疾病（MPD）已改称为骨髓增殖性肿瘤(MPN)。
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ASH2015:骨髓增殖性肿瘤研究进展
&&&&&&&&&第57届ASH年会于12月5日在美国奥兰多举行，会议有关骨髓增殖性肿瘤(MPN)诊疗的研究进展主要有两方面：其一，应用第二代测序初步揭示了真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)非起始基因突变谱系及其临床意义;其二，Janus激酶(JAK)抑制剂和抗纤维化新药的临床试验结果的更新。
&&&&&&&&第57届年会于12月5日在美国奥兰多举行，会议有关(MPN)诊疗的主要有两方面：其一，应用第二代测序初步揭示了真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)非起始基因突变谱系及其临床意义;其二，Janus激酶(JAK)抑制剂和抗纤维化新药的临床试验结果的更新。
&&&&&&&&MPN非起始基因突变谱系的研究
&&&&&&&&JAK2、钙网蛋白(CALR)和骨髓增殖性白血病病毒癌基因(MPL)突变被认为是MPN的起始基因突变，其他基因突变被称为亚克隆突变。在本届会议上，国际多个中心报告了采用第二代测序技术对PV、ET和PMF患者基因突变谱系及其临床意义的最新研究。
&&&&&&&&特费里(Tefferi)等采用目的基因全外显子捕获测序技术，研究了PV、ET和PMF患者的亚克隆基因突变谱系并对其临床意义进行了初步探索(摘要号354和摘要号350)。结果显示，44%的PV患者具有1种及以上突变，其亚克隆基因突变谱系为：TET2(18%)、ASXL1(11%)、SH2B3(5%)、SF3B1(3%)，SETBP1、IDH2、DNMT3A、CEBPA、CSF3R、SUZ12、SRSF2、ZRSR2、TP53、CBL、NRAS、RUNX1、KIT、PTPN11和FLT3等基因的突变检出率&2%。RUNX1突变是PV的独立不良预后因素，ASXL1、IDH2、RUNX1和KIT突变为继发纤维化的高危因素。46%的ET患者具有1种及以上突变，其亚克隆基因突变谱系为：TET2(13%)、ASXL1(11%)、DNMT3A(6%)、SF3B1(5%)、CEBPA(4%)，Tp53、SH2B3、EZH2和CSF3R基因的突变检出率&2%。EZH2和Tp53突变是ET的独立不良预后因素，SETBP1和SF3B1突变是继发纤维化的高危因素。83%的PMF患者具有1种及以上突变，其亚克隆基因突变谱系为：ASXL1(36%)、TET2(18%)、SRSF2(17%)、U2AF1(17%)、ZRSR2(11%)、SF3B1(10%)、DNMT3A(9%)、CEBPA(9%)、Tp53(7%)、CBL(5%)和IDH1/2(5%)。ASXL1、CBL、RUNX1和SRSF2基因突变是PMF的独立不良预后因素。
&&&&&&&&古列尔梅利(Guglielmelli)等报道了PMF骨髓纤维程度与亚克隆基因突变和预后的相关性，纤维化程度与高危基因(ASXL1和EZH2)突变显著相关(P和P=0.01)，骨髓纤维化(MF)2/3级纤维化是独立于国际预后积分系统(IPSS)危险度分组、亚克隆基因突变预后分组和突变数目及起始基因突变的独立不良预后因素[P=0.01，风险比(HR)=3.8，95%可信区间(CI)1.4~10.6](摘要号351)。
&&&&&&&&以芦可替尼(Ruxolitinib，RUX)为代表的JAK抑制剂正逐渐成为中高危MPN患者治疗的一线选择。基因突变能否精准预测JAK抑制剂的疗效亦成为研究热点。Guglielmelli等报道了接受JAK抑制剂(RUX67例，fedratinib8例)的MPN患者治疗前和治疗过程中起始基因突变负荷及亚克隆基因突变对于疗效预测的价值。总体而言，患者基因突变缺乏对JAK抑制剂疗效的有效预测，仅在PV和ET患者中，治疗前亚克隆基因突变的数目(P=0.04)、ASXL1(P)和NFE2(P=0.03)突变对于缩小脾脏体积具有一定预测效力(摘要号353)。
&&&&&&&&JAK抑制剂和其他新药的研究进展
&&&&&&&&RUX单药和RUX为基础的多药联合方案
&&&&&&&&Janus激酶-信号转导子和转录激活子(JAK-STAT)通路的异常活化被认为是绝大多数PV、ET和PMF的分子发病机制。RUX是一种强效JAK1/JAK2选择性抑制剂，是美国食品与药物管理局(FDA)批准上市的第一个JAK家族抑制剂，已有数据证实该药可显著改善患者的生存质量并延长其总生存期(OS)，被推荐为IPSS中危-2和高危组PMF、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症继发骨髓纤维化[阳性预测值-骨髓纤维化(PPV-MF)和正电子发射体层摄影-骨髓纤维化(PET-MF)]患者治疗的首选药物。本届ASH年会对相关临床试验的最新随访结果进行了报道。
&&&&&&&&哈里森(Harrison)等报道的COMFORT-2最新5年最终结果(摘要号59)显示，RUX组中26.7%(39/146)的患者和从现有最佳治疗组(BAT组)交叉至RUX组的24.4%(11/45)患者完成了5年RUX治疗。RUX组(146例)中53%的患者脾脏体积缩小超过35%，中位治疗反应持续时间为3.2年。JAK2V617F突变的患者中，3年JAK2突变负荷下降&20%者约占1/3。15.8%患者骨髓纤维化程度得到不同程度的改善，32.2%患者纤维化程度稳定。RUX组较BAT组死亡率下降33%(HR=0.7，95%CI0.4~1.0;P=0.06)，两组的5年预期生存率分别为56%和44%。两组OS并无显著差异，这可能与从BAT组交叉至RUX组患者的OS获益有关。如后续研究能够验证上述观点，将进一步证实RUX较BAT显著延长患者OS的作用。此外，长期使用RUX的安全性与既往临床试验报道结果一致。
&&&&&&&&塔瓦雷斯(Tavares)等报道了作为COMFORT试验补充的单臂、多中心的JUMPⅢ期临床试验结果(摘要号2799)，JUMP试验共入组了26个国家的2233例MF患者，是目前入组患者数最多的RUX临床试验。与COMFORT试验相比，JUMP纳入中危-2和高危不伴脾肿大及中危-1伴脾肿大超过肋下5cm的患者，同时将血小板入组标准降至50&109/L，进一步扩大了受试者群体。研究显示，脾肿大患者24周和48周时分别有57.2%和62.0%的患者脾脏长度缩小超过50%，22.9%和19.0%的患者脾脏长度缩小25%~50%。RUX对于伴或不伴明显脾肿大的MF患者均可改善其临床症状，48周有效率分别为43.2%和36.1%。该试验再次验证了RUX治疗MF的安全性及缩脾、改善全身症状的有效性。这一扩大适用范围的研究结果值得期待，有望为较低危的MF患者及早应用JAK抑制剂、提高生活质量和延长生存期提供有力的循证医学证据。
&&&&&&&&古普塔(Gupta)等应用COMFORT-1和COMFORT-2数据分析了疾病所致贫血和RUX治疗相关贫血对接受RUX治疗患者OS的影响(摘要号1064)。结果提示，疾病所致贫血是OS的不良预后因素，对于伴或不伴疾病所致贫血的患者，治疗相关贫血并不影响OS(P=1.030;95%CI：0.615~1.725)。
&&&&&&&&万努基(Vannuchi)等报道了针对血小板计数50~99&109/L的MF患者进行的Ⅰb期开放性RUX剂量测试试验(EXPAND)的相关研究结果(摘要号2817)。该试验通过前期剂量摸索，确定RUX起始剂量从10mgbid开始，探索血小板在50~99&109/L的MF患者的最佳剂量策略。该试验仍在进行中，其结果对于评估RUX治疗血小板减少的MF的安全性和确定最大安全起始剂量具有重要意义。
&&&&&&&&对于羟基脲耐药或不耐受的PV患者的RESPONSE试验的亚组分析结果(摘要号2804和摘要号4070)，基拉吉安(Kiladjian)等报道，初期分析时71%红细胞比容(HCT)未达标的患者和44%没有达到预期缩脾效果的患者在随后的RUX治疗中获得了预期疗效;米勒(Miller)等则报告，RUX治疗32周45%的患者可有效降低白细胞计数(WBC)(&109/L或降低50%)，显著高于BAT组(22%)和羟基脲组(9%)，中位起效时间为8周。上述发现提示，持续使用RUX治疗的PV患者都可获得持久的临床获益。
&&&&&&&&为进一步提高RUX的疗效，多个研究组报道了RUX联合其他药物治疗MF的临床试验结果，其基本策略为：①提高缩脾和改善全身症状的疗效，如RUX+panobinostat(摘要号4060)、RUX+buparlisib(摘要号827)等;②提高血液学缓解/改善率，如RUX+达那唑(摘要号1618)、RUX+pomalidomide(摘要号826)等。考虑到我国实际情况，RUX+达那唑方案值得借鉴。戈魏因(Gowein)等报道的5例初次应用RUX者中，4例血红蛋白浓度(HGB)稳定或改善，9例既往应用JAK抑制剂者中5例HGB稳定或改善。因此，该方案可一定程度提高RUX疗效，但有待大样本量前瞻性研究进一步证实。
&&&&&&&&其他新药的临床试验
&&&&&&&&RUX缩脾和改善全身症状效果明显，但能否改变疾病进程尚不确定。因此，一系列抗纤维化新药物的问世值得关注，如口服小分子JAK2选择性抑制剂NS-018(摘要号2800)，JAK2、FLT3、IRAK1和CFSR1的激酶抑制剂pacritinib(摘要号58)、端粒酶抑制剂imetelstat(摘要号57)和纤维化抑制剂PRM-151(摘要号56)等。
&&&&&&&&总之，随着2代测序在临床上的应用，MPN的突变谱系得以初步阐明，为下一步疾病发病分子机制的阐明以及精准治疗的开展奠定了一定基础。随着使用病例数增多以及相关临床试验的开展，JAK抑制剂芦可替尼在既往研究中显示出的显著降低PMF患者症状负荷以及延长总生存等疗效得到进一步肯定，也为下一步拓展该药临床应用获取了令人兴奋的数据。
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