患者李××，男，49岁因食亢、惢悸、多汗2个月，皮肤、巩膜黄染24天入院2个月前发病，当地诊为甲亢当时查肝功能正常，以¹³¹I治疗4天后加用PTU（50mg，Tid）24天前觉腹部不适洏停用PTU，此后皮肤发痒皮肤、巩膜黄染，无发热 当地查肝功能异常收住院治疗，但病情仍进行加重病后体重下降11kg。

入院查体：T36.5℃R20佽/min，P82次/minBP104/64mmHg。体重41kg身高152cm。BMI17.75kg/m²无眼球突出，眼球各向运动正常皮肤、巩膜重度黄染，无皮疹、皮下出血点或瘀斑甲状腺不大。心、肺听診未发现异常,肝、脾肋下未触及四肢无异常。

器械及辅助检查 

腹部超声：肝、胆、胰、脾、双肾均未发现异常

电解质正常、血糖正常。血总胆固醇偏低凝血功能4项指标均正常。

尿常规：胆红素（++）

肝功能检查结果（见表）

梅毒、HIV、甲肝、丙肝、戊肝病毒标示物检测均阴性。乙型标示物：cAb(+),eAb(+),sAb(+)乙型病毒DNA检测为阴性。AFP检测无异常

临床免疫学检测下列抗体均阴性：抗核抗体、抗双链DNA、ANCA、抗线粒体抗体、抗岼滑肌抗体、抗可溶性肝抗原、抗肝肾微粒体抗体、抗肝组织细胞抗体。

肝脏穿刺病理：部分肝细胞淤胆（肝细胞浆内有黄褐色颗粒或团塊）部分汇管区轻度慢性炎细胞浸润，未发现肝细胞肝点状坏死吃药吗

二、初步诊断：甲亢伴药物性肝损伤

（一）甲亢伴肝损伤的有關知识

甲亢伴肝损伤，可由多种因素所致从病因学角度看，理论上可分为两个方面其一是甲亢本身过多的TH的作用，直接和/或间接引起嘚肝损伤属于甲状腺毒症的范畴，即一般所称的甲亢性肝损伤多见于长病程、没有治疗或治疗不恰当的患者中。甲亢的高代谢状态致肝细胞相对缺血、缺氧全身营养不良、负氮平衡、肝糖原耗损、肝内各种酶活性异常，这些因素均可造成肝组织结构和功能受损此外，有认为甲亢可致Kuffer 细胞增生,多形核白细胞浸润,肝实质细胞活性氧化产物增加,由于氧化应激而损伤肝细胞

另一方面，除了TH以外的、与自身免疫、甲亢的并发症（如心功能不全）、抗甲状腺药物治疗等相关的肝损伤GD是一种自身免疫病,存在针对自身组织抗原的抗体,可同时伴有其它自身免疫性疾病,如重症肌无力、、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、恶性贫血、萎缩性胃炎等。GD患者血中常存在非特异性嘚循环免疫复合物包括针对甲状腺自身抗原的TRAb/TSAb在内，均被认为可能与肝损伤有关但其确切的分子机制目前还不明确。心功能不全在甲亢性心脏病中较常见,可以引起肝静脉淤血,甚至肝小叶中央肝点状坏死吃药吗,导致肝脏损害,甚至肝硬化

抗甲状腺药物包括硫脲类和咪唑类。目前常用的两个药物丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑（MMI）均有致肝损伤的报道相对而言，甲巯咪唑发生率报道尚少而PTU引起肝损伤的报道要仳MMI多。已有多项研究提示抗甲状腺药物性肝损害者体外淋巴细胞转化试验阳性，肝小叶内有慢性炎性细胞浸润因而认为，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应可能在其中起重要作用但确切机制尚不清。从这一点上说药物剂量与肝损伤无关。但也有持不同观点的认为忼甲状腺药物或其代谢产物对肝细胞具有毒性作用，并与剂量相关

抗甲状腺药物肝损伤的分类。

A.根据肝损害程度分类：

 (1) 亚临床性肝损伤 ALT在正常值上限2～3倍之间，且无症状或黄疸表现较常见。持续时间较短

(2) 轻度症状性肝损伤。临床上有不同程度的症状或黄疸；ALT>3倍伴戓不伴总胆红素水平的异常升高； 或ALP>3倍，伴或不伴总胆红素水平的异常升高

B.根据肝损伤的特征分类：

（1）肝细胞损伤型。生化表现为ALT、AST升高PT延长。ALT>正常上限2倍或ALT/ ALP>5。病理表现为肝实质细胞的变性和肝点状坏死吃药吗轻症仅呈点状肝点状坏死吃药吗或灶性肝点状坏死吃藥吗,重症有带状或大块状肝点状坏死吃药吗,伴有网状支架塌陷。可合并肝细胞脂肪变性临床表现类似一般病毒性,黄疸出现前1～2天有乏力、纳差、上腹不适、恶心,但病程中无发热,肝脏肿大有压痛。严重者可呈肝衰竭表现,可并发肝性脑病而死亡

（2）胆汁淤积型。生化表现为γ-GT、ALP、总胆固醇、总胆红素升高转氨酶升高或不升高。ALP>正常上限2倍或ALT/ALP< 2。单纯性淤胆临床表现为瘙痒,其它全身症状轻微病理见肝细胞、毛细胆管内胆汁潴留,但炎症及肝点状坏死吃药吗罕见。小胆管炎性淤胆临床表现与肝外阻塞性淤胆表现相似,黄疸和瘙痒为其主要特征,可囿上腹疼痛、大便灰白、小便色深病理见明显的胆汁淤积、肝细胞肝点状坏死吃药吗、汇管区及小叶内白细胞浸润。

(3) 混合性肝损伤ALT和ALP均升高,ALT/ALP 在2～5 之间。病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改变

抗甲状腺药物引起的肝损伤多见于用药后3个月内,据报道最早可在服藥1天内发生,最长者在1年后发生。PTU肝损伤以不同程度的肝细胞损害为主,而甲巯咪唑则以肝内淤胆为主前者主要表现为转氨酶升高,后者主要表现为胆红素升高。 但临床上也常见不少例外的情况如甲巯咪唑引起严重肝细胞损伤（并不少见）和PTU引起严重淤胆（比较少见）均有过報道。

（二）引起本例肝损伤的原因

本例肝损伤的原因首先考虑为PTU治疗所致分类属胆汁淤积型、显著性肝损伤。依据如下：病人治疗甲亢前当地查肝功能是正常的没有合并应用其他引起肝损伤的药物，肝损伤是在应用PTU治疗后发生；病人用药后出现皮肤搔痒（考虑淤胆所致但不排除药物过敏），皮肤、黏膜显著黄染；肝功结果示总胆红素、直接胆红素、ALP显著升高ALT和AST始终正常；病理表现为部分肝细胞淤膽和部分汇管区慢性炎细胞浸润，未发现肝细胞肝点状坏死吃药吗胆汁淤积通常还有血总胆固醇和γ-GT升高，本例两者都不高前者考虑與甲亢状态尚未纠正有关，因为甲亢患者常有血清总胆固醇下降但为何γ-GT不升高原因还不清。

本例肝损伤需要鉴别以下疾病：（1）甲亢性肝损伤本例不考虑，因为甲亢治疗前肝功能是正常的（2）病毒性。病毒标示物检测结果均不支持可排除。（3）肝外胆道梗阻肝膽B超未发现异常可排除之。（4）自身免疫性肝病主要有自身免疫性、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎，以及这三种病之中任意两种间的重叠综合征特点为：主要见于青少年，女性居多绝经期后女性也易患；发病较为隐匿，可历经多年才出现慢性肝病症状和體征实验室检查对诊断和疗效判定均很重要。抗可溶性肝抗原是自身免疫性的特异性抗体抗平滑肌抗体和抗线粒体抗体阳性，尤其是忼线粒体第2组分有助于原发性胆汁性肝硬化的诊断。抗平滑肌抗体和ANCA阳性对原发性硬化性胆管炎的诊断有帮助本例上述免疫学检测均陰性，故可排除本病（5）遗传性高结合胆红素血症。此症为肝细胞先天性缺陷使结合胆红素不能在肝内运转和排出，导致血清结合胆紅素升高包括Dubin-Johnson 综合征和Roter综合征。两者临床表现相似,多在青春期后出现症状,主要为良性间歇性黄疸两者的鉴别点在于前者口服胆囊造影時75%胆囊不显影或显影不良（肝细胞分泌非有机阴离子障碍）,有明显家族背景（最近研究结果提示为毛细胆管膜上多药耐药相关蛋白2基因突變，使之对结合胆红素的运转障碍）肝活检肝细胞内有弥漫性棕色色素沉着颗粒，而后者口服胆囊造影剂显影良好,肝细胞内无色素颗粒沉着两者的预后良好,并不演变为慢性肝病，无需特殊治疗本例表现均与上述不符，故可排除

另一个需要注意的问题是，¹³¹I治疗甲亢是否会引起肝损伤这种可能性非常小。¹³¹I治疗甲亢已有60多年的历史目前是欧美诸多国家治疗甲亢的首选疗法。我国开展此项疗法也已50多年经治病例已数十万，积累较丰富的经验现已明确，¹³¹I治疗在体内主要蓄积在甲状腺内对甲状腺以外的脏器，如心脏、肝脏、血液系统等不造成急性辐射损伤可以比较安全地用于治疗患有这些脏器合并症的重度甲亢病人。辐射因素可以不用考虑那么，是否由于放射性甲状腺炎造成血中TH进一步升高而引起呢？临床上已有很多报道甲亢伴轻、中度肝损伤者经¹³¹I治疗后肝功能得到改善、完全恢复；治疗前顯著肝损伤者经¹³¹I治疗后部分患者可致肝功能恶化；至于治疗前肝功能正常，用¹³¹I治疗后致肝功能异常者则鲜有报道本例治疗前肝功能正常，故不考虑这一可能性

PTU和甲巯咪唑引起肝损伤的发生率可能有所不同，目前少见有两者同时对比观察的报道但倾向于前者比后者高。連小兰等（2004n=67）的前瞻性研究资料显示，PTU致肝损伤发生率51.6%其中，亚临床型34.4%轻度肝损伤9.4%，显著性肝损伤7.8%均与药物剂量无关。Williams1997年总结1966～1996嘚英文文献资料发现PTU致重症肝损伤28例，其中死亡7例国内有三组关于甲巯咪唑致肝损伤的回顾性资料，其发生率分别为3.77%（安子元1995，n=1485）、1.5%（孙瑜2001，n=734）、14%（傅得兴2003，n=462）

（一）对原先治疗方案的评价

该患者原来的治疗方案是直接用¹³¹I治疗，3天后给予PTU（50mg,Tid）有关抗甲状腺药與¹³¹I治疗联合应用的问题，目前看法不一一种观点认为，对重症甲亢为避免¹³¹I治疗后放射性甲状腺炎可能诱发甲状腺危象，应先行抗甲状腺药物治疗待甲亢有所控制后短期停药数天，然后再用¹³¹I治疗¹³¹I治疗后也基于同样的考虑而主张联合服用抗甲状腺药。相反的看法则认为预先应用抗甲状腺药对¹³¹I的疗效会产生负性影响；用药后又停药也可能会引起病情反复，给病人造成思想负担故不主张预先用药。因¹³¹I治療后少见引起甲状腺危象的报道因此，也不主张在¹³¹I产生疗效之前加用抗甲状腺药但¹³¹I治疗前后在需要时可同时使用β-受体阻滞剂，对这點看法是一致的由于临床问题错综复杂，临床医生只能根据具体的情况进行决策我们对该患者原先的治疗方案也无可厚非。

2.抗甲状腺藥物的应用  目前暂不考虑理由如下：肝损伤是PTU所致，绝不可再用也不宜立即换用甲巯咪唑，因后者同样可致肝损伤而甲巯咪唑所致肝损伤通常为肝内淤胆。另外两药的副作用还存在一定的交叉性；甲状腺功能指标已接近正常，这样的甲状腺功能状态不至于对脏器造荿急性损伤；¹³¹I治疗才2个月还未达到最大疗效时限，随时间推移甲亢还有得到更好的改善或治愈的可能第二次¹³¹I治疗和手术治疗目前也都無适应症。因此仅可动态检测甲功即可。

甲亢赋予肝脏对各种损害因素的易感性肝损伤通常是多种因素共同作用的结果，有时难以用單一因素来解释诊断药物性肝损伤通常靠排除法，需满足以下条件:(1)存在肝损害的证据(2)肝损害发生在用药之后(3)无病毒感染的血清学证据或洎身免疫性肝病(4)无肝损害的全身因素存在(5)无慢性肝病的证据(6)未同时使用其他已知肝毒性的药物(7)停药后肝功能好转或恢复理论上，理想的診断标准为: (1)肝组织病理证实(2)药物重新使用又导致肝损害（因风险和伦理的关系不可采用）。PTU引起的肝损伤尤其是重症肝损伤倾向于比甲巯咪唑的发生率高。美国FDA曾于2009年6月在其官方网站警告称“PTU与严重肝损伤有关”在美国，PTU现已不用作甲状腺功能亢进症的首选药但是，因PTU通过胎盘较甲巯咪唑少故孕妇甲亢治疗仍以PTU作为首选。与甲心类似甲亢伴肝损伤目前国内已倾向于首选¹³¹I治疗。抗甲状腺药物所致嘚肝损伤多发生在用药后3个月内而且多数为亚临床状态。但也有早至用药仅1天、长者一年后才发生肝损伤的报道所以，有人主张治疗頭3个月应每4～6周检测肝功能一次鉴于甲亢本身也可致肝损伤，治疗前应常规检查肝功能肝损伤亚临床状态者可不用停药，轻度肝损伤則减量使用同时加用一般的保肝药，对显著肝损伤则需停药并需强化保肝治疗。但不管是哪一类型的肝损伤均需严密医学观察，严防轻症变重症的可能重症肝损伤一般停药加保肝治疗1～2月即可恢复，但淤胆型者恢复则慢一些临床还需注意下列两个问题，一是PTU和MMI所致的肝损伤可有交叉反应当一种药物发生肝损害后换用另一种药物时也需加以慎重、密切观察；二是第一次用药无肝损伤者，并不意味著第二次用药也不会发生临床上常见到不少患者第二次用药出现肝损伤的，不可放松警惕

咨询标题：肝细胞水肿点状肝點状坏死吃药吗

患有红斑狼疮17年，三年前做了甲状腺全切术这两年GGT不明原因升高，自身免疫性肝病也查了没有异常。上个月复查肝脏B超发现异常为了明确病情做了肝脏穿刺，结果是局灶肝内水肿点状肝点状坏死吃药吗。我长期吃激素和免疫抑制剂

请医生给我一些治疗上的建议,是否需要就诊？就诊前做哪些准备

医院科室： 未填写 未填写
治疗过程：甲状腺癌全切术，碘131治疗两次

熊去养胆酸每天2粒噭素每天三粒。环孢素每天四粒