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长期他汀类药物治疗对肝功能异常的影响
2011 年 12 月第 11 卷第 6 期循证医学The Journal of Evidence-Based MedicineDec． 2011 Vol．11 No．6长期他汀类药物治疗对肝功能异常冠心病患者 心血管事件的预防效应及安全性评估评价者 ： 郭 伟， 严 红（ 广东省人民医院 、 广东省医学科学院 、 广东省心血管病研究所心内科 ， 广州 510080 ）严红 ， 1992 年自华西医科大学毕业后至今 ， 一直效力 于广东省人民医院 ， 其间于 2002 年获医学博士学位 。 长期 从事心血管疾病的临床诊治 、 冠心病等疾病的介入诊治及 相关科研教学等工作 ， 每年完成冠脉造影术及经皮冠脉支 架术近 400 例 。 曾在美国 Vanderbilt 大学医院心脏中心访 问 、 学习一年 。 主持及主要参与省厅级医学科研基金多项 ， 所在课题组研究成果曾获得 2004 年度 广 东 省 科 技 进 步 三 等 奖 。 多 年 来 在 《 Tissue Engineering 》、 《 中 华 心 血 管 病 杂 志 》、 《 中 华 核 医 学 杂 志 》、 《 药 物 不 良 反 应 》、 《 中 华 急 诊 医 学 》 等国内外专业医学杂志上发表论文 20 余篇 。［关 键 词 ］他汀类药物； 肝功能异常； 冠心病disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation（ GREACE ） study ： A post-hoc analysis ［ J ］ ． Lancet ，［中 图 分 类 号 ］ ［文 献 标 识 码 ］ ［文 章 编 号 ］R541．4 A
（ 2011 ） 06－0342－06Safety and Efficacy of Long-Term Statin Treatment for Cardiovascular Events in Patients with Coronary Heart Disease and Abnormal Liver ∥ Reviewers ： GUO Wei ， YAN Hong Key words ： disease Authors ’ address ： Department of Cardiology ， Guangdong General Hospital ， Guangdong Academy of Medical Sciences ， Guangdong Provincial Cardiovascular Institute ， 510080 ， China Guangzhou statin ； abnormal liver tests ； coronary heart2010 ，376 （9756 ）：．2证据水平2b 。3背景有关他汀类药物治疗肝病的研究主要是探讨 其对肝脏的相关不良反应 ， 如谷丙转氨酶 （ alaninetransaminase ，ALT ）和 谷 草 转 氨 酶 （ aspartatetransaminase ，AST ） 浓度升高的处理 。 然而 ， 在 一 些小 型 的 对 非 酒 精 性 脂 肪 肝 （ nonalcoholic fatty liver1文献来源Athyros VG ， Tziomalos K ， Gossios TD ，et al．disease ，NAFLD ） 导致的转氨酶或 γ 谷氨酰转肽酶（ gamma-glutamyl transpeptidase ， GGT ） 活 性 升 高 的 患者的研究发现， 他汀类药物使用安全并且可改 善肝功能 。 NAFLD 是发达国家人群肝功能异常的 最常见原因， 其发病率及疾病晚期阶段非酒精性Safety and efficacy of long -term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart郭伟 ，等． 长 期 他 汀 类 药 物 治 疗 对 肝 功 能 异 常 冠 心 病 患 者 心 血 管 事 件 的 预 防 效 应 及 安 全 性 评 估343脂 肪 肝 或 肝 纤 维 化 患 病 率 随 年 龄 、体 重 指 数 、甘 油 三 酯 （ triglycercide ， TG ） 浓 度 的 增 高 以 及 患 者 是 否 存在糖尿病、 高血压或胰岛素抵抗而显著升高。1 600 例 来 自 GREACE 研 究 的 患 者 中 ，313 例（ 20％ ） 存在糖尿病 ， 其中 161 ／ 800 例 （ 20％ ） 为 系 统 治疗组 ， 152 ／ 800 例 （ 19％ ） 为普通治疗组 。 在这 313 例患者中 ， 173 例接受他汀类药物治疗 （ 主要为 阿 托伐他汀 n＝160 ， 平均剂量为 23 mg ／ d ）， 140 例未 接 受 他 汀 类 药 物 治 疗 。 根 据 “国 家 胆 固 醇 教 育 计 划 ” 标 准 ， GREACE 研 究 中 ， 712 ／ 1 600 例 （ 45％ ） 患 者 存 在 代 谢 综 合 征 ［ 353 ／ 800 例 （ 44％ ） 为 系 统 治 疗 组 ， 359 ／ 800 例 （ 45％ ） 为 普 通 治 疗 组 ］， 在 这 712 例 患 者 中 ， 365 例 接 受 他 汀 类 药 物 治 疗 （ 323 例 为 阿 托 伐 他 汀 ， 平 均 剂 量 24 mg ／ d ）， 347 例 未 接 受 他 汀 类药物治疗 。 多数患者 ［ 288 ／ 313 例 （ 92％ ）］ 同时具 有糖尿病与代谢综合征 。 血 清 ALT 、 AST 及 GGT 浓 度 在 基 线 、 治 疗 第 6 周 （采 用 剂 量 滴 定 推 算 ）及 之 后 的 每 6 个 月 进 行 检 测 。 血生化检测采用 Olympus AU 560 自动分析仪 和 相 应 的 反 应 剂 （ Olympus GmbH ， Clare ， Ireland ）。 参 考 值 范 围 ： ALT 10 ～45 U ／ L ， AST 10 ～37 U ／ L ，NAFLD 患者的全因病死率较普通人群高 69％ 。 增高 的 风 险 主 要 源 于 心 血 管 疾 病 ，其 次 为 肝 脏 疾 病 。 非 酒 精 性 脂 肪 肝 患 者 较 NAFLD 患 者 的 全 因 病 死 率甚至更高 。 由于 NAFLD 患者的心血管疾病风险 增 高 ，而 他 汀 类 药 物 可 预 防 心 血 管 疾 病 ，因 此 在 该 人群中研究他汀类药物治疗的作用十分重要 。4目的探 讨 他 汀 类 药 物 对 NAFLD 患 者 治 疗 的 风 险 － 获益比 。5研究设计S 研究条件 ： 希腊 Hippokration 大学医院 。 S 研究起止时间 ： 年 。 S 研 究 方 法 ：GREACE 是 一 项 前 瞻 性 、 随 机 、开放标记 、 意向性治疗 、 无资助的存活干预研究 。GGT 0～55 U ／ L 。 无 论 患 者 采 用 何 种 治 疗 方 案 及基线肝酶水平如何，血生化检测均在第 6 周（他 汀类药物剂量滴定推算） 及随后的每 6 个月进 行 。 血 肌 酐 浓 度 采 用 Jaffé 方 法 检 测 （ 参 考 值 范 围 为 55 ～115 μmol ／ L ）。 估 计 的 肾 小 球 滤 过 率 （ estimated glomeruar filtration rate ， eGFR ） 采 用 改 良 的 肾 脏 病 配 方 饮 食 公 式 计 算 ［ eGFR＝175× 血 肌 酐 －S 研 究 对 象 ： 1 600 例 年 龄 ＜75 岁 （58．3±13．0岁 ） 的 冠 心 病 患 者 （ 1 248 例 为 男 性 ， 占 78％ ） 被 纳 入 研 究 。 血 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 （ low-densitylipoprotein cholesterol ，LDL-C ） 浓 度 ＞2．6 mmol ／ L 且血 TG 浓 度 ＜ 4．5 mmol ／ L 。 在 肝 功 能 异 常 患 者 中 ， 超 声 诊 断 为 NAFLD 及 其 他 原 因 导 致 的 肝 功 能 异 常 ， 如 酗 酒 （ 平 均 酒 精 摄 入 量 男 性 ＞20 g ／ d ， 女 性1．154× 年龄 －0．203 （×0．742 如果患者为女性 ）］。 S评 价 指 标 ： 研 究 对 肝 功 能 异 常 患 者 接 受 他汀类药物治疗与非他汀类药物治疗的效应进行比 较。 主要终点事件为任何首次发作的心血管事 件― ―― 全 因 死 亡 ， 冠 心 病 致 死 和 发 作 （ 非 致 死 性 心 肌 梗 死 、血 运 重 建 、不 稳 定 型 心 绞 痛 及 充 血 性 心 力 衰竭 ） 或卒中 。 该风险的降低以与肝功能正常患者 接受他汀类药物治疗和非他汀类药物治疗之差相 比较来评估。 次级终点事件为他汀类药物治疗在 肝功能异常患者中对肝功能指标及 eGFR 的影响 。 他 汀 类 药 物 治 疗 的 肝 脏 相 关 性 不 良 反 应 包 括 ALT 或 AST 活性升高超过正常上限值的 3 倍 。＞10 g ／ d ）、 慢性乙型肝炎或丙型肝炎 、Wilson 病及自身免疫性肝炎患者均被剔除 。S干 预 措 施 ： 所 有 患 者 就 诊 于 希 腊 Hippokration 大学医院动脉硬化科 ， 符合条件的患者 将 被 随 机 分 配 接 受 系 统 治 疗 （ n ＝800 ） 并 在 医 院 门诊随访 ， 或 者 接 受 普 通 治 疗 （ n ＝800 ） 并 由 心 脏 专 科医生或家庭医生随访。 采用随机数字表生成程 序 4．0 版 本 （ Rockville ， MD ， USA ） 进 行 随 机 分 配 并 实行双盲法 。 在系统治疗组 ， 阿托伐他汀的初始剂 量为 10 mg ／ d 。 如果未达到 “ 国家胆固醇教育计划 ” 中设立的 LDL-C 浓度 ＜2．6 mmol ／ L 的目标 ， 则将剂 量 每 6 周 增 高 一 次 ， 直 到 最 大 80 mg ／ d ， 以 达 到 目 标水平。 普通治疗组患者根据其诊疗医生的建议 进行治疗，包括改变 生 活 方 式 （如 采 用 低 脂 饮 食 、 减肥、锻炼）以及所 有 必 要 的 药 物 治 疗 （包 括 降 脂 药 ）。 普通治疗组患者可使用阿托伐他汀 。 所有患 者平均随访 3 年 ， 每 6 个月检查一次 。 所有参与原 研究的患者均包括在此次回顾性分析之内 。6主要结果表 1 列举了根据肝功能及他汀类药物治疗分组的所有研究对象的基线特征。 按照预定的研究 方案， 肝酶浓度超过正常上限值 3 倍的患者均未 纳入本研究 。 轻度至中度 ALT 或 AST 浓度升高至 正 常 上 限 值 3 倍 以 内 的 437 ／ 1 600 例 患 者 在 基 线344循证医学2011 年第 11 卷第 6 期进 行 重 点 评 估 （ 在 他 汀 类 药 物 治 疗 之 前 ）。 这 些 患 者中有 396 例 （ 91％ ） 存在代谢综合征或糖尿病 。 总 体而言 ， 396 ／ 712 例 （ 56％ ） 代谢综合征患者和 222 ／U ／ L ）。 他汀类药物治疗组患者与未接受他汀类药物治疗组患者在退出试验的概率方面差异无统计 学 意 义 ［ 非 他 汀 类 药 物 治 疗 组 3 ／ 720 例 （ 0．42％ ）， 他 汀 类 药 物 治 疗 组 7 ／ 880 例 （ 0．79％ ）， P ＝0．6 ］。 无 论是否接受他汀类药物治疗， 没有 1 例患者胆红 素 ＞34．2 μmol ／ L 或 碱 性 磷 酸 酶 浓 度 高 于 正 常 上 限 值 2 倍， 也没有 1 例患者因为肝功能指标异常进 行肝脏活检 。 接 受 他 汀 类 药 物 治 疗 的 227 例 ALT 、 AST 及313 例 （71％ ） 糖 尿 病 患 者 存 在 肝 功 能 异 常 和 NAFLD 。 其余的 41 例肝功能异常患者体形较瘦并且无代谢综合征或 2 型糖尿病， 然而存在高甘油 三酯血症或高血压（为代谢综合征的两项主要成 分 ）。 肝功能正常患者 （ n ＝1 163 ） 与肝功能异常患者 （ n ＝437 ） 在他 汀 类 药 物 治 疗 的 策 略 上 （ 包 括 应 用 他 汀类药物 ） 无差异 （ 表 1 ）。 接受他汀类药物治疗的肝功能异常患者发生 心血管事件的概率低于未接受他汀类药物治疗的 患者 （ 相 对 危 险 度 降 低 68％ ， P ＜0．000 1 ， 表 2 ）。 这 一差异大于所报道的 （ P ＝0．007 4 ） 接受他汀类药物 治 疗 的 肝 功 能 正 常 患 者 ［ 90 ／ 653 例 （ 14％ ） 发 生 心 血管事件 ， 即 4．6 ／ 100 （ 人?年 ）］ 与 未 接 受 他 汀 类 药 物 治 疗 的 肝 功 能 正 常 患 者 ［ 117 ／ 510 例 （ 23％ ） 心 血 管 事 件 ， 即 7．6 ／ 100 （ 人?年 ）］ 的 差 异 （ 相 对 危 险 度 降低 39％ ， P＜0．000 1 ）。 所 有 接 受 他 汀 类 药 物 治 疗 的 患 者 （ n ＝880 ） 中 有 112 例 （ 13％ ） 发 生 心 血 管 事 件 ［ 4．2 ／ 100 （ 人? 年 ）］， 所有未接受他汀类药物治疗的患者 （ 720 例 ） 中 有 180 例 （ 25％ ） 发 生 心 血 管 事 件 ［ 8．3 ／ 100 （ 人? 年 ）］。 他 汀 类 药 物 治 疗 组 较 未 接 受 他 汀 类 药 物 治 疗组相对危险度降低 49％ ， P＜0．000 1 。GGT 升高 的 患 者 中 ， 他 汀 类 药 物 治 疗 期 间 的 肝 功能指标有所下降 （ 表 2 ）。 使用他汀类药物治疗的肝 功 能 异 常 患 者 中 ，对 于 所 有 检 测 的 指 标 而 言 ，只 有TG 浓 度 降 低 与 ALT 浓 度 降 低 相 关 （r ＝0．59 ，P ＝ 0．002 ）。 在使用他汀类药物治疗的肝功能异常患者中 ， BMI 在研究期间无 变 化 ， 并 且 BMI 与 肝 功 能 指 标的改变无相关性 。 此 外 ， 389 ／ 437 例 （ 89％ ） 基 线 期 肝 功 能 异 常 的 患 者 在 3 年 随 访 期 后 ALT 、 AST 及 GGT 浓 度 处 于 正常范围。 那些仍有至少一项肝功能指标异常患 者 的 中 位 LDL-C 浓 度 为 2．51 mmol ／ L （ 2．49～2．55mmol ／ L ）， 这 些 患 者 的 中 位 LDL-C 浓 度 为 2．43 mmol ／ L （2．41～2．55 mmol ／ L ）， P＝0．7 。 随访结束时肝功 能 降 至 正 常 的 患 者 （ n ＝389 ） 其 他 汀 类 药 物 中 位 剂 量 为 阿 托 伐 他 汀 24 mg ／ d 、 辛 伐 他 汀 22 mg ／ d 、 普 伐 他 汀 31 mg ／ d 、 氟 伐 他 汀 40 mg ／ d ， 然 而 那 些 肝 功 能 未 转 为 正 常 的 患 者 （ n ＝44 ）， 他 汀 类 药 物 的 中 位 剂 量 为 阿 托 伐 他 汀 25 mg ／ d 、 辛 伐 他 汀 24880 例 接 受 他 汀 类 药 物 治 疗 的 患 者 中 ，10 例 ALT 或 AST 的 浓 度 升 高 至 正 常 上 限 值 的 3 倍 以上 。 在 这 10 例 患 者 中 ， 有 3 例 患 者 的 肝 功 能 指 标 由 于 阿 托 伐 他 汀 的 剂 量 由 80 mg ／ d （ 2 例 患 者 ） 和mg ／ d 、 普伐他汀 29 mg ／ d 、 氟伐他汀 40 mg ／ d 。 这些患者的他汀类药物中位剂量与研究结束时肝功能 正常患者的剂量相似 。 基线肝功能异常而未接受他汀类药物治 疗 的 患 者 （ n ＝ 210 ） 在 随 访 期 间 肝 功 能 指 标 进 一 步 升 高 （ 表 2 ） 。 3 年 随 访 期 末 ， 这 210 例 患 者 的40 mg ／ d （1 例患者 ） 降至 10 mg ／ d 而正常化 。 因此 ，仅 有 7 ／ 880 例 （＜1％ ） 患 者 由 于 他 汀 类 药 物 治 疗 导 致的肝脏相关性不良反应而退出试验 。 在这 7 例患 者中 ，4 例接受阿托伐他汀治疗 ，3 例接受辛伐他汀 治疗 。 阿托伐他汀的平均治疗剂量为 40 mg ／ d ， 平均 治 疗 时 间 为 9 个 月 ；ALT 基 线 中 位 浓 度 为 42 U ／ L （41．5～43．0 U ／ L ）， 中 断 治 疗 时 为 98 U ／ L （97．7～ALT 、 AST 及 GGT 浓 度 均 高 于 正 常 值 上 限 。 在 8例患者中，这些酶的浓度甚至高于正常上限值的3 倍以上。接受他汀类药物治疗的患者其 eGFR 在研究结 束时高于未接受他汀类治疗的患者 （ P＜ 0．000 1 ）。 肝功能异常的患者中， 他汀类药物治疗组患者的99．0 U ／ L ）； AST 基 线 中 位 浓 度 为 37 U ／ L （36．0 ～ 37．5 U ／ L ）， 中断治疗时为 146 U ／ L （139．0～153．0 U ／ L ）。 辛伐他汀的平均剂量为 33 mg ／ d ， 平均治疗时 间 为 10 个 月 ； ALT 基 线 中 位 浓 度 为 44 U ／ L （ 41．8～47．0 U ／ L ）， 中 断 治 疗 时 为 109 U ／ L （ 102．3～eGFR 显 著 改 善 ， 而 未 接 受 他 汀 类 药 物 治 疗 组 中 该指标无明显差异 （ 表 2 ）。 我 们 对 GREACE 研 究 中 新 发 的 54 例 糖 尿 病 患者进行了亚组分析 。 在这些患者中 ， 有 29 ／ 880 例 （ 3．2％ ） 患 者 接 受 了 他 汀 类 药 物 治 疗 ， 而 25 ／ 720118．0 U ／ L ）； AST 基 线 中 位 浓 度 为 38 U ／ L （37．3～ 38．0 U ／ L ）， 中断治疗时为 115 U ／ L （146．8～158．0郭伟 ，等． 长 期 他 汀 类 药 物 治 疗 对 肝 功 能 异 常 冠 心 病 患 者 心 血 管 事 件 的 预 防 效 应 及 安 全 性 评 估 根据肝功能及他汀类药物治疗分组的所有研究对象的基线特征及他汀类药物治疗策略 肝功能异常患者 肝功能正常患者 他汀类药物治疗 （ n ＝653 ）345表1 指标他汀类药物治疗 （ n ＝227 ） 基线特征 平 均 年 龄 （岁 ） 男性 体 重 指 数 （ kg ／ m ）2无他汀类药物治疗 （ n ＝210 ）无他汀类药物治疗 （ n ＝510 ）60 （ 14 ） 179 （ 79％ ） 29 （ 7 ） 25 （ 11％ ） 75 （ 33％ ） 204 （ 90％ ） 115 （ 51％ ） 191 （ 84％ ） 154 （ 68％ ） 2．19 （ 1．54～2．74 ） 127 （ 56％ ） 0．93 （ 0．80～1．34 ） 227 （ 100％ ） 4．94 （ 3．21～6．54 ） 207 （ 91％ ） 393 （ 90％ ） 363 （ 83％ ） 127 （ 29％ ） 61 （ 14％ ） 118 （ 27％ ） 52 （ 12％ ） 227 （ 52％ ）61 （ 12 ） 170 （ 81％ ） 28 （ 8 ） 21 （ 10％ ） 71 （ 34％ ） 192 （ 91％ ） 107 （ 51％ ） 178 （ 85％ ） 145 （ 69％ ） 2．20 （ 1．16～2．87 ） 118 （ 56％ ） 0．91 （ 0．78～1．40 ） 210 （ 100％ ） 4．89 （ 3．10～6．70 ） 189 （ 90％ ） 393 （ 90％ ） 363 （ 83％ ） 127 （ 29％ ） 61 （ 14％ ） 118 （ 27％ ） 52 （ 12％ ） 227 （ 52％ ） 25 （ 10～80 ） 22 （ 10～40 ） 29 （ 20～40 ） 40 （ 40～40 ）58 （ 11 ） 519 （ 79％ ） 26 （ 6 ） 26 （ 4％ ） 163 （ 25％ ） 161 （ 25％ ） 58 （ 9％ ） 170 （ 26％ ） 150 （ 23％ ） 1．67 （ 1．04～2．43 ） 137 （ 21％ ） 1．03 （ 0．65～1．47 ） 653 （ 100％ ） 4．99 （ 3．05～6．75 ） 150 （ 23％ ） 1 035 （ 89％ ） 1 000 （ 86％ ） 302 （ 26％ ） 174 （ 15％ ） 302 （ 26％ ） 140 （ 12％ ） 651 （ 56％ ）59 （ 11 ） 388 （ 76％ ） 25 （ 5 ） 25 （ 5％ ） 127 （ 25％ ） 155 （ 30％ ） 33 （ 7％ ） 143 （ 28％ ） 112 （ 22％ ） 1．64 （ 0．93～2．27 ） 97 （ 19％ ） 1．06 （ 0．72～1．45 ） 510 （ 100％ ） 4．91 （ 2．95～6．36 ） 112 （ 22％ ） 1 035 （ 89％ ） 1 000 （ 86％ ） 302 （ 26％ ） 174 （ 15％ ） 302 （ 26％ ） 140 （ 12％ ） 651 （ 56％ ） 23 （ 10～80 ） 20 （ 10～40 ） 31 （ 20～40 ） 40 （ 40～40 ）吸烟者 戒烟者 代谢综合征 糖尿病 高血压 高 TG 血 症TG 浓 度 （ mmol ／ L ）低 HDL-CHDL-C 浓 度 （ mmol ／ L ）高 LDL-C （ ＞2．59 mmol ／ L ）LDL-C 浓 度 （ mmol ／ L ）向心性肥胖 治疗策略 阿司匹林和其它抗血小板药物β 受体阻滞剂 ACEI 或 AT1 拮 抗 剂硝酸酯类 钙通道阻滞剂 利尿剂 他 汀 类 药 物 （ 研 究 期 间 ＞6 个 月 ） 他汀类药物剂量中位数 ［mg ／ 天 （ 范围 ）］ 阿托伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀除 非 另 作 说 明 ， 否 则 数 据 为 例 数 （ ％ ） 或 中 位 数 。 HDL-C ： high-desity lipoprotein cholesterol ， 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 ； ACEI ： 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 ； AT1 ： 血 管 紧 张 素 Ⅱ 的 Ⅰ 型 受 体 。例 （ 3．5％ ） 在 3 年 中 未 接 受 他 汀 类 药 物 治 疗 。 有18 ／ 437 例 （4．1％ ） 肝功能异常的患者为新发的糖尿病 患 者 ［ 9 ／ 227 例 （ 4．0％ ） 他 汀 类 治 疗 组 ， 9 ／ 210 例 （ 4．3％ ） 未 接 受 他 汀 类 治 疗 ， P ＝0．6 ］； 而 36 ／ 1163 例 （ 3．1％ ） 肝 功 能 正 常 的 患 者 为 新 发 糖 尿 病 （ 与 肝 功 能异常患者比较 P＝0．4 ）。8评论冠心病和脂代谢异常的患者在他汀类药物长 期治疗期间， 其肝脏相关不良反应发生率较低 （ 1．1％ ）， 并且与未接受 他 汀 类 药 物 治 疗 的 患 者 差 异 无 统 计 学 意 义 （ 0．4％ ， P ＝0．2 ）。 除 此 之 外 ， 所 有7结论AST 或 ALT 增高至正常 上 限 值 3 倍 以 上 的 接 受 他汀类药物治疗的患者， 在 3 年的随访期中肝功能 获得了显著的改善 。 相反 ， 未接受他汀类药物治疗 的肝功能异常患者在随访期间肝功能指标进一步 升高 。 此外 ， 他汀类药物治疗可使肝功能异常患者轻中度 肝 功 能 异 常 的 患 者 （可 能 的 原 因 为 非 酒 精 性 脂 肪 肝 ）， 他 汀 类 药 物 治 疗 可 安 全 地 改 善 肝 功能 ， 并可使心血管疾病死亡率降低 。346表2 项目 基线值 总胆固醇 （mmol ／ L ）循证医学2011 年第 11 卷第 6 期GREACE 研 究 中 异 常 肝 功 患 者 特 征 的 变 化他汀类药物治疗者 无他汀类药物治疗者治疗结束改变百分比P值 ＜0．000 1 ＜0．000 1 0．02 ＜0．000 1 ＜0．000 1 ＜0．000 1 ＜0．000 1 ＜0．000 1基线值治疗结束改变百分比P值 0．8 0．8 0．9 0．8 0．003 0．01 0．001 0．86．36 （0．70 ）4．16 （0．21 ）**－35％ －44％ 8％ －32％ －35％ －47％ －46％ 19％6．41 （0．75 ） 4．45 （0．72 ） 0．98 （0．26 ） 2．13 （0．58 ） 56 （9 ） 49 （7 ） 68 （10 ） 68 （19 ）6．21 （0．83 ） 4．24 （0．83 ） 0．96 （0．23 ） 1．98 （0．62 ） 63 （7 ） 55 （8 ） 79 （12 ） 64 （18 ） 63 （30．0％ ） 10．0－3％ －5％ 3％ －7％ 12％ 12％ 16％ －6％LDL-C （mmol ／ L ） HDL-C （mmol ／ L ） TG （mmol ／ L ） ALT （IU ／ L ） AST （IU ／ L ） GGT （IU ／ L ）24．37 （0．47 ） 2．46 （0．16 ）* 0．96 （0．18 ） 1．03 （0．18 ） 57 （8 ） 49 （7 ） 70 （10 ） 37 （6 ） 38 （6 ）*2．20 （0．63 ） 1．49 （0．26 ）* 26 （4 ）** *eGFR （mL ／ min per 1．73 m ） 59 （17 ）心血管事件 心血管事件 ／ 100 （ 人?年 ）70 （10 ） 3．222 （9．7％ ）除 非 另 作 说 明 ， 否 则 数 据 是 均 数 （ 标 准 差 ） 或 例 数 （ 百 分 比 ）； * 相 对 于 无 他 汀 类 药 物 治 疗 的 异 常 肝 功 患 者 P ＜0．05 。的心血管事件风险降低 68％ （ P ＜0．000 1 ）。 他汀类 药物相关的相对危险度降低幅度在肝功能异常患 者较正常患者更显著 。 因此 ， 长期他汀类药物治疗 （ 本研究中 主 要 是 阿 托 伐 他 汀 ） 的 风 险 － 收 益 比 值 支持他汀类药物的应用， 即使在肝功能中度异常 的患者中也如此 。他汀类药物在肝功能异常患者中的显著获益 主 要 归 因 于 NAFLD 的 存 在 ， 因 为 酗 酒 者 和 其 他 肝 脏疾病已被剔除 。 NAFLD 与代谢综合征 、 糖尿病有 着很大的重叠， 并且被认为是胰岛素抵抗在肝脏 的体现 。 研究发现 ， 56％ 的代谢综合征患者和 71％ 的糖尿病患者存在肝功能指标异常。 肝功能异常 的患者可能较肝功能正常的代谢综合征或糖尿病 患者具有更高的心血管疾病风险 。 重度 NAFLD 患 者― ―― 定 义 为 高 体 重 指 数 、 高 血 压 、 高 空 腹 血 糖 、 高 TG 及 高 ALT 浓 度 ― ―― 具 有 较 高 的 非 酒 精 性 脂 肪肝 、 肝纤维化及心血管疾病风险 ［3］。 有研究表明 ，10％ 的 他 汀 类 药 物 使 用 者 可 出 现 ALT 浓 度 升高 ， 而且 1％ 的使用者 ALT 浓度甚至可升至正常上 限值的 3 倍以上。 有关他汀类药物导致肝脏疾病 的研究证据较少 ， 多数医生仍不愿意在 ALT 水 平 异常的患者中开始应用他汀类药物的治疗。 绝大 多数 ALT 水平升高的患者为脂肪肝或非酒精 性 肝 硬化 ， 因为在发达国家中 ≥ 20％ 的患者存在这些情 况 （即 发 达 国 家 至 少 有 1 ／ 5 人 群 存 在 脂 肪 肝 或 非 酒精性肝硬化 ， 并且其中多数人 ALT 水平异常 ）。 该研究设计完善 、精 良 、创 新 性 强 ，所 得 到 的 有 关 试验初期肝功能异常患者的肝功能检测指标改善 的结果与之前发现的丙型肝炎患者应用他汀类药 物治疗后肝功能改善的结论相一致 。 该研究首次［1 ］NAFLD 与非酒精性脂肪肝均为心血管疾病的独立危险因素 ［4］。 进行了 28 年随访的瑞典研究报道了 总 的 病 死 率 在 NAFLD 患 者 中 增 加 了 56％ ， 在 非 酒 精 性 脂 肪 肝 患 者 中 增 加 了 86％ 。 该 研 究 表 明 心 血 管疾病是这些患者死亡的主要原因， 而肝外疾病 则是次要原因， 第 3 位死亡原因是肝脏相关的疾 病 ，其 较 普 通 人 群 有 更 大 的 可 能 性 被 诊 断 出 来 （例 如 ： 其肝细胞癌的发生率较普通人群高 1 000 倍 ）。 同样的死亡原因、 同样的死因排序在另一项针对显示了在肝功能异常患者中使用他汀类药物降低 心血管事件之外的额外益处。 目前尚无研究显示 存在肝功能检测指标异常的患者拒绝使用他汀类 药物治疗的患者比例， 或者有多少比例的患者NAFLD 患者的长期随访研究中得到证实 ［5］。 因此 ，对 NAFLD 及 非 酒 精 性 脂 肪 肝 患 者 更 积 极 的 诊 断 和治疗策略应该被采用 。 对这类患者而言 ， 采用他 汀类药物治疗是很有希望的策略， 因为他汀类药 物 的 降 脂 作 用 和 药 物 多 效 性 可 能 会 阻 止 NAFLD 的恶化 ， 而且可以降低心血管疾病的新发或复发 。ALT 升高后停止他汀类药物的治疗 。 有 10％～30％需要他汀类药物治疗的患者可能属于以上情况， 并进而拒绝使用他汀类药物治疗 。 如果这样 ， 将会 有大批存在心血管疾病风险的人群无法进行预 防。 需要额外考虑的因素是监测肝功能指标的费 用。 一项研究保守估计他汀类药物使用时的肝功 能监测费用为每年 100 亿美元 。［2 ］ALT 浓度及 ALT ／ AST 比值与冠状动脉粥样硬化 的 严 重 程 度 相 关 。 Logistic 回 归 分 析 显 示 ， ALT ／AST 比 值 可 预 测 严 重 的 冠 心 病 （ 对 心 血 管 疾 病 、 代谢综合征的组 成 因 素 及 C 反 应 蛋 白 浓 度 等 其 他 危郭伟 ，等． 长 期 他 汀 类 药 物 治 疗 对 肝 功 能 异 常 冠 心 病 患 者 心 血 管 事 件 的 预 防 效 应 及 安 全 性 评 估347险因素进行校正的比值比为 4．00 ， 95％ 可信区间为素－6 诱导的由肝细胞产生的 C 反应蛋白 ［9］。 该研究也存在所有回顾性研究固有的局限 性 。 疑诊为 NAFLD 的患者数量较少 （ n ＝437 ）， 再被 分 为 两 组 （ 227 例 他 汀 类 药 物 治 疗 ， 210 例 非 他 汀 类 药 物 治 疗 ）， 以 至 于 无 法 采 用 “ 后 向 逐 步 回 归 分 析” 来精确显示肝功能每降低 1 U ／ L 所导致的心 血管事件降低幅度 。 因此 ， 需要大样本的前瞻性长 期研究来解答这一问题 。 长 期 （3 年 ） 他 汀 类 药 物 治 疗 具 有 显 著 的 正 向 获益 － 风险比 。 ALT 升高作为长期他汀类治疗的不 良反应并不常发生 。 相反 ， 他汀类药物治疗可显著 降 低 中 度 肝 酶 升 高 （低 于 正 常 上 限 值 3 倍 ）患 者 的1．76～9．14 ） ［6］。 GGT 浓度升高可能与心血管疾病风险的增加有关 。 GGT 可以分解 LDL-C 的氧化物 ，该［7］氧化物参与了动脉硬化的病理过程 。 由于异常的肝 功能检测指标可能与较差的心血管疾病结局相关 ， 因此肝功能的改善可能会降低心血管事件风险。GREACE 工作组之前的研究表明 ， 在血脂异常患者中 ，心脏和肾脏疾病可同时加重 ， 而他汀类药物治疗 可有益于心脏和肾脏 。 在本分析中 ，他汀类药物有益 于肾脏功能这一作用得到证实 。 此外 ，不仅是心脏和 肾脏疾病 ， 肝脏疾病也同样可在血脂异常的患者中 加重 ， 并且一个器官的疾病可能影响到另外两个器 官 。 反之 ，他汀类药物治疗可能对这三个器官均有益 处 ，从而导致总的心血管疾病风险降低 。 他汀类药物诱发的肝毒性一直是个疑问 。 大型 他汀类药物试验表明治疗组和安慰剂组 ALT 水 平 升高的程度和频率均无差异 。 尽管在他汀类药物使 用中确实会发生肝功能异常 ， 但最终肝功能会恢复 正常 ，即使是持续使用同一种他汀类药物也如此 。 过 去认为由他汀类药物引发的急性肝功能衰竭 ， 现在 认为其发生率远远低于普通人群中自发性急性肝功 能衰竭的发生率 。 目前尚无一致性的他汀类药物治 疗相关的药物损伤性肝活检图片 ， 并且目前也未见 他汀类药物导致肝脏损伤的慢性携带者的报道 。 因 此 ， 在这种情况下 ALT 水平升高并不是一种疾病 ［2］。 即使这样 ， 他汀类药物对于肝功能及肝脏结构有益 的潜在机制目前尚不完全明了 。 对高脂饮食并且发 生 NAFLD 的小鸡进行研究 ，结果发现使用阿托伐他 汀治疗的动物较未使用该药的动物更少发生肝脂肪 变性 ， 更少发生严重的炎症反应 ， 并可降低肝脏细胞 损伤 ［8］。 他汀类药物在胰岛素抵抗动物模型中似乎 可抑制超低密度脂蛋白载脂蛋白 B 的过度生成 ， 并 且这种作用可改善肝脏对胰岛素的敏感性 。 在该项 研究中可能有绝大多数肝功能异常的患者均存在胰 岛素抵抗 ， 多数肝功能异常患者患有代谢综合征或ALT 、AST 及 GGT 的 活 性 ， 这 一 作 用 可 能 是 由 于 NAFLD 的存在 ， 并且这种作用可能用于降低心血管及肝脏相关疾病的患病率和病死率。 这种正向 的 获 益 － 风 险 比 是 否 可 应 用 于 具 有 更 高 ALT 、 AST 及 GGT 活性的患者中仍有待证实 。 ［参［1 ］考文献］Dig Dis Sci ，Madhoun MF ， Bader T． Statins improve ALT values in chronic hepatitis C patients with abnormal values ［J ］． 2010 ，55 （3 ）：870－871．［2 ］ ［3 ］Bader T． Liver 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（ 即胰岛素抵抗状态 ）， 而那些无代谢综合征或糖尿病的患者 （n＝41） 也存在代谢综合征的组 份 （ 高甘油三酯或高血压 ）。 即使没有完全发展为代 谢综合征或 2 型糖尿病 ， 这些患者同样存在胰岛素 抵抗， 并且可能由于 NAFLD 而使心血管疾病的风险 增高 。 此外 ，阿托伐他汀在有血脂紊乱的非酒精性脂 肪肝患者中可降低血糖终末产物浓度 。 最后 ，他汀类 药物可通过抑制香叶酰香叶酰化蛋白而降低白介［8 ］Martín-Castillo A ， Castells MT ， Adánez G ， et al． Effect of atorvastatin and diet on non-alcoholic fatty liver． Disease activity score in hyperlipidemic chickens ［J ］． Biomed Pharmacother ， 2010 ， 64 （ 4 ）： 275－281．［9 ］Arnaud C ，Burger F ，Steffens S ，et al．Statins reduceinterleukin-6-induced C-reactive protein in human hepatocytes ： New evidence for direct antiinflammatory effects of statins ［J ］． Arterioscler Thromb Vasc Biol ， 2005 ，25 （6 ）： ．［收 稿 日 期 ］