阿尔茨海默病患者(老年痴呆)患者应该怎么吃脂肪和碳水化合物

多吃脂肪可以治疗癫痫、帕金森、老年痴呆,还可以减肥?
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多吃脂肪可以治疗癫痫、帕金森、老年痴呆,还可以减肥?
关于高脂低低碳水饮食,最近吵得很厉害。不管你承不承认,不管《柳叶刀》的研究有多少BUG,主流科学杂志已经开始质疑传统的高碳水饮食对身体的影响。从引起了一片哗然的柳叶刀文章,到最近有争论的一些纪录片《CARB-Loaded碳水超载》、网红书籍《WHY WE GET FAT我们为什么会发胖》、《谷物大脑》....对于碳水批判的态度都是很鲜明的。《谷物大脑》的作者David Perlmutter有神经科医生和营养学背景,这也是我感兴趣的地方。在临床,一直觉得饮食和大脑有着密切的关系,食物是药,药也是食物。比如近几年成为网红的“生酮饮食”,生酮饮食始于20世纪20年代,用于治疗儿童癫痫。后来随着药物的进步,这种饮食不再被推崇,但是最近几十年,研究中发现这种饮食对于难治性癫痫以及其他一些症状比如帕金森、阿兹海默症等都有一定的作用。一般组织(其他器官)的组成有近一半是蛋白质,而脑部的组成中有超过一半是脂质!组成脑部的物质和其他器官并不一样,大脑发育有自己独特的“需求”。当然,身体中和脑部里的脂质并不一样,平常存储在身体里的是甘油三酯,而脑部则是主要由胆固醇和磷脂等极性脂质形成。任何能够引起大脑胆固醇缺少的遗传或年龄因素都可能会对患者的智力功能产生损伤。不过血液中的胆固醇分子量太大,是不足以通过血脑屏障进入大脑来发挥作用的。这其中和神经元、神经胶质细胞都有着复杂的关系和机制。1.生酮饮食是一种什么样的饮食结构?它与常见的饮食结构有那些区别?为什么说生酮饮食可以减脂?生酮饮食(ketogenic diet)是一种高脂肪低碳水化合物比重的饮食方法,即低碳水或者无碳水、适量蛋白质和大量脂肪的饮食方式。由于机体在分解食物内高浓度脂肪的过程中会产生代谢产物——酮体,所以我们将这种饮食方式称为“生酮饮食”。它的饮食结构构成如下图:通过对比其他的饮食结构,或许我们才能对“生酮饮食”结构的特点有深刻理解。以下分别是低碳水化合物饮食和传统中式饮食结构:通过对比生酮饮食、低碳饮食、传统中式饮食结构图中蛋白质、碳水化合物、脂质分别在餐饮中占的比例,我们发现生酮饮食的脂质比例尤其高(75%),而碳水化合物比例极少(5%)。这与我们平常认为的平衡饮食相去甚远,甚至与传统的减肥观念完全背道而驰。为什么这种饮食可以减脂呢?这与我们人体对能量的消耗机制有密切关系。碳水化合物分解产生的葡萄糖,是作为机体供能优先使用的物质。在机体不能提供足够葡萄糖供应细胞消耗的时候,细胞会调动脂肪这个巨大的能量储备库,通过分解脂肪酸产生酮体供能维持机体生理活动,具体机制如下图。这个工作主要由肝脏进行,酮体经过血液运送到心脏、肾脏和骨骼肌等组织,作为能量来源被利用。这种机制也是为什么糖尿病患者会消瘦,在血糖升高的时候会面临酮症酸中毒的威胁。生酮饮食模拟了一个“饥饿状态”,摄入过低碳水化合物不能产生足够葡萄糖,机体开始寻求从消耗脂肪来获得能量。这就是生酮饮食减脂的原理。脂肪酸不能被神经细胞直接利用,但是经过肝脏转化,生成的酮体可以与肝脏产生的生酮氨基酸顺利通过血脑屏障,进入神经系统供能。酮体取代葡萄糖成为神经细胞主要供能物质,可以大大降低神经元异常放电导致的癫痫。这也就是为什么生酮饮食对于癫痫能够有治疗作用。现在,国外有些机构已经掌握通过抑制大脑利用葡萄糖来减少癫痫发作的方法,准备研制一种可以阻断机体对葡萄糖利用的药物来治疗癫痫。这种药物相对于传统的抗癫痫药物,大大降低神经损伤、肝肾损伤等药物副作用[2]。或许有一天这种抗癫痫的药物也可以用于部分肥胖症患者。是不是很神奇?2.生酮饮食的减脂作用适用于哪些人群呢?是不是所有人都可以尝试呢?一个饮食结构,只要能够保证人体基本热量需求、健康营养,那就是值得尝试的。虽然生酮饮食这种摄入高脂可以减肥的观念有点“毁三观”,但是它确确实实有自己的一些科学依据。可是这种减脂方法有他的局限性,实践者不仅要承担一定健康风险,还需要深刻了解它的副作用,甚至可以说,这种饮食方法是所有减脂饮食中要求最苛刻的,所以并不适合所有肥胖症患者操作。虽然世界上有许多坚持数十年生酮饮食的实例,但至今并没有大规模临床实验数据支持它的推广。生酮饮食并不适合有肝肾心脏等器质性疾病的人群,有其他严重先天性代谢疾病的患者也必须保持十分谨慎态度或者禁忌这种饮食。在进行生酮饮食之前需要经过系统体检,实践过程中监测代谢指标,了解身体代谢动态。在操作初期会有呃逆、食欲下降、便秘等不适,而且在肥胖人群中可能需要进行多个饮食周期才能见效。①由于生酮饮食需要调动肝脏消耗脂肪,会加重肝脏负担;②胆囊、胰腺在消化脂肪过程中起着举足轻重的作用,如果操作者有隐藏的胆胰基础疾病,进食大量富含脂肪的食品会诱发胆胰基础疾病发生;③对于需要严格控制血脂和血压的人群,比如冠心病和正在服用降压药的患者,生酮饮食会诱发冠心病发生,其生理机制会降压,诱发低血压的发生;④糖尿病患者,本身因为胰岛素拮抗导致葡萄糖利用障碍,机体已经处于生酮状态,如果不注意饮食,会加重病情,甚至会诱发酮症酸中毒这种严重糖尿病并发症,危及性命。不过正常人发生酮症酸中毒的概率还是很小的。不同的饮食结构导致的代谢产物比例不同。生酮饮食的酮体生成效果如下图,酮体累积超过3.0millimolar开始逐渐出现酮症,超过10.0millimolar会发生酮症酸中毒。高脂饮食产生的酮体如果顺利被机体利用,一般不会有太多副作用。但是脂肪分解过多时,体内酮体浓度会增高,虽然一部分酮体可通过尿液排出体外,但肾脏代谢能力有限,得不到利用的酮体会蓄积在身体内,外周血酮体浓度就会过高,引发酮血症和酮尿症。辨别酮症最简单的方法就是闻呼吸中是否出现烂苹果气味。由于个人体质和健康状况有别,所以,对这种饮食结构的尝试需要十分谨慎的态度。确实是有许多健身达人尝试并且获得良好的减脂效果,也有数年坚持生酮饮食的个体案例,但是这种饮食需要配合专业营养师和医生的指导,而且其减脂作用也并非短时间见效。你适不适合这种饮食结构,并不是你说了算哦,而是你的身体决定!
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阿尔茨海默病患者的饮食护理
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-[[阿尔茨海默病性痴呆]](dementia in Alzheimer’s disease)是一种起病隐袭的进行性发展的[[神经系统]][[退行]]性疾病。临床上以[[记忆障碍]]、[[失语]]、失用、失认、视空间技能损害、执行[[功能障碍]]以及人格和行为改变等全面性[[痴呆]]表现为特征,病因迄今未明。+#REDIRECT[[阿兹海默病]]
-过去将65岁以前发病者,称[[早老性痴呆]](presenile dementia);65岁以后发病者称[[老年性痴呆]](senile dementia)。本病[[病理]]改变主要特征为[[大脑皮质]][[萎缩]]、[[神经原纤维]]化和[[脑神经]][[细胞]]变性及[[老年斑]],是老年期较常见的[[疾病]]。+
-==阿尔茨海默病性痴呆的病因==+
-(一)发病原因+
-从现有的[[流行病学]]资料来看,AD可能是一组[[异质]]性疾病,在多种因素(包括[[生物]]和社会心理因素)的作用下才发病。虽然AD[[神经病]]理学,特别是分子生物学研究有了很大进展,为AD[[病理]]生理和[[病因学]]研究奠定了基础,但仍处于探索阶段,AD的病因尚远未阐明。流行病学研究分析AD的危险因素,为寻找病因提供了线索,但危险因素并非病因。从目前研究来看,AD的可能因素和假说多达30余种,如家族史、女性、[[头部外伤]]、低教育水平、[[甲状腺病]]、母育龄过高或过低、[[病毒感染]]等。都是同一个问题不同侧面的探讨,可能都是正确的,并不互相排斥。从目前研究来看,AD可能存在不同原因,下列因素与本病发病有关:+
-1.家族史 绝大部分的流行病学研究都提示,家族史是AD的危险因素。某些患者的家属成员中患同样[[疾病]]者高于一般人群,此外还发现[[先天愚型]]患病危险性增加。进一步的[[遗传学]]研究证实,本病可能是[[常染色体]]显性[[基因]]所致。最近通过[[基因定位]]研究,发现脑内[[淀粉样蛋白]]的病理基因位于第21对[[染色体]]。可见[[痴呆]]与[[遗传]]有关是比较肯定的,但遗传的作用到底有多大还很难肯定。由于AD的发病年龄较晚,目前还没有基于普通人群的[[孪生]]子研究报道。少数老年[[单卵孪生]]子(MT)研究报道的同病率并不是很高。多数报道提示AD存在家族聚集现象,AD与[[一级亲属]]阳性家族史的关系也比较肯定。据现有资料,8篇[[病例对照研究]],AD与一级亲属痴呆史关联显著,另一篇未发现二者关联。对欧洲的11项病例对照研究的再分析显示,如果至少有一位一级亲属患痴呆的话,则痴呆的患病危险增加3倍以上。对[[载脂蛋白]]E(Apo E)[[基因型]]在人群中分布频率的研究,进一步支持[[遗传因素]]对AD的发病作用。已经证明Apo E[[等位基因]]ε4是AD的重要危险因素。Apo E ε4基因的频率在家族性和散发性AD中都明显增高。Apo E ε4基因在尸解证实的AD患者中的频率为40%左右,而在正常对照人群中约为16%,带一个ε4等位基因患AD的危险是普通人群的2~3倍,而携2个ε4等位基因的患病危险约为普通人群的8倍。现在已经清楚Apo Eε4等位基因并不是AD发病的必备因素,它对AD发病的预测作用还有待[[前瞻性研究]]来证实。该作者分析可能与收集的病例都是[[晚发]]AD之故,提示家族聚集可能是早发AD的一个重要危险因素。但这种对阳性结果的解释宜慎重,家族聚集并非真正的遗传因素。由此可见,遗传因素并不是AD发病的惟一因素。+
-2.一些躯体疾病 如[[甲状腺]]疾病、[[免疫系统疾病]]、[[癫痫]]、[[偏头痛]]等,曾被作为AD的危险因素研究。有[[甲状腺功能减退]]史者,患AD的相对危险度为2.3。AD发病前有癫痫发作史较多(相对危险度为1.6)。偏头痛或严重[[头痛]]史与AD无关。不少研究发现[[抑郁症]]史,特别是[[老年期抑郁症]]史是AD的危险因素。最近的一项病例对照研究认为,除抑郁症外其他功能性[[精神障碍]]如[[精神分裂症]]和[[偏执性精神病]]也有关。比较早年[[中枢神经系统感染]]史,例如[[脑炎]]、[[脑膜炎]]、[[疱疹病毒]][[感染]],以及家畜[[接触史]],食用动物脑史等未能证明这些因素与AD有关。曾经作为AD危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、[[杀虫剂]]、药品等。铝的作用一直令人关注,因为动物实验显示铝盐对学习和记忆有影响;流行病学研究提示痴呆的[[患病率]]与饮水中铝的含量有关。Michel等根据法国一项痴呆患病率研究的初步结果报道,铝是AD的患病危险因素,但进一步分析后又否认了此结果。Flaten等(1990)报道饮水中铝的含量与痴呆相关。此后有多项研究未能证实铝是AD的危险因素。对重金属接触史包括接触铝的人进行病例对照研究也没有发现哪一种重金属与AD有关。可能由于铝或硅等[[神经毒素]]在体内的蓄积,加速了[[衰老]]过程。但铝虽然是一种[[神经]][[毒性]]物质,但就已有的研究看,它还不能作为AD的患病危险因素。有报道发现吸烟非但不是AD的危险因素,相反对AD起保护作用。而有作者未发现二者关联。烟民患AD少可能由于他们平均寿命短,未到老年即夭折之故。+
-3.教育水平 低教育水平与痴呆的患病率增高有关的报道越来越多。上海报道痴呆和AD的患病率文盲为6.9%,学龄大于6年为1.2%。最近意大利一篇[[流行病学调查]]也有类似发现。但一篇日本病例对照研究,未发现教育水平与痴呆和(或)痴呆亚型之间关联。对此尚无合理解释,有些学者认为这是因[[系统误差]]造成的。由于多数流行病学研究都是采用二阶段筛查检查法,对筛查阳性的患者再进行诊断性检查,这样文盲或文化程度低的人可能在筛查阶段认知测验得分低,容易进入诊断性检查阶段并诊断为痴呆,使得患病率增高,而事实上这些人可能根本就没有认知功能下降。认为这是由于文盲本身[[生物学]]特征所决定,而并非教育问题,而且教育与社会经济状况有关,进一步使这个问题复杂化了。然而,张明园等(1990)在筛查时根据筛查对象的文化程度不同,采用不同的筛查分界值,避免了这种系统误差,结果低教育水平者痴呆的患病率仍较高。此后有数项研究证实了这一结果。低教育水平与AD的病因联系仍不太清楚,可能的解释是早年的教育训练促进了[[皮质]][[突触]]的发育,使突触数量增加和“脑贮备”(brain reserve)增加,因而推迟了痴呆的诊断时间。这一假说得到了一些临床观察的支持,例如,高教育水平的AD患者,即使在晚期仍可保留一些认知功能,他们从确定诊断到病死的病程相对较短。低教育水平与[[血管性痴呆]]及其他[[继发性]]痴呆也有相似的关系。+
-4.头部[[外伤]] 头部外伤指伴有[[意识障碍]]的头部外伤,[[脑外伤]]作为AD危险因素已有较多报道。12篇病例对照研究,有3篇发现显著关联;4篇AD既往外伤史较对照组多,但无[[统计学]]显著性,其余5篇未发现二者有任何关联。但最近一项严重脑外伤的随访研究报道,更加引起了人们的兴趣。Robert等平均随访严重脑外伤患者25年,结果有大约1/3的患者脑组织中出现类似于AD的β[[淀粉样蛋白沉积]]。临床和流行病学研究提示严重脑外伤可能是某些AD的病因之一。就目前资料来看,头部外伤可能是AD的一个危险因素,但还不能肯定。+
-5.母育龄过高或过低(大于40岁或小于20岁) 由于先天愚型(Down’s syndrome,DS)可能为AD危险因素,而DS危险随母育龄增高而上升。有9篇病例对照研究,有的发现有关联,有的发现有差异但无统计学显著性,或根本未发现二者相关,有的则认为仅是某些散发型AD的危险因素。+
-6.其他 [[免疫系统]]的进行性[[衰竭]]、机体[[解毒]]功能削弱及[[慢病毒感染]]等,以及丧偶、独居、经济困难、生活颠簸等社会心理因素可成为发病诱因。+
-(二)发病机制+
-1.遗传因素 DS有AD类似病理改变,DS如活到成人发生AD几率约为100%,已知DS致病基因位于21号染色体,乃引起对AD遗传学研究极大兴趣。但AD遗传学研究难度大,多数研究者发现患者家庭成员患AD危险率比一般人群约高3~4倍。St.George-Hyslop等(1989)复习了AD家系研究资料,发现家庭成员患AD的危险,父母为14.4%;同胞为3.8%~13.9%。用寿命统计分析,FAD 一级亲属患AD的危险率高达50%,而对照组仅10%,这些资料支持部分发病早的FAD,是一组与年龄相关的[[显性]]常染色体显性遗传;文献有一篇仅女性患病家系,因甚罕见可排除X-[[连锁遗传]],而多数[[散发病例]]可能是[[遗传易感性]]和环境因素相互作用的结果。+
-[[双生子研究]]是[[临床遗传学]]研究重要方法,Kallman(1956)研究了108对[[双生子]]同病率,[[单卵双生]]为42.8%,[[双卵双生]]为8%。由于某些单卵和双卵双生子发病年龄差距甚大,不同病双生子以后可能同病。因此,单卵双生和双卵双生同病率估计比较接近约为40%,即双生子之一患AD,另一同胞患AD的几率大约为40%,但该同胞发病时间可能要晚得多。+
-[[分子遗传学]]技术的发展为AD的病因学研究提供了广阔前景。与AD有关的遗传学[[位点]],目前已知的至少有以下4个:早发型AD[[基因座]]分别位于2l号染色体、14号染色体和1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD[[基因座位]]于19号染色体,可能致病基因为载脂蛋白E(Apo E)基因。提示AD遗传的异质性,即不同的[[DNA]]改变引致同一[[临床表现]],或基因型不同而[[表型]]相同,分述如下:+
-(1)早发型AD:多数新资料来自少见的早发型,具有AD家族史或DS病人的研究。在与AD有关疾病基因的研究中,已取得了相当可观的进展,已发现3个基因的[[突变]]与早发型家族性常染色体显性遗传的AD有关。21号染色体的APP[[基因突变]]与β淀粉样蛋白序列相邻。APP是位于[[细胞膜]]、[[高尔基复合体]]和[[囊泡]]上的跨膜蛋白,β淀粉样蛋白部分位于膜内,部分位于膜外。在[[细胞培养]]和转基因鼠中,突变的APP表达导致β淀粉样蛋白产生增多,SAPP产生减少。β淀粉样蛋白升高会促进[[老年斑]]的形成,并与其毒性有关。APP突变引起的[[神经元]]蜕变后果中,SAPP水平下降可能扮演重要角色,因为SAPP能促进神经元的生存和增加其可塑性,还能保护神经元不受兴奋毒性物质和氧化损伤。大部分的早发型家族性AD并不是由APP突变引起。另外两个与早发型家族性AD有关的是[[早老素]]1和早老素2基因(PS1、PS2)。PS-1位于14号染色体,PS-2位于1号染色体。PS-1和PS-2表达也是跨膜蛋白,它们位于[[大脑]]神经元的[[内质网]]上。表达早老素的细胞培养和转基因鼠研究发现,早老素突变能增加β淀粉样蛋白的产生量,并增加神经元对[[代谢]]和氧化伤害的敏感性。早老素基因突变引起病理活动可能包括扰乱内质网的[[Ca]]2 调节。+
-①早发型AD 21号染色体基因座与APP基因:St.George-Hyslop等(1987)对8代中分别有48例和54例,6代中有20例和23例的4个常染色体显性遗传高发FAD家系,用2l号染色体DNA[[探针]]进行[[连锁分析]]。发现早发型AD基因座位于21号染色体21q11.2-21q22.2区。Schellenberg(1991)对21号染色体长臂各区测定,优势对数值(lod score,log of the odd of linkage)仅在一些早发型AD,而D21S13,D21S16和D21S110呈小的正值,其余均呈现负值。提示早发型AD的部分[[亚群]]与2l号染色体连锁,而一部分定位尚不完全清楚。+
-SP的βA4由39~43个[[氨基酸]]组成,由APP基因编码,连锁分析该基因也定位于21q11.2-21q22.2区,提示APP基因可能与AD发病有关。APP基因含18个[[外显子]],在[[转录]]过程中,因7、8和15外显子选择性[[剪接]],产生相应编码为770、751和695个氨基酸的转录子APP770、APP751和APP695。编码β淀粉样蛋白的是APP基因的16和17外显子。+
-突变系指基因序列上的突变,结构的改变导致功能的异常,影响其表达的[[蛋白质]]的质和量。突变有的是基因部分缺失或全部缺失,有的则是由于外源DNA序列插入,插入发生在外显子上,[[遗传密码]]发生改变,结果引起[[蛋白]]序列较大变动。最早发现的APP基因突变发生在17外显子的第693[[密码子]],相应于β淀粉样蛋白第22个氨基酸,由[[谷氨酸]]变为[[谷氨酰胺]]。以后又在第2个早发型AD家系发现717号密码子由[[缬氨酸]]变为[[甘氨酸]]的突变。+
-上述APP基因突变均位于βA4区或邻近区域,提示该基因突变可能与βA4形成和AD发病有关。然而21号染色体APP基因突变,仅见于2%~3%少数FAD病人,多数FAD和晚发AD未见此种突变。+
-②14号染色体基因座与AD3、S182基因:自从1991年发现某些早发型AD家系APP基因突变后,科学家一直致力寻找AD其他相关基因。用短串联重复[[多态性]]标记连锁分析,发现某些早发型AD的另一致病基因座位于14号染色体长[[臂中]]间14q24.3区。9个家系得到的连锁优势对数值Z=9.01(Z&3有连锁性)。迄今已在11个家系发现早发型AD与14号染色体连锁。有关基因(AD3和S182,不同的研究者对同一基因可能使用不同名称)已被[[克隆]],是一种常染色体显性基因,其突变可能是70%~80%早发型AD的病因。+
-③1号染色体基因座与STM2或E5-1基因:最近对4个VG(Valga German)家系AD患者进行了1号染色体STM2基因全部[[编码区]]的序列分析,结果在141号密码子发现突变,[[核苷酸]]由A→T(AAC→ATC)即N141 I突变。这个基因称为STM2或E5-1基因。STM2/E5-1和位于第14号染色体上的S182基因都编码跨膜蛋白,都是常染色体显性遗传。在[[分子]]结构,突变发生位点上都有很高的[[同源性]],可能属于一个[[基因家族]],因而将14号染色体AD基因称为早老素-1(Presenilin-2,PS-2)基因S182。70%~80%早发型AD由该基因突变引起。1号染色体上AD基因称为早老素2(Presenilin-2,PS-2)基因,STM2/E5-1与早发型AD的一个小亚组VG有关。早老素的发现是AD研究领域近年来重大突破,已成为AD研究的热点。+
-(2)晚发型AD:19号染色体基因座和载脂蛋白(Apo E)基因,在更常见的散发性晚发型AD中,Apo E基因(Apo Eε4)是当前分子生物学和分子遗传学研究的热点。已知Apo E是一种[[血脂]]运转有关的[[血浆蛋白]],是[[高血脂]]和[[动脉硬化]]危险因子。脑中Apo E参与脂代谢,在外周神经和中枢[[神经损伤]]的再生中可能起部分作用。+
-在晚发型AD的遗传研究中,发现Apo E基因是晚发型AD的重要危险基因。Apo E基因定位于19号染色体的19q13.2位点,编码的Apo E是一种与[[脂质]]转运有关的蛋白质,相对分子质量为34×103,由299个氨基酸组成,富含[[精氨酸]],是[[低密度脂蛋白]]颗粒的组成成分之一。在大脑中,Apo E是由[[星形细胞]]产生,在脑组织局部脂质的转运中起重要作用,特别是与神经元损伤和变性后,[[髓鞘]][[磷脂]]的代谢和修复密切相关。Apo E有3种常见亚型,即E2、E3和E4,分别由3种[[复等位基因]]ε2、ε3和ε4编码。Apo E 3种蛋白亚型的差别仅在112和158两个位置的氨基酸不同。这种差异是由于Apo E基因在这两个密码子位置的单碱多态性所致。虽然不同人群中,Apo E各等位基因的分布频率有差异,但ε3最常见,其次是ε4,ε2较少见。正常白人中Apo E等位基因的频率分布为:ε2,8%;ε3,78%;ε4,149%。据报道,正常汉族人群中的分布为:ε2,4%;ε3,83%;ε4,13%。大量研究证实,Apo Eε4等位基因的频率,在家族性和散发性AD中显著升高。家族性AD时Apo Eε4等位基因的频率最高,约为50%,经尸解确诊AD患者的Apo Eε4也比较高,散发性AD的频率为24%~40%。进一步的研究表明,Apo Eε4等位基因与晚发型AD明显关联。携带Apo Eε4等位基因使用AD的风险增加,而且使发病年龄提前。有趣的是Apo Eε2等位基因似乎具有保护作用,携带此基因可减少患病风险,使发病年龄延迟。Apo E等位基因型为ε4/ε4的患病风险最高,可增加4~8倍,ε2/ε3型个体的患病风险小于ε3/ε3个体,ε2/ε4与ε3/ε3型个体的患病风险无明显差异。ε4等位基因只是一个危险因素,携带ε4等位基因并不意味着必定导致AD,有许多AD患者没有ε4等位基因,另外,有不少ε4/ε4基因型的个体即使达高龄也没有痴呆的证据。因此,可能有多种基因或其他因素促使AD发病。各国人群Apo Eε4等位基因频率分布见表3和表4。+
-最近发现,α-1[[抗糜蛋白酶]](ACT)基因能影响与Apo E基因有关的患病风险。Apo E基因型为ε4/ε4,同时ACT基因型为A/A个体的患病风险显著增加。先前也曾发现Apo E基因型可影响具APP突变的AD患者发病年龄,携ε4/ε4基因型的发病年龄显著提前。Apo E是如何影响AD发病的机制还不能肯定。在实验室,Apo E与tau蛋白和β淀粉样蛋白都能结合。曾经假设Apo E与β淀粉样蛋白结合后能促进老年斑的形成,并影响β淀粉样蛋白的代谢,而Apo EⅡ可防止tau蛋白的过度[[磷酸]]化,以避免NFT的形成。到目前为止,已发现多个基因与AD的发病有关。AD病因的这种[[遗传异质性]]表明,AD可能并非一种疾病,或许是多种疾病的集合。与晚发型AD患病有关的所谓危险基因还有许多,例如,ACT基因、[[血管紧张素]]转换酶基因(ACE)、α2-[[巨球蛋白]]基因(a2M)、[[5-HT]]转运体基因、[[线粒体基因]]等,这些基因的作用尚未阐明。+
-tau蛋白基因突变可引起家族性额[[颞叶]]型痴呆,但到目前为止,还没有发现AD有tau蛋白基因突变。Creutzfeldt-Jacob disease(CJD)或称人海绵样[[脑病]],是一种罕见的痴呆。CJD的年[[发病率]]约为百万分,可分为遗传性和获得性两型,遗传性CJD占5%~10%。70%的遗传性CJD是由PRNP基因的100 K[[点突变]]所致。+
-以上显示尼日利亚Apo Eε4频率最高,其次为苏丹,我国人群(北京)ε4频率最低。+
-大约近2/3的AD病人至少有1个Apo Eε4等位基因,遗传上有2个Apo Eε4等位基因的病人,发生AD的可能性是遗传有2个Apo Eε3或Apo Eε2等位基因的8倍。估计全球1/4的人群为[[杂合子]]Apo Eε4等位基因。另2%~3%人群为[[纯合子]],纯合子人群发生AD的危险高达90%。Apo Fε4基因不仅有助预测谁可能得AD,而且还存在[[剂量效应]],表现为对发病年龄的影响。Corder等(1994)报道一组迟发型AD家系,每增加1个ε4[[基因拷贝]]。AD发病年龄提前7~9年。无ε4基因者平均发病年龄为84.3岁,1个E4基因者为75.5岁,2个者发病年龄68.4岁。+
-有人对患多种[[内科]]病的1000名高龄老人(平均年龄85岁)进行Apo Eε[[基因检测]],发现Apo Eε4[[基因频率]]与MMSE认知测验分值下降显著相关。认知测验减分的相对危险性明显受Apo Eε4基因剂量影响。虽Apo E是[[高脂血症]]和动脉硬化的危险因素,但Apo Eε4基因剂量并不增加[[脑血管病]]相对危险度,然而有Apo Eε4等位基因者脑血管病并发痴呆的危险性上升。该作者还观察了Aoo Eε基因对某些病人认知功能减退的影响,发现有Apo Eε4等位基因者,在6个月随访中,MMSE分值比无Apo Eε4者低得多。+
-然而,某些含Apo Eε4基因的百岁老人并无痴呆,而且约40% AD病人并没有ε4等位基因。另外对含Apo Eε4基因者长达20年监测未出现AD,因此就目前资料来看,Apo Eε4基因可能只是AD的危险因素而并非AD的病因。像[[冠心病]]和[[肿瘤]]等[[多基因]]疾病一样,环境因素在基因激活或突变中可能起扳机作用。+
-总之,现有资料表明早发型AD基因座分别位于21、14和1号染色体,相应的基因为APP(与βA4形成有关)、S182(早老素-1,70%~80%早发型AD由该基因突变引起)和STM2/E5-1(早老素-2与VG早发型AD有关)。迟发型AD基因座位于19号染色体,相应的基因为Apo E。综上可见AD具有遗传异质性,表明AD不可能是单基因遗传,而可能是遗传与环境因素相互作用,是一个基因障碍。遗传传递不可能解释普通人群中多数AD病例。+
-2.[[细胞骨架]]和突触 老年期痴呆的神经元[[细胞]]和[[神经胶质细胞]]都有结构改变。这些改变包括[[神经细胞]]死亡、[[树突]]收缩和[[膨胀]]、突触减少和神经胶质细胞反应。控制细胞生长和活动的细胞信号通路也会发生变化。细胞骨架包含许多不同大小的聚合体和蛋白质成分。聚合体分为[[微丝]](直径6nm),由[[肌动蛋白]]构成;中丝(直径10~15nm),由一种或多种特殊的中丝蛋白构成,不同细胞中各不相同(如神经元中的[[神经丝蛋白]]和[[星形胶质细胞]]中的[[胶质纤维]]酸蛋白);[[微管]](直径25nm),由[[微管蛋白]]构成。除形成细胞骨架的丝蛋白外,细胞还有一些与细胞骨架结合的蛋白,这些蛋白能调节神经丝蛋白的聚合和解聚合反应。神经元表达几个与微管结合的蛋白质(MAP),它们分布在复杂的细胞结构中不同部位,例如,MAP-2存在于树突中而[[轴突]]中没有,tau蛋白存在于轴突中而树突中没有。+
-正常老化过程中,细胞骨架中的蛋白质含量没有很大的变化(如微管、肌动蛋白和神经丝蛋白),但细胞骨架排列和[[细胞骨架蛋白]]翻译后的修饰有所变化,例如,有些脑区tau蛋白的磷酸化水平增高,特别是与学习和记忆有关的区域(如[[海马]]和前脑基底)。另外,有些神经元中由钙调节的细胞骨架蛋白如MAP-2和[[血影蛋白]](spectrin)的水解增多,[[神经胶质]]的[[纤维]]酸性蛋白增加。对[[啮齿类动物]]和人类的不同突触进行多种类型的分析发现,在老化过程中某些脑区的突触数量会减少,但突触体积增大可以弥补这种减少,突触可有“重建”。+
-AD的重要神经病理变化NFT是皮质和[[边缘系统]]神经元内的不溶性蛋白质沉积。在[[电子显微镜]]下,构成缠结的蛋白质为双股螺旋丝(PHF)。PHF横向联结紧密、高度不溶。双股螺旋丝的主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白的相对分子质量为5万~6万,是一种微管[[结合蛋白]]。编码该蛋白的基因位于17号染色体的长臂。tau蛋白对维持神经元轴突中微管的稳定起重要作用,而微管与神经原中的物质转运有关。tau蛋白的氨基酸序列的重要特征是C末端3个或4个[[重复序列]],这些系列组成微管结合位点。tau蛋白过度磷酸化后,其与微管的结合功能受到影响,参与形成NFT、神经元网线(neuronal thread)和老年斑。现在还不清楚tau蛋白是如何磷酸化及如何横向紧密结合以致高度不溶的。[[蛋白激酶]]C和谷氨酸能神经元的活性异常可能与tau蛋白的过度磷酸化有关。+
-NFT是tau蛋白在[[退化]]的神经元[[胞质]]中形成的细丝状累积。有缠结的神经元微管数量减少,细胞中常有微管结合蛋白如MAP-2和tau蛋白的[[构型]]改变。在NFT中tau蛋白被过度磷酸化,可能是由于[[磷酸化酶]]活性改变引起去磷酸化减少或脂质的直接氧化和过氧化产物如4-hydroxynonenal的[[共价键]]修饰所致。+
-突触减少是AD的特征之一。突触减少是否发生在[[细胞死亡]]前尚无定论,但肯定与神经元退化和死亡有关。越来越多的证据表明,突触内的[[兴奋性]][[中毒]]会导致突触退化,这可能会触发神经元细胞的死亡进程。在[[脊髓]]树突[[突触后膜]]谷氨酸[[受体]]聚积明显增加,表明在正常的生理性[[突触传递]]中有大量的Ca2 内流。与衰老相关的[[生化]]改变(如神经元[[能量不足]]和氧化水平增高)和与疾病有关的生化改变(如AD的淀粉样蛋白)会使突触容易受兴奋性中毒损害。+
-3.中枢[[神经递质]] 为探索AD的发病机制,对AD病人中枢神经[[递质]]进行了深入研究。Ach([[乙酰胆碱]])在脑和脊髓的某些神经元中起神经递质的作用。基底前[[脑神经]]元的[[胆碱能神经]]通路与广泛的皮质区域和海马联结,这些[[胆碱能神经元]]与学习和记忆密切相关。20世纪90年代以来,AD脑中神经递质的浓度、受体数量和神经递质[[合成酶]]成为AD研究的重点。已明确有很多重要神经递质或[[调质]]广泛脱失,特别是在[[大脑皮质]]和海马联合区。一般认为,AD的核心[[症状]]记忆丧失是由于乙酰胆碱缺失引起,此即AD[[胆碱]]功能低下假说。根据为:①AD病人存在广泛nbM胆碱能神经元变性和脱失;②数百例确诊AD病人中,脑中乙酰胆碱及其合成酶[[胆碱乙酰转移酶]](ChAT)水平低下,在一些脑区ChAT可减少到正常水平的30%。ChAT位于胆碱能神经元内,被视为胆碱能神经元的标志,ChAT活性减少,表明胆碱能神经元脱失,虽ChAT活性随增龄而递减,但AD减少最显著。有报道ChAT减少和胆碱能神经元脱失高度相关,也与AD病人生前认知功能和大脑病理改变程度相关,其他递质虽也减少,但未发现相关性;③[[东莨菪碱]]和[[阿托品]]都是[[毒蕈碱]]胆碱能受体[[拮抗剂]],可引起正常青年人记忆和认知功能减退,与AD病人[[记忆减退]]相似;④[[胆碱酯酶]][[抑制剂]][[毒扁豆碱]]或[[毒蕈碱受体]][[激动剂]][[槟榔碱]](arecoline)能逆转东莨菪碱引起的记忆减退;⑤用兴奋性神经毒素损伤啮齿动物nbM,可引起动物胆碱能功能低下状态,表现为学习和[[记忆障碍]]。目前用药物促进神经传递以补偿递质功能不足使[[帕金森病]]的治疗有了很大的进展。因此,人们希望发现AD的神经递质缺陷,以便寻找有效的治疗方法。+
-最早发现的是AD胆碱能神经元系统有特异性的神经递质缺陷。皮质和海马的胆碱乙[[酰基转移酶]](ChAT)减少。ChAT含于前脑底部[[神经核]]团的胆碱能神经元突触前襻中。前脑底部神经核团主要由Meynert基底神经核、中隔核组成。这些神经核损害使ChAT减少,以致在皮质和海马合成Ach减少。Ach与近记忆密切相关,而记忆障碍是AD的主要临床表现。有趣的是AD只有投射性胆碱能神经元受损,[[基底核]]和脊髓的胆碱能神经元不受影响。人脑皮质中的胆碱能受体主要是M1受体,约占80%。AD的M1受体数基本正常,少数研究发现AD的M2受体减少,而且与胆碱能神经元受损程度相关。M1受体数正常提示AD的胆碱能递质缺陷可能通过[[代偿]]机制而调整其功能。有人认为受体数的研究结果可能并不可靠,因为即使受体正常,如果细胞内的[[第二信使]]不能激活G蛋白,信息就无法传至细胞内,也就不能有效地激活神经元。+
-AD患者的胆碱能递质系统损害非常明显,胆碱的运输、Ach合成和释放减少,胆碱能M受体与GTP效应蛋白的结合减少,尤其明显的是M[[受体激动剂]]激活皮质神经元细胞膜内的GrP结合蛋白能力下降。神经元中膜脂质过氧化水平增高可导致胆碱能信号受损,因为把培养的皮质神经元暴露于β淀粉样蛋白、Fe2 和脂质过氧化产物4-hydroxynonenal时,会使胆碱能M受体与GTP结合蛋白Gqll的结合能力受损。+
-氧化压力会导致[[多巴胺]]功能不良,[[氧自由基]]在帕金森病的发病中起主要作用,但氧化压力在多巴胺信号改变中所起的作用还不清楚。[[多巴胺受体]]与GTP效应蛋白的结合存在与年龄相关的损害。大部分AD患者的[[黑质]][[纹状体]]系统无明显的[[多巴胺能神经元]]脱失。少数研究发现AD患者的[[脑脊液]]中多巴胺的代谢产物降低。+
-[[去甲肾上腺素]]和5-HT是脑中主要的[[单胺]]能神经递质。去甲肾上腺素神经元主要位于[[蓝斑]],5-HT神经元位于[[中缝核]]。这两种神经元都广泛地投射到脑皮质区域。去甲肾上腺素的受体有几种亚型,每一种都能与GTP结合蛋白结合。5-HT受体也有几种亚型,其中有些与GTP结合,有些构成[[配体]]性[[离子通道]]。AD患者脑中去甲肾上腺素总量和再摄取量都有减少,合成去甲肾上腺素的TH减少,[[脑干]]的蓝斑中神经元有脱失。有趣的是蓝斑神经元的脱失仅限于投射至前脑的神经元,而投射至[[小脑]]和脊髓的神经元正常,也没有AD的病理改变。蓝斑神经元受损的程度及去甲肾上腺素减少的程度与认知功能减退的程度无关,但与AD的情感症状有关。AD患者缝际核中的神经元有脱失,皮质和脑脊液中5-HT及其代谢的产物浓度有降低。5-HT的改变可能与AD的非认知性精神症状,如[[抑郁]]、[[攻击行为]]等有关。+
-人脑中谷氨酸是主要的兴奋性神经递质。谷氨酸激活亲离子受体,引起Ca2 和[[Na]] 内流。亲离子的谷氨酸受体过度激活在[[卒中]]、AD、帕金森病和[[亨廷顿病]]发病机制中起重要作用。随着年龄增大,谷氨酸亲离子受体的水平下降,可能是由于有关的神经元发生退化而引起。谷氨酸能神经传递在神经元死亡、与年龄相关和与疾病相关的脑功能缺损中所起的作用还不大清楚。人脑中主要的抑制性神经递质是γ[[氨基丁酸]](GABA)。在AD等神经退化性疾病中,谷氨酸[[脱羧酶]]水平下降,GABA结合位点减少。GABA系统在各种痴呆中作用机制目前还知之甚少。+
-4.[[血管病]]变 与其他器官一样,脑部的[[血管]]很容易出现[[动脉粥样硬化]],使血管很容易出现闭塞和破裂,导致卒中。这是血管性痴呆(VD)的最主要的发病机制。脑血管病的最常见后果是神经细胞缺失和[[认知功能损害]]。[[脑灌注]]下降在认知功能衰退中扮演了重要角色。老年期痴呆的主要原因中,VD居第2位。随着年龄增大,脑血流下降,同时氧和[[葡萄糖]]的代谢率下降。脑老化的[[微血管]]结构性改变包括管壁[[基膜]]和内膜的卷曲增厚等。血管变化的生化因素可能包括氧化后的低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)对内皮细胞的损害和[[炎症反应]]。[[内皮细胞]]的受损使其功能如葡萄糖的转运受影响,炎症反应使[[巨噬细胞]]容易通过[[血脑屏障]]。当年龄增大时血脑屏障的功能有削弱,包括[[毛细血管]]壁变薄和内皮细胞中线粒体数量减少,内皮细胞重要的转运功能受到损害。AD患者大脑的这种损害更为严重。血管破坏,特别是脑微血管的破坏增多,会导致了神经元损害和认知功能损害。载脂蛋白E(Apo E)的多态性与AD和动脉硬化的危险性增高都有联系,携ε4等位基因者患这两种疾病的危险性都增高,而携有ε2等位基因的则危险性下降。这种联系表明,血管病变改变在AD的神经退化过程中起重要作用。+
-5.淀粉样蛋白 AD的病理特征老年斑为神经元[[炎症]]后的球形缠结,其中包含退化的轴突和树突,伴有星形细胞和[[小胶质]][[增生]]。此外,还含有多种[[蛋白酶]]。老年斑的中心是β淀粉样蛋白,它是β[[淀粉]]样[[前体]]蛋白(APP)的一个片段,含39~43个氨基酸。在许多脑区可见不成熟的老年斑,不成熟的老年斑只有β淀粉样蛋白,而没有[[神经炎]]性反应。APP是一种跨膜蛋白,尾部位于细胞内,其余大部分位于细胞外。正常的APP代谢是在靠近细胞膜处的α位点被α分泌酶(α-secrtetase)切断,[[酶切位点]]正好在β淀粉样蛋白片段的中央,故正常的[[代谢途径]]不产生β淀粉样蛋白,只产生一条比较长的APP片段,称为可溶性APP(sAPP),此物质具有细胞营养作用。另外还有2个酶切位点,即β分泌酶(β-secretase)和γ分泌酶(γ-secretase)位点。β位点位于a位点的外侧,γ位点位于α位点内侧的细胞膜中。这两个位点酶切后形成39~43个氨基酸的β淀粉样蛋白。然而,现在还不能以上述机制解释全部AD病例,APP代谢为何会转为产生β淀粉样蛋白的可能机制有3个:①某些家族性AD由于APP基因突变致使APP蛋白结构改变;②APP基因正常时,可能与多种因素有关,例如含β淀粉样蛋白的APP片段可见于溶酶中,故淀粉样蛋白可能经[[溶酶体]]中的[[肽酶]]和蛋白酶的剪切而分泌出来;③多种损伤的结果,多种实验性损伤如前脑底部[[去皮质]]神经元支配的损伤可使老鼠的APP合成增加。人类严重脑外伤可见弥漫性老年斑。神经元内氧化压力增加或[[能量代谢]]削弱会使APP水解过程改变,促进β淀粉样蛋白和纤维形成。AD患者脑中β淀粉样蛋白的积聚与神经元细胞的衰亡和认知功能损害的严重程度大致平行。+
-β淀粉样蛋白沉积对神经元有毒性作用,通过[[自由基]]、刺激细胞死亡程序或刺激胶质细胞产生[[肿瘤坏死因子]]等毒性物质而使神经元死亡。细胞培养表明β淀粉样蛋白具有神经毒性,能使神经元易于受代谢、兴奋性物质和氧化剂破坏。β淀粉样蛋白形成纤维的倾向性与其神经毒性作用有关。防止纤维形成的物质,如[[刚果红]]色染料能阻断β淀粉样蛋白的毒性作用。β淀粉样蛋白引起的神经元损害包括[[胞膜]]中的脂质发生过氧化,结果产生一种有毒的乙醛叫4-hydroxynonenal。4-hydroxynonenal能对某些膜蛋白进行共价修饰,而这些蛋白与保持胞膜及其能量代谢如Na -K 泵、Ca2 -[[ATP]]酶、葡萄糖转运体和谷氨酸转运体的[[动态平衡]]有关。神经元中β淀粉样蛋白引起的氧化压力不仅会导致细胞内Ca2 浓度增高、[[线粒体]][[功能障碍]]和[[细胞凋亡]](一种细胞死亡的形式,特征是细胞皱缩,[[细胞核]]浓缩,DNA片段形成),还会导致细胞骨架发生变化。这些变化与NFT中所见到的类似。[[抗氧化剂]]如[[维生素E]]和[[谷胱甘肽]]能防止细胞凋亡和NFT。某些[[神经营养因子]](脑内产生的细胞信号蛋白)通过诱导抗氧化酶基因的表达来保护细胞不受β淀粉样蛋白的损害。除了参与神经退化过程,β淀粉样蛋白还会损害神经递质的信号通路。β淀粉样蛋白不仅会损害乙酰胆碱M型受体与三磷酸[[鸟嘌呤]]效应蛋白的结合,还会抑制乙酰胆碱的产生。β淀粉样蛋白可损害[[脑血管]],并且造成脑实质中营养运输不足。AD患者的脑血管中有大量的β淀粉样蛋白沉积。β淀粉样蛋白还会损害内皮细胞的葡萄糖运输,使这些细胞的屏障作用下降。β淀粉样蛋白在内皮细胞中诱导氧化压力,造成细胞退化和死亡,同时也会促进脑内的炎症过程。+
-由于转基因技术的发展,目前能用转基因技术研究[[基因产物]]过量表达或基因突变的作用。现在已能通过动物模型展示某些类型AD的病理变化。通过转基因技术将家族性AD的APP[[变异]]基因[[植入]]老鼠,其人脑能产生β淀粉样蛋白沉积、神经炎性老年斑、突触减少、星形细胞和小胶质增生、神经元退化及神经元程序性[[坏死]]。+
-有学者用β淀粉样蛋白的[[抗体]]作ELISA检测,从AD患者的脑脊液中测出多种异型肽片段,包括27~43个[[氨基酸残基]]的片段,都以[[天冬氨酸]]为起始端。Nakamura等发现早发型AD(平均59岁)患者脑脊液中β淀粉样蛋白水平显著增高,而晚发型AD与正常对照组无显著差异,认为β淀粉样蛋白与早发型AD相关。Motter等以β淀粉样蛋白42为同定指标,检测37例AD的脑脊液,结果β淀粉样蛋白42含量显著低于对照组及其他[[神经系统疾病]]患者,但tau蛋白显著增高,淀粉样蛋白总量无显著差异。+
-有关β淀粉样蛋白的研究,近年来最突出的进展有两个,其一是已分离出β和γ分泌酶,为开发有可能抑制该酶和老年斑形成的药物提供了[[化学]]基础。这两种分泌酶的抑制剂正在开发研究中,今后有可能用β和γ分泌酶抑制剂来阻止老年斑的形成。其二是用来对抗老年斑的β淀粉样蛋白“[[疫苗]]”已在动物实验获得成功,用β淀粉样蛋白“疫苗”[[接种]]APP转基因老鼠,可防止或减少老年斑的形成。目前,β淀粉样蛋白“疫苗”已进入临床实验阶段。非常遗憾的是接种β淀粉样蛋白“疫苗”的志愿者中有少数出现了“脑炎样反应”,实验不得不暂时停止,以便分析原因。可以相信,如果这两种新[[疗法]]获得成功,将使AD的预防和治疗效果大为改观。+
-6.脂质、[[核酸]]和自由基 某些痴呆患者特别是AD患者脑中不溶性蛋白质积聚增多,细胞骨架tau蛋白和β淀粉样蛋白是与此关系最为密切的两种物质。神经元细胞中脂质含量比较高,尤其是在有髓胶质细胞如[[少突胶质细胞]]中,所以大致有一半的脑净重量是由脂质构成。AD患者脑中的髓壳脂质减少,包括脑苷磷脂、[[磷酰胆碱]]、[[磷酸乙醇胺]]和[[鞘磷脂]]逐渐减少,而细胞内破坏性脂质增加。破坏性细胞膜脂质的积累表现为神经元中[[脂褐素]]颗粒增多。+
-AD患者脑中DNA和[[RNA]]的含量减少。虽然在Meynert基底神经核、大脑皮质的几个区域和有些[[脑神经核]]内的RNA水平下降,但在海马下脚区RNA水平升高。蛋白质的氧化水平通常用蛋白质碳[[酰基]]来测量。脑组织研究发现AD和帕金森病患者的易感脑区,特别是退化的神经元中蛋白质氧化水平升高,碳酰基显著升高。蛋白质糖[[残基]]增多称为[[糖化]],蛋白质糖化会增加细胞的氧化压力。老年斑和NFT的主要成分中的β淀粉样蛋白和tau蛋白就是两种过度糖化的蛋白质。+
-在神经退化性疾病中,线粒体DNA会出现进展性和广泛性的氧化。HD患者的纹状体和AD患者的海马和易感皮质区DNA的损害已得到证明,特别是8-[[羟基]]鸟嘌呤的水平升高。这种DNA损害可能是由带有羟氢氧自由基和过硝酸盐根的几个反应性氧分子造成。线粒体DNA损害的原因是大部分自由基在线粒体产生。细胞培养试验发现,线粒体DNA受损会导致线粒体中电子传输失败并减少ATP的生成,还会导致线粒体的钙屏蔽功能受损,增加神经元对兴奋性毒性物质和代谢性伤害的敏感性。+
-自由基是指原子核外层轨道带有不对称电子的分子。在生物体内,各种携氧分子是自由基的主要品种。细胞中氧自由基主要来源于线粒体,这是因为线粒体内的[[电子传递]]过程中可产生超氧阴离子自由基(O2-)。超氧化[[歧化酶]](MnSODt和[[Cu]]-[[Zn]]-[[SOD]])把O2-转化为[[过氧化氢]](H2O),H20然后在Fe2 和Cu2 的[[催化]]下,通过Fenton反应转变为O2-H。过氧化亚硝酸盐(peroxynitrite,0N00---)来自[[氧化亚氮]](NO2-)和O2-的互相作用。刺激NO生成的主要因素是Ca2 水平增高,它与[[钙调蛋白]]结合并激活NO[[合酶]]。虽然O2-H和ONOO---能对蛋白质和DNA造成直接损害,但它们破坏细胞的主要形式是攻击细胞膜上的脂肪酸,并发动脂质过氧化过程。+
-来源于线粒体的氧自由基在细胞的逐渐氧化损害起主要作用。脑供能和代谢损害可导致氧自由基的产生增多。限制热量摄入似乎可以减少线粒体氧自由基的产生。用限制热量的饮食饲养[[大鼠]](热量减少30%~40%),发现许多非神经性组织中[[细胞氧化]]压力降低(如蛋白质、脂质和DNA的氧化减少)。最近的研究发现,用限制热量饮食饲养的啮齿类动物脑中,氧化压力也减少。在有神经退化性疾病,除了氧自由基的损害,一些引起氧化压力的因素也起重要作用,例如,AD患者β淀粉样蛋白的不断产生和积聚是造成神经元氧化压力增高的关键因素。细胞培养证实,β淀粉样蛋白可引起神经元膜脂质过氧化,这些氧化压力会破坏神经元,导致神经元死亡。+
-7.线粒体与能量代谢 痴呆的神经元异常代谢增多,在神经退化性疾病所致痴呆中更为严重。在AD患者脑细胞中,几种能量代谢过程中酶的活性严重减少。其中与线粒体氧化代谢有关的3种酶是[[丙酮酸脱氢酶]][[复合物]]、α-[[酮酸]][[脱氢酶]]复合物和[[细胞色素C]]氧化物。这些酶的活性严重不足可能是由于编码这些酶的DNA受到了氧化性损害。另一导致神经元能量代谢下降的因素是神经元细胞膜上转运葡萄糖的蛋白质功能受损。对AD患者死后脑组织的研究表明葡萄糖转运体数量减少,对海马神经元和突触体的研究发现与AD病理过程有关的损害(β淀粉样蛋白和氧自由基)会削弱葡萄糖的转运。葡萄糖运输减弱和线粒体功能不良导致ATP损耗,致使神经元易受兴奋性毒性物质损害。+
-线粒体功能障碍与多种神经退化性疾病有关。在帕金森病中有明显的线粒体酶功能不良,包括复合物Ⅰ和α酮酸脱氢酶复合物活性下降。把培养中的细胞暴露于与帕金森病发病有关的伤害因素,如[[N-甲]]基4-[[苯基]]四氢[[吡啶]](MPTP)和铁时会引起线粒体功能障碍。AD的易损脑区中细胞色素C氧化酶和α-酮酸脱氧酶的活动水平显著减少。有趣的是在AD患者中,也能见到非神经元细胞如[[血小板]]和纤维原细胞有线粒体损害。近年来的研究发现,某些AD病例的线粒体DNA有遗传性改变,这些改变是[[母体遗传]],因为在[[受精]]过程中,没有线粒体从[[精子]]传递给[[卵子]]。把AD患者血小板中的线粒体引入培养中的[[神经瘤]]细胞时,氧化压力增高,这表明线粒体在改变AD脑神经元氧化压力方面起重要作用。把培养中的海马神经元或皮质突触体暴露于与AD发病有关的损害因素时(如β淀粉样蛋白和4-hydroxynoncnal),会导致线粒体功能障碍。+
-8.神经元离子内[[稳态]] 神经元的兴奋性是与许多其他类型细胞不同的特征,兴奋性由复杂的神经递质传递和离子通道构成。神经元有电压依赖性的钠通道,还有多种类型的钙和钾通道,在不同的神经元和不同的细胞间隔之间有不尽相同离子通道。例如,[[胞体]]上为L型Ca2 通道,树突上为N型Ca2 通道,[[突触前膜]]为T型Ca2 通道。据研究,细胞内钙离子保持在10-8mol范围,短期内细胞内钙离子浓度较大改变(如[[缺血]])或长时间小的改变(如[[老年痴呆]]),慢性钙离子超载,都可以引起AD神经细胞变性和死亡。另外,神经元还有膜离子“泵”,它在神经元受刺激后恢复离子平衡的过程中起重要作用。实验研究发现,痴呆的神经元有许多电生理参数的改变,例如,引起[[动作电位]]的[[阈电位]]水平增高,海马神经元中后超级化[[电位]]增高,海马中突触传递的受损等。这些改变与相应的神经环路的功能降低有关,例如,[[听神经]]功能下降导致[[听觉]]受损,海马环路功能下降导致认知功能受损。+
-在[[神经系统]]中,Ca2 在调节神经元的存活和可塑性方面起根本性作用,Ca2 不仅调节神经递质和神经营养因子对神经生长、[[突触生成]]的作用,它还调节神经系统细胞的生存。在成熟的神经系统,[[前突]]触Ca2 内流刺激神经递质释放,后突触Ca2 的内流与学习和记忆过程密切相关。老年人的[[血浆]]Ca2 、ATP[[酶活性]]下降和Ca2 结合蛋白水平降低,相反,AD患者的神经元中,钙依赖蛋白酶的活性增高。在衰老和神经退化性疾病中,削弱神经元中Ca2 动态平衡的因素可能有氧化压力和代谢损害。的确,[[动物试验]]和细胞培养研究发现,氧化(如Fe2 、β淀粉样蛋白)和代谢损害(如葡萄糖缺乏、线粒体[[毒素]])可破坏神经元Ca2 的动态平衡。+
-9.[[神经内分泌]] 神经内分泌的变化对脑老化和神经退化性疾病有重要作用,[[类固醇激素]]、[[糖皮质激素]]和[[雌激素]]的分泌变化尤为重要。AD患者的[[下丘脑]]-[[垂体]]-[[肾上腺素]]轴的调节会发生改变,使血浆糖皮质激素水平增高。[[生理]]或心理[[应激]]会造成糖皮质激素水平增高,导致海马神经元对缺血和兴奋性伤害更为敏感,甚至会引起神经元的死亡。这些发现表明糖皮质激素对急性神经疾病(如卒中)和慢性退化性疾病(如AD)有负性的作用。雌激素对脑老化有保护作用。流行病学研究发现,[[绝经]]后妇女接受[[雌激素替代治疗]]可显著降低患AD的危险性。另外服用雌激素的妇女认知功能也更好。动物和细胞培养研究表明,17β-[[雌二醇]]能保护神经元免受缺血、[[缺氧]]或与AD有关因素的破坏。+
-10.神经营养因子 [[神经科]]学研究发现中枢存在神经营养因子。它是天然存在的物质,神经系统细胞会产生一些蛋白质,它们能促进细胞存活和生长,并能保护神经元避免伤害和死亡,这些蛋白质就是神经营养因子。神经营养因子主要有[[神经生长因子]](NGF)、纤维原[[细胞生长因子]](bFGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和[[类胰岛素生长因子]](IGF)。神经营养因子在细胞培养中能保护神经元,在活体中能对抗与神经退化性疾病有关的一些损害。据报道AD病人含量减少,从而导致神经细胞死亡和功能障碍。例如,在细胞培养中bFGF能保护海马和皮质神经元不受代谢、氧化和兴奋性因素的损害。在动物卒中模型中,bFGF能减少[[脑坏死]]。BDNF能保护多巴胺神经元不受MPTP(PD动物模型)的毒性伤害,bFGF和sAPP能保护海马神经元不受β淀粉样蛋白的毒性伤害(AD动物模型)。神经营养因子的作用有两种机制,即增加细胞对氧化压力的[[耐受性]]和稳定细胞Ca2 的动态平衡。神经营养因子的这些作用似乎是通过诱导抗氧化酶如超氧化歧化酶和谷胱甘肽过氧化酶和钙调蛋白表达的结果。+
-神经营养因子一个有趣的特性是它们表达随着神经环路活动的增加而增加。细胞培养和活体研究表明,这种活动依赖性的神经营养因子在促进神经元存活和神经元突的生成中起重要作用。在富于挑战的环境中喂养的老鼠,其海马和某些脑皮质区神经元的树突和突触数量增多。流行病学资料提示,积极脑力活动的人患AD的危险性下降,这表明大脑存在“用而不废”的情况。经常的脑力活动可促进神经营养因子的合成,进而促进神经元的生长和可塑性。+
-(1)[[微量元素]]:早期研究发现铝及硅在NFT和SP含量较正常老人高,长期以来一些科学家致力于铝对本病的可能作用,流行病学研究有报道水中含大量铝的地区其居民患本病的危险性增高。一般认为高浓度铝及硅在脑中堆积是细胞死亡的结果而不是原因。最近Garruto等(1994)提出[[肾透析]]病人发生痴呆的危险性高,脑铝水平及老年斑都较多。虽无明显NFTs,但确有tau蛋白加工异常和见于AD病人的磷酸化tau蛋白沉着。体外研究也表明铝可能促进tau蛋白磷酸化,导致淀粉样蛋白生成,看来铝在AD发病中的作用尚存有争议。+
-(2)慢病毒感染:已知与AD类似的一种脑病克-亚[[综合征]](Creutzfeldt-Jacob病)是由慢病毒引起的,有人推测AD也可能如此。但迄今未能在AD脑组织中分离出[[病毒]],也未发现与其他[[病毒性疾病]]类似的[[免疫反应]]。+
-(3)脑外伤:主要指伴有意识障碍的脑外伤,拳击家痴呆为脑外伤假说提供了佐证,有报道1059例AD中87例有脑外伤史,[[比值比]]OR为1.8(95%可信限,3~2.7),我国年对126例符合:[[ICD-10]] AD病人对照研究,危险因素条件Logistic回归分析,脑外伤未能列入危险因素之中。+
-(4)[[免疫]]:人体的免疫系统可以保护机体免遭有害异物侵袭,如果产生针对自身重要细胞的抗体,错误地攻击自身组织,称为[[自身免疫]]反应。此现象也可发生于脑部,因此有人提出AD是一种免疫系统疾病。理由为AD家族病人中[[自身免疫性疾病]]如[[甲状腺炎]]的患病率高;老年斑核心发现有[[免疫球蛋白]],AD患者脑中抗神经[[抗体滴度]]较高。+
-(5)兴奋性毒素:近年对神经细胞死亡机制有更多了解,据研究谷氨酸和[[天门冬氨酸]]是中枢兴奋性神经递质,具有重要生理功能。如大量释放可以造成组织损害,被称为兴奋性毒素(excitoxins),它通过作用于氨基酸一个受体亚型N MDA(N-methyl-D-aspartate),引起[[去极化]],Cl-被动流入增多,大量阳离子和水进入细胞,导致神经元溶解及一系列生化改变,包括[[酯酶]]、蛋白酶被激活引起神经细胞死亡。+
-总之,AD病因和发病机制十分复杂,目前尚未阐明。+
-==阿尔茨海默病性痴呆的症状==+
-本病起病缓慢或隐匿,病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上(男性平均73岁,女性为75岁)老人,少数病人在躯体疾病、[[骨折]]或精神受到刺激后[[症状]]迅速明朗化。女性较男性多(女∶男为3∶1)。蔺国宪(1988)报道36例,最年轻者36岁,平均发病年龄56岁,比文献报道的发病年龄早。+
-病人[[外貌苍老]]、[[皮肤干燥]]多皱、[[色素沉着]]、发白齿脱、[[肌肉萎缩]]。可能表现得过分整洁、有条理、遵守纪律,也可能邋遢不拘小节,表情欣快或暴怒或呆板,[[行为动作幼稚愚蠢]]。当伴有[[记忆减退]]时,这些外观特征可能表明为[[痴呆]]。早期多有轻度[[遗忘]]与个性改变如主观任性、顽固迁执、自私狭隘等,常不被家人注意。少数病人[[情感淡漠]]、生活习惯刻板、情绪急躁、易与人争吵或因轻微不适感与家人纠缠不休。继而近事记忆明显减退,理解、计算、判断及分析综合等智能活动明显下降,精神功能日益衰退,难以胜任工作或家务劳动,甚至不能正确回答自己的姓名年龄、进食不知饥饱、出门后找不到家门、动作幼稚、收集废纸杂物。常伴有睡眠节律颠倒,白天卧床、夜间活动。可见有[[抑郁]]、欣快、淡漠或不稳定表现,可见有[[顶叶]][[功能障碍]]的局灶性症状如言语困难。可有片断地[[迫害妄想]]、[[被窃或疑病妄想]]。部分病人在其病程中,可发生[[意识模糊]]或[[谵妄]],称为老年性谵妄,常因急性精神[[创伤]],更换环境或躯体疾病所诱发。躯体方面[[痛觉]]反应消失,[[神经系统检查]]常无其他明显性[[体征]]。[[脑电图]]呈α节律减慢,[[CT]]检查可见[[大脑皮质]][[萎缩]]及[[脑室]]扩大。[[临床表现]]最有特征的是典型[[皮质]]型[[痴呆综合征]],主要症状叙述如下:+
-1.[[记忆障碍]] 是AD早期突出症状或核心症状。早期主要累及短程记忆,记忆保存(3min内不能记住3个无关词)和学习新知识困难。不能完成新的任务,表现为[[忘性大]],好忘事、丢三落四、严重时刚说的话或刚做过的事转眼就忘,刚放下碗筷又要求吃饭。记不住熟人姓名、电话号、反复说同样的话或问同样问题。交谈开始就忘了开头说了些什么,因此难以进行语言交流。东西常放错或丢失,购物忘记付款或多次付款。凡事需别人提醒或自备“备忘录”,即使如此也常出错。常忘了回电话,忘记赴重要约会,表现社会性退缩。家庭主妇忘记关水龙头或关煤气,造成安全隐患。可出现似曾相识和旧事如新症,如遇路人热情招呼。宛如亲人,而熟人[[熟地]]却感到陌生。[[疾病]]早期学习新知识、掌握新技能的能力减退,只能从事简单刻板工作。随着病程进展,远记忆也逐渐受累,记不住自己的生辰、家庭住址和生活经历,严重时连家里几口人,他们的姓名、年龄和职业都不能准确回答。在记忆长河中只剩下一鳞半爪的印迹。可出现错构和[[虚构症]]。+
-一般病程在开始2~4年进展缓慢。有的病人发病早期对自己目前状况尚有一定自知之明,知道自己记性不如从前。有的力图掩饰或试图弥补自己的记忆缺陷,有的则持否定态度或归咎他人,“我的记忆好,没有问题”、“我能记得多年前的往事”、“都是别人捉弄我,想贬低我,只要他们离我远点,就什么事都没有了”。+
-2.视空间和[[定向障碍]] 是AD早期症状之一,如常在熟悉环境或家中迷失方向,找不到厕所在那儿,走错自己的卧室,散步或外出迷途不知返而浪迹于街头。画图测验不能精确临摹简单立体图,韦氏成人智力量表检查视空间技能(如方块造型)分值最低。时间定向差,不知道今天是何年、何月、何日,不知道现在是上午还是下午,因而可能深更半夜起床要上街购物。+
-3.[[言语障碍]] 病人言语障碍呈特定模式,其顺序先是语义学出现障碍,表现为找词困难,用词不当或张冠李戴。说话冗赘不得要领,可出现[[病理性赘述]]。也可出现阅读和[[书写困难]],继之出现失命名能或[[命名性失语]](能认识物体或能正确使用,但不能确切命名)。最初仅限于少数物品,以后扩展到普通常见物体命名。有报道早期AD病人波士顿命名测验(Boston Naming [[Test]])出现的差错比MMSE多,提示命名困难可能较记忆减退早。[[神经病]]理学改变主要位于Wernicke区后部。经皮质的[[感觉性失语]]也很常见。言语障碍进一步发展为语法错误,错用词类,语句颠倒,最终音素也遭破坏而胡乱发音,不知所云,或缄默不语。+
-4.失认(感觉功能正常,但不能认识或鉴别物体)、失用(理解和运动功能正常,但不能执行运动)也颇常见 前者如不能识别物体、地点和面容([[面容失认]],Prosopaghosia,不能认识面容),不能认出镜中的自我。另有一种失用:观念性失用。表现为不能按指令执行正确完成系列动作,可以自发完成的动作,如穿衣,将里外、前后、左右顺序穿错。进食不会使用刀、叉、勺或用手抓食或用嘴舔食。+
-5.[[智力障碍]] 智力包括既往获得的知识、经验以及运用这些知识和经验,解决新问题,形成新概念的能力。[[智力活动]]与思维、记忆和注意力密切有关。记忆本身虽不属于智力,但严重记忆障碍往往伴有智能缺损。AD病人是一种全面性智力减退,包括理解、推理、判断、抽象概括和计算等认知功能。AD病人思维能力迟钝缓慢,不能进行抽象逻辑思维,不能区分事物的异同,不能进行分析归纳。表现思维缺乏逻辑性。说话常自相矛盾而不能觉察,例如“我同母亲住在一起”,“她多大了?”“80多岁”。“那您呢?”“我82岁”,“那不是你和你母亲年纪一般大?”“是的”。由于判断力减退,尽管窗外雪花纷飞,却坚持说“现在是盛夏”。有人对AD病人纵向观察发现,MMSE每年均约下降3分,个别病人智力衰退速度可能不同。+
-6.人格改变 有额、[[颞叶]]受累的病人常表现明显的[[人格改变]]。可以是既往人格特点的发展,也可向另一极端偏离。如病人懒散、退缩、[[自我中心]]、敏感多疑、乖戾自私、不负责任、训斥他人或骂人、言语粗俗、行为不顾[[社会规范]]、不修边幅、不讲卫生、藏匿物品、捡烟头、拾破烂视若珍宝。可出现性脱抑制,不知羞耻,当众脱光衣服或公开[[手淫]],与病前判若两人,令家人感到十分困扰。其中有些是继发于人格改变,有的则是认知缺陷所致。这些症状常在疾病中期出现。但人格改变并非必然,在精心看护下,病人可能很随和温顺,人格改变可能并不突出。+
-7.进食、睡眠和[[行为障碍]] 病人食欲常减退,约半数病人正常[[睡眠节律紊乱]]或颠倒。白天卧床,晚上到处活动,骚扰他人。EEG显示REM睡眠[[潜伏期]]长,[[慢波睡眠]]减少。病人的动作重复刻板、愚蠢笨拙,如反复关闭抽屉,无目的地把东西放进拿出,反复转动门锁,玩弄衣扣或回避交往,表现退缩、古怪、纠缠周围人,不让家人走开。+
-8.[[灾难反应]](catastrophic reaction) 指由于主观意识到自己的智力缺损,却极力否认。进而在[[应激]]状况下产生[[继发性]]激越。例如为掩饰记忆力减退,病人用改变话题,开玩笑等方式转移对方注意力。一旦被人识破、揭穿或对病人生活模式干预,如强迫病人如厕、更衣,则不堪忍受而诱发“灾难反应”,即突然而强烈的言语或人身攻击发作,护理人员往往误认为病人忘恩负义与非难,使家人备感困惑和沮丧。此反应的终止和发作往往都很突然。+
-9.[[夕阳综合征]](Sundowner syndrome或Sundowning) 见于过度[[镇静]]的老人。当[[感染]][[外伤]]、环境改变或外界刺激减弱,如在光线暗淡的黄昏,人物景象不易辨认时发生。其特征为[[嗜睡]]、[[精神错乱]],[[共济失调]]或意外摔倒。[[精神药物]](如镇静[[安眠药]])不能耐受。躯体病也可诱发夕阳综合征。此时痴呆与谵妄共存,导致认知功能急剧衰退。一旦躯体疾病好转,认知功能也渐趋平稳。+
-10.Klüver-Bucy[[综合征]](KBS) 有报道发生率可高达70%,是一种与颞叶功能有关的行为异常,与动物切除双侧颞叶的KBS类似。例如[[视觉]][[认识不能]],不能识别亲人面貌或镜中的自我。[[用口探索物体]](口探索症),也可表现为强迫性[[咀嚼]]口香糖或抽烟,以及用手抚弄、触摸眼前物体和食欲过度、随便乱吃。+
-11.Capgras综合征 是一种特殊的妄想观念,不认识自己亲人而认为是骗子顶替冒充。约30%出现妄想,多为非系统的偷窃、被害、贫困和嫉妒内容。也可出现持续的系统妄想,认为居室不是自己的家,家人策划抛弃他,往往因此造成家庭和护理重重困难。可出现错认。把荧光屏的人像、照片和镜中人误认为真人并与之对话。约10%病人有[[听幻觉]],病人听见说话声或与“人”对话。13%有[[幻视]],多出现在傍晚,常为小人如儿童、矮子。有时这些小人来自电视荧屏。应警惕[[幻觉]]可能为重叠于痴呆的[[亚急性]]谵妄症状。情感淡漠是早期常见症状,约40%~50%病人可出现历时短暂的抑郁心境,经劝导或改善环境常可获得缓解。严重而持续的抑郁不多见。也可出现欣快、[[焦虑]]和[[激惹]]。[[神经系统]]可能伴有肌张力增高、震颤等[[锥体外系]]症状,也可出现伸趾、强握、吸吮等原始[[反射]]。晚期可见[[癫痫]]样发作。+
-12.AD各期临床的表现+
-(1)第1期或早期(1~3年):学习新事物困难,远记忆轻度受损;空间定向障碍,复杂结构视空间技能差;词汇少,失命名能;[[表情淡漠]],偶尔激惹;情感悲伤,有些病人有妄想;[[运动系统]]正常。EEG检查正常;CT/[[MRI]]检查正常;PET/SPECT显示两侧[[后顶]]叶[[代谢]]低下/灌注低下。+
-(2)第2期或中期(2~10年):远近记忆严重受损;简单结构视空间技能差,空间定向障碍;流畅性[[失语]];[[计算不能]];[[观念运动]]性失用;淡漠或激惹;某些病人有妄想;[[烦躁不安]],踱来踱去。EEG检查背景节律缓慢;CT/MRI检查正常或脑室扩大,脑沟增宽;PET/SPECT显示双顶和[[额叶]]代谢低下/灌注低下。+
-(3)第3期或晚期(8~12年):智力严重衰退;肢体[[强直]],屈曲体位;[[大小便失禁]]。EEG呈弥漫性慢波;CT/MRI见脑室扩大,脑沟增宽;PET/SPECT示双顶和额叶代谢低下/灌注低下。+
-由于AD病因未明,[[临床诊断]]仍以病史和症状为主,辅以精神、智力和神经系统检查,确诊的[[金标准]]为[[病理]]诊断(包括活检与[[尸检]])。应注意的是既不要漏诊,也不要误诊。+
-AD的临床诊断可根据以下几点:①老年期或老年前期发生的进行性[[认知障碍]]。②以记忆尤其是近记忆障碍、学习新知识能力下降为首[[发症]]状,继而出现智力减退、定向障碍和人格改变。③体检和神经系统检查未能发现[[肿瘤]]、外伤和[[脑血管病]]的证据。④[[血液]]、[[脑脊髓]]液、EEG及脑[[影像学]]检查不能揭示特殊病因。⑤无物质依赖或其他[[精神病史]]。+
-中老年人有人格改变者应慎重考虑痴呆的可能。如病人[[主诉]]遗忘及智力活动减退者应引起注意,对隐瞒认知缺陷而回避、否认和辩解者也应高度警惕。+
-既往诊断AD多用排除法,而今诊断标准的完善,根据家人提供详细病史和典型表现,临床诊断正确率与病理诊断比较可高达85%。加上各项心理测查、[[实验室检查]],正确率可达90%。+
-诊断标准有[[WHO]]的ICD、APA的DSM和我国CMA的CCMD诊断标准外,各国标准基本类似,而美国国立[[神经病学]]及[[语言障碍]]和[[卒中]]研究所(NINCDS)和AD及相关疾病协会(ADRDA)联合制订的AD诊断标准独树一帜,分为“可能的”(probable)、“可疑的”(possible)及“肯定的”(definite)三级诊断。虽较详尽,但实用性较差,除美国应用较多外,通常只作科研的诊断标准。读者可参阅[[ICD-10]]的AD诊断要点。+
-附:CCMD-2-R诊断标准。+
-1.[[阿尔采末病]](Alzheimer病)(290;F00)+
-(1)符合[[脑器质性精神障碍]]的标准。+
-(2)起病缓慢,以逐渐加重的痴呆为主要临床症状,病情发展虽可暂时停顿,但不可逆。+
-(3)需排除以下疾病:+
-①脑血管病等其他脑器质病变所致的痴呆。+
-②[[抑郁症]]等[[精神障碍]]所致的[[假性痴呆]]。+
-2.阿尔采末病,老年前期型(290.1;F00.0) ①符合阿尔采末病的诊断标准。②起病年龄在65岁以下。③病情恶化较快,可较早出现失语、失写、[[失读]]和失用等症状。+
-阿尔采末病(Alzheimer病),老年型(290.0.290.2;F00.1):①符合阿尔采末病的诊断标准。②起病年龄已满或超过65岁。③病情缓慢加重,早期以记忆障碍为主要表现。+
-3.阿尔采末病(Alzheimer病),[[非典]]型或混合型(290.8;F00.2) 符合阿尔采末病的诊断标准,但临床症状不典型,或同时合并脑血管病。+
-4.阿尔采末病(Alzheimer病),其他型(290.8;F00.9) 符合阿尔采末病的诊断标准,但不完全符合上述3型的诊断标准。+
-==阿尔茨海默病性痴呆的诊断==+
-===阿尔茨海默病性痴呆的检查化验===+
-分子生物学的发展,为AD[[实验室诊断]]提供可能。很多学者致力寻找AD的[[生物]]标志,以期生前对AD作出正确诊断。虽然眼下尚无突破性进展,但前景诱人。理想的[[生物学]]标志应比[[临床诊断]]更具特异性和敏感性。+
-有人发现AD[[脑脊液]][[乙酰胆碱]]水平减低,且与[[痴呆]]程度显著相关。[[淋巴细胞]][[乙酰胆碱受体]]减少,对照组和[[血管性痴呆]]不减少,但需进一步证实。脑脊液[[去甲肾上腺素]]水平尚不能区别AD与正常人,但晚期AD脑脊液和[[血浆]]NE、MHPG比中度AD和正常人显著升高。多数报道脑脊液5-HIAA水平低,脑脊液[[生长抑素]]比对照组显著低。[[加压素]]、[[促甲状腺素]]释放[[激素]]、[[促性腺激素释放激素]]水平低。+
-已知AD重要[[病理]]改变为NFTs,主要由PHFs组成,现已成功建立PHFs[[单克隆抗体]],并且发现AD病人脑脊液PHFs[[免疫反应]]性比正常对照组高,与[[微管]]有关的tau[[蛋白含量]]亦较高。这方面的发展有可能成为AD实验室诊断基础,以鉴别正常人和其他痴呆。+
-Alz-50是从AD脑组织[[匀浆]]培育的一种单克隆抗体,AD病人[[颞叶]][[皮质]]、[[海马]]和[[基底核]]([[老年斑]]和NFTs发生部位),对该[[抗体]]呈阳性反应,对AD匀浆结合力比正常组织大50%以上,Alz-50可识别一种叫A-68的[[蛋白]],这种蛋白只存在于AD和成人DS病人脑组织中,A-68可在AD脑脊液中检出,而其他痴呆则否。+
-1.[[心理量表]]检测+
-(1)常用[[神经]]心理[[评定量表]]:认知测验是简明精神状态量表(MMSE)、Mattis痴呆评定量表(DRS)、阿尔兹海默病评估量表(ADAS)和CERAD成套AD诊断用[[神经心理测验]]等量表,是诊断有无痴呆及痴呆严重程度的重要方法。近年来我国引进和修订了许多国际通用的简捷快速的筛查工具,诊断[[效度]]、敏感性和特异性均较高,简要概述如下:+
-①简易智力状况检查(Mini Mental State Examination,MMSE):由Folstein于1975年编制。MMSE一直是国内外最普及、最常用的[[老年痴呆]]筛查量表,它包括时间与地点定向(10分)、语言(自发语言1分、复述1分、命名2分、理解指令4分,共8分)、心算(100连续减7,5分)、3个词语的即刻与短时[[听觉记忆]](6分)、结构模仿(交叉五边形,1分)等项目,满分30分,费时5~10min,重测[[信度]]0.80~0.99,施测者之间信度0.95~1.0,痴呆诊断的敏感性大多为80%~90%,特异性大多为70%~80%。评定计分标准,如回答或操作正确记“1”,错误记“5”,拒绝回答或说不会记“9”或“7”。主要统计“1”的项目总和(MMSE总分),范围为0~30。国际标准24分为分界值,18~24为轻度痴呆,16~17为中度痴呆,≤15分为重度痴呆。我国发现因教育程度不同临界值也不同。故中文版MMSE依据不同教育程度作出的划界分,国内张明园根据DSM-Ⅲ-R诊断标准制定划界分是:文盲组≤17分、小学组≤20分、中学或以上组≤24分;张振馨、洪震根据社区老年人群分布的百分位制定划界分是:文盲组≤19分、小学组≤22分、中学或以上组≤26分。低于划界分为认知功能受损。张明园针对社区老人的5年随访表明,正常[[衰老]]MMSE减少每年约0.25分,病理衰老每年约4分。+
-它的优点是敏感性较高、易操作、易携带、时间短,在社区大样本调查与临床医师对可疑病例作初步检查时得到广泛的应用。其缺点是:A.项目内容易受到受试教育程度影响,对文化程度较高的老人易出现[[天花板效应]],有可能出现[[假阴性]],而对文盲或低教育与操方言者有可能出现[[假阳性]]。B.只能用总分作为分析指标,注意、记忆、结构模仿等项目得分并不足以反映相应的认知领域表现,不能有效地绘制个体认知廓图。C.强调语言功能,非言语项目偏少;对右半球功能失调和[[额叶]][[功能障碍]]不够敏感。D.记忆检查缺乏再认项目;命名项目过于简单。E.没有时间限制。F.对皮质[[性功能]]紊乱比对皮质下功能紊乱更敏感。G.不能用于痴呆的鉴别诊断,作为认知功能减退的随访工具亦不够敏感,如Clark等对82例AD患者随访4年,16%的患者MMSE得分没有显著下降,故深入研究认知损害往往采用综合的认知检查量表或多个特异性强的单项测验工具搭配使用。随着时代的发展,我国老年人口的年龄结构和老人教育程度处在变化之中,受过高等教育的老人会越来越多。中文版MMSE的划界分将“初中或以上组”作为一个组别,没有区分初中文化程度和大学文化程度,依据目前的划界分,对于高教育老人的轻微认知功能受损难以识别。+
-②[[长谷]]川痴呆量表(HDS)、Blessed痴呆量表(BDS)、痴呆简易筛查量表(BSSD)和7分钟神经认知筛查量表(Solomon,1998)的优缺点与MMSE相似。李眉于1987年将MMSE增加题数和项目,修订为3MS,并根据3MS的试用效果,编制认知能力筛查量表(CASI),包括定向、注意、心算、远时记忆、新近记忆、结构模仿、语言(命名、理解、书写)、言语流畅性、概念判断等9个因子,共20题,费时15~20min,间隔1个月重测信度为0.92。CASI总分100分,得分可换算到MMSE、HDS-R的分数,有中、英、日、西(班牙)等不同语文版本,可用于不同文化背景的比较,已在美国、日本、中国香港、台湾等地得到应用,上海、杭州、成都均有应用报道。长谷川痴呆量表(Hasegawa’s Dementia Scale,HDS),共11个项目,包括定向力(2项)、记忆力(4项)、常识(2项)、计算(1项)、铭记命名回忆(2项)。该量表采用正向记分法,满分为32.5分。原作者的分界值定为:痴呆≤10.5分,可疑痴呆10.5~21.5分、边缘状态22.0~30.5分、正常≥31.0分,亦可按教育程度划分正常值:文盲≤16分、小学&20分、中学以上&24分。+
-③DRS:由Mattis 1976年编制,有5个因子分为:A.注意:包括数字广度、执行比较复杂的口头指令。B.启动与保持:包括言语流畅性、两手交替运动。C.[[概念形成]]:包括词语归类和图片相似性。D.结构:模仿平行线、内有菱形的四边形。E.记忆:单词即刻回忆、句子延迟回忆、无意义图案即刻回忆等。有37道题目,总分144分。+
-DRS的优点包括:题量较大,但每组题目由难到易排列,能完成较难的就不再做该项目中较易的题目,这样可以节约时间,故正常老人只要15min就可完成,而理解力比较差的痴呆老人通常耗时30~45其较易的题目非常简单,很少出现[[地板效应]],常用来判断痴呆患者认知损害的严重度;它是较早的对额叶和额叶-皮质下功能失调敏感的评定工具。国外有[[常模]]资料,国内有香港、上海等地方性常模。值得注意的是,该综合的认知检查量表并非针对临床前痴呆或轻微认知功能(MCI)的检测而编制,根据Stuss(1996)调查短的量表(如MMSE)与长的量表(如DRS)在协助诊断痴呆方面,敏感性和特异性并未改善。+
-1979年Hersch在Mattis痴呆评定量表的基础上增加联想学习、搭积木等项目,扩展为总分250分的“扩充痴呆量表”(ESD),ESD有学习、注意、记忆、定向、计算、[[抽象思维]]、语言理解与表达及空间结构等8个因子,全部完成约需1h。国内于1990年引进并制定了北京等地方性常模。+
-④ADAS:Rosen等1984年编制,包括认知行为测验(ADAS)与非认知行为测验,认知行为测验包括定向、语言(口语理解与表达、对测验[[指导语]]的回忆、自发言语中的找词困难、指令理解、命名12个真实物品与5个[[手指]])、结构(模仿圆、两个交错的四边形、菱形、立方体)、观念的运用、阅读10个形象性词语后即刻回忆3次的平均数与12个形象性词语的再认,共11题,费时15~20min,满分70分。非认知测验恐惧、[[抑郁]]、分心、不合作、妄想、[[幻觉]]、[[步态]]、运动增加、震颤、食欲改变等10项,每项5分,共50分,是目前少见的针对精神[[症状]]的测验。对AD组,施测者之间信度为0.99,间隔1个月再测相关性0.92,正常老人组则分别为0.92与0.65。AD患者组在ADAS-cog的每一个项目均显著差于正常匹配组的表现。未经治疗的中度AD患者每年ADAS-cog总分下降7~10分。通常将改善4分(相当于6个月均自然下降分数)作为临床上抗痴呆药物显效的判断标准。与[[安慰剂]]对照组相差2.5分以上才能证明治疗组有效。由于天花板效应,ADAS-cog对极轻度或轻微[[认知功能损害]](MCI)不够敏感,ADAS-cog也不适合极重度的患者。该量表常作为[[乙酰胆碱酯酶]][[抑制剂]]他可林(tacrine)、velnacrine、[[毒扁豆碱]](physostigmine)、[[多奈哌齐]]([[安理申]])和[[艾斯能]]治疗轻、中度AD的大样本、多中心、随机、[[双盲]]、安慰剂对照[[临床试验]]的疗效评价标准之一。国内的抗痴呆药物临床试验也常用该量表。+
-由于ADAS-cog没有详细检测筹划执行功能的项目,在血管性痴呆(VD)的疗效评定中,修订版的VDAS-cog增加了言语流畅性、数字-符号转换、迷宫、数字广度的倒数等敏感测验。+
-⑤CERAD成套AD诊断用神经心理测验:美国[[阿尔茨海默病]]联合登记协作组织(CERAD)在20世纪80年代后期,制定了一套标准化的AD诊断用神经心理测验并有常模资料。测验包括:A.言语流畅性测验;B.Boston命名测验;C.词表记忆与再认(10个单词反复阅读、回忆3次,10min后回忆与再认);D.结构测验;E.Shipley-Hartford单词表;F.词语[[配对联想学习]]测验;G.Nelson成人[[阅读测验]](用于评估病前智力功能);H.连线测验A与B;J.手指敲击测验;K.画钟测验。非英语国家如德国、韩国等亦建立了正常老人常模资料。大部分分测验已经在我国研究者中使用。+
-[[世界卫生组织]]提供的老年认知功能评价成套神经心理测验,由:[[听觉]]词语学习测验;连线测验A与B;言语流畅性测验;注意测验;语言测验;运动测验;[[视觉]]匹配与推理;空间结构测验等构成,主要内容与CERAD成套AD诊断用神经心理测验相似。该套测验在我国已有正常老人常模。+
-⑥日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale,ADL):1969年Lawton和Brody制订,主要用于评定受试者日常生活能力。ADL共分项,评分为四级:A.自己完全可以做。B.有些困难。C.需要帮助。D.根本不能做。64分为满分,总分≤16分完全正常,&16分有不同程度功能下降。单项分1分为正常,2~4分功能减退,有2项或2项以上≥3或总分≥22为临界值,提示功能有明显减退。我国常规总分18.5±5.5。+
-(2)神经心理评定量表使用注意事项:+
-①常见错误举例:将项目分当作因子分,如使用MMSE时,将2个常见物品的命名等同于命名能力、将模仿画交叉五边形等同于视觉空间结构能力;将总体严重度不同的两种痴呆类型进行因子分比较,如要比较AD和VD的记忆功能,应该将轻度AD与轻度VD比较,而不是与中度VD比较;仅依据低于MMSE总分的划界分下痴呆诊断,就像单纯根据[[白细胞]]总数来认定[[感染]]一样,认知评定只能作为痴呆诊断的辅助工具,临床诊断必须结合患者日常活动能力变化、非认知行为症状及脑[[影像学]]、电生理学、[[生物化学]]检查结果,最后确诊有赖于随访和病理检查。+
-②认知检查结果不宜绝对化,躯体状况不佳、情绪障碍、意识欠清、受试不配合等都可以影响测验结果。纵向随访认知功能十分重要,尤其是教育程度比较高的老人。+
-③我国老年人口的特点是教育程度跨度极大,方言复杂,故在编制和使用老年认知检查法时,既要考虑认知检查的全面性,也要考虑国情因素。尤其是教育程度因素,不管是医学专家还是患者家属,都会反问:不同教育程度的老人“考试”成绩有可比性吗?我们除了根据不同教育程度划分不同的正常值,还可以根据不同教育程度编制不同的量表,比如,针对文盲老人编制非文字的、较少知识性的测验内容。+
-2.[[脑电图检查]] [[脑电图]](EEG)操作比较简单,而且可以多次重复检查,是一种使用广泛和相对便宜的非侵入性辅助检查工具,对痴呆的临床诊断和鉴别诊断有帮助。评价EEG时应注意以下几点:①EEG的节律或非节律成分的频率和波幅;②它们的分布和左右两半球的对称性;③正常和异常脑电波的形态;④脑电波对激活技术,如睁眼、吸气、光刺激等的反应。现在数字化脑电资料的分析,又称定量脑电图(qEEG)大大改进了脑电资料的可信度和可比性,使得在病程中发现细微脑电变化的可能性增大。qEEG对于慢性[[退行]]性[[脑病]]的早期诊断价值要超过常规EEG。以下分别介绍正常衰老和几种常见痴呆的脑电改变。+
-Berger曾在1937年报道过正常衰老和痴呆老人的EEG变化。老年人的EEG与正常青壮年人的EEG可有明显不同。老年人不能依据EEG完全排除脑器质性疾病,因为正常老年人的许多脑电改变与许多脑部[[疾病]]相似。+
-任何年龄段的正常EEG都可有属于正常范围的异常变化。年龄在20~60岁的人的典型EEG是,在觉醒和静息闭眼的情况下,[[大脑]]后部以频率为8~12Hz的中等波幅α节律为主,大脑前部和中央以低波幅的快活动为主(频率&12Hz的β节律)。如果检查对象处于[[嗜睡]]中,可有少量的频率为0~4Hz漫波活动(δ波)和极少的4~8Hz的θ波。60岁以上的人,可见出现脑电波频率减慢,可分为两种类型:一是比较常见的α节律减慢,但仍在α频率的范围之内。到90岁,α平均频率可减至9Hz,少数健康老人可减慢至8Hz。如果在清醒状态下,大脑后部的优势α节律减慢至低于8Hz,一般都认为具有病理意义。二是在颞叶区出现间发性θ波,频率为6~8Hz,可短阵出现,大约40%的健康老人中可有这种变化。有些学者认为这提示亚临床的[[脑血管病]]。正常衰老的其他EEG变化还有波幅降低,少数可见颞叶区棘波增加。+
-AD的常规脑电图可显示与年龄相关的脑电减弱表现,即对称性的枕部α优势节律减慢,波幅降低。在晚期θ和δ波增加。比较早期的AD可有以下改变:EEG脑电波的平均频率有轻度减慢;枕部α节律变慢,α波与θ波的比值降低;θ功率的相对值和绝对值都增加,[[光反射]]受损。有研究显示,相对θ功率是鉴别正常衰老与痴呆的敏感指标,而[[枕叶]]与额叶α波的比值有助于鉴别AD和血管性痴呆。视觉阅图通常很难揭示AD进展与EEG改变的关系。一些前瞻性qEEG研究发现,随着AD进展,EEG会发生明显的改变,主要表现为EEG功率的改变与病程和痴呆的程度相关,α波频率减慢,θ和δ功率增加。经神经心理测验和PET检查证明[[顶叶]]无明显受损的AD患者,其枕部α节律可保持不变,顶叶的[[萎缩]]程度与α频率及波幅显著相关。90%以上的较重痴呆患者可有qEEG异常。用qEEG来鉴别早期痴呆的敏感性较低,在20%~70%;而特异性较高,在70%~100%。+
-qEEG可反映[[传导通路]]的损害情况,有助于痴呆的诊断和治疗评价。不同脑区电活动的同步性可用来鉴别AD与血管性痴呆,还可以发现与[[脑室]]周围[[白质]]病变有关的传导通路功能异常。少数研究还发现AD患者经[[胆碱酯酶]]抑制剂治疗后,皮质脑电活动呈正常化改善,认为有助于抗AD药的筛选。1994年底,美国的Scinto等几位科学家的一项可望于诊断AD的神经生理试验,即根据[[瞳孔]]对[[胆碱]]能[[激活剂]]的反应来诊断AD。这一报道引起了人们的高度关注。诊断试验的原理系根据[[遗传性疾病]][[Down综合征]]的成年患者(30岁以上)都出现类似于AD的[[脑病变]],而此[[综合征]]患者对胆碱能激活剂特别敏感。这种敏感性可通过测量心率和瞳孔对这些激活剂的反应而反映出来。据此[[生理]]机制,他们用胆碱能激活剂[[托吡卡胺]](Tropicamide)[[滴眼液]]来研究AD患者的散瞳反应。结果发现AD和可疑AD患者的瞳孔扩大程度与对照组相比有显著差异。在19例AD和可疑AD患者中,有18例出现阳性散瞳反应,对照组的29例散瞳不明显。有趣的是1例经检查提示有AD但尚无症状的检测对象,在9个月后出现记忆的显著减退。作者认为这一检查可用于AD的早期诊断,理由是阳性散瞳反应可在痴呆以前出现。此试验尚有待于进一步验证。+
-3.结构性脑成像 结构性脑成像检查主要包括[[磁共振成像]]([[MRI]])和计算机断层摄影([[CT]])。退行性痴呆性疾病最常见的形态学改变是[[脑萎缩]]。+
-(1)定性分析:根据视觉印象可将脑萎缩分为不同的程度,通常分为极轻度、轻度、中度和重度。+
-(2)定量分析:任何脑结构的测量都会受到多种偏倚的影响。有几项用MRI测量[[海马结构]]体积的研究表明,早期AD患者、患有与年龄相关的[[记忆障碍]]者海马体积的萎缩程度显著地比年龄匹配的对照老人重,提示海马结构萎缩是AD早期敏感的诊断指标。AD海马结构测量体积可能因以下因素的影响而有差异:①疾病进展;②测量误差;③因年龄、性别和头颅大小不同而导致的个体差异;④正常的个体差异。为减小测量误差,应特别注意保证测量技术准确,建立可靠的测量效度。通常用所测个体的[[颅腔]]容积来校正不同个体间海马体积的[[变异]]。性别和年龄对海马体积的影响,可用回归分析的方法先确定两者的影响大小,再进行校正。MRI和CT另一种定量分析方法是分析脑实质的信号变化。如衰老和痴呆中常见的白质稀疏(leukoariosis)的程度,可分为极少、轻度、中度和重度。用CT或MRI测量组织密度可进行定量分析。CT测量组织密度与[[X线]]的衰减系数直接相关,用MRI测量组织密度比较复杂,而且受MRI多种参数的影响,其中主要的是T1和T2恢复时间。由于组织信号变化的定量测量难度大,故较少使用。MRI对软组织的区分能力、多平面[[成像]]、避免[[伪影]]等方面都优于CT,而且,MRI在显示与衰老和痴呆患者脑结构的准确性及敏感性方面也比CT好。+
-在脑萎缩前的一些AD的前期病变,结构性脑成像往往很难显示。AD的NFT并非均匀分布,它最早常局限于鼻内侧皮质(entorhinal cortex),然后扩展到海马和边缘颞叶,最后扩展到其他高级联络皮质,初级感觉和运动皮质一般没有NFT。+
-脑萎缩的定量影像学研究曾被广泛采用。希望通过各种测量方法来鉴别AD与正常老人,测量的方法主要包括全脑及半球测量,如脑萎缩程度、脑室大小的定量测量等;边缘颞叶测量,如颞叶宽度、海马和[[杏仁核]]体积测量等;这些测量也可分为间接反映脑萎缩的脑脊液腔测量和直接反映脑萎缩的脑实质测量。所有这些检测方法都发现AD患者有不同程度的异常,然而,[[解剖]]性测量用于AD的诊断尚受到一定程度的限制。虽然AD与正常老人有显著差异,但是绝大多数研究都认为两者之间存在重叠。近年来的研究更多地强调MRI的边缘颞叶结构体积测量,因为人们都认为最敏感的影像学标志应该位于最早受损的脑区。几项用MRI测量海马结构体积的研究均提示海马结构萎缩是AD早期敏感的诊断指标。Deleon等的一项研究提示,边缘颞叶结构萎缩可预测是否会发展为AD。+
-[[神经胶质细胞增生]]也是AD的一个病理特点,因此,严重受累脑区T2信号测量可能反映AD与正常老人的差异。有报道AD的海马结构T2信号强度增加。Kirsch等测量海马的T2恢复时间,发现AD患者的测量值明显超过无痴呆的正常老人,认为是诊断AD的一个标志。而Laasko等根据研究认为,两者海马的T2恢复时间测量值重叠较多,很难作为一个诊断标志(表5)。+
-4.功能性脑成像 功能性脑成像是用[[放射性标记]

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