【 ASCO胃癌进展前瞻(2)：围手术期化疗
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来源：拘瘤岁月本届ASCO年会在胃癌化疗领域唯一一篇口头报告(oral)来自FLOT4-AIO试验。这个研究在可切除的胃或胃食管结合部腺癌的围手术期治疗中，对比了以多西他赛为基础的三药方案FLOT，和由MAGIC试验确立的现行三药方案ECF/ECX的疗效和安全性。FLOT4-AIO在设计上是一个2/3期试验，其2期结果去年发表在著名的《柳叶刀肿瘤学》杂志。其2期研究的主要终点是术前新辅助治疗中FLOT方案对比ECF/ECX的病理完全缓解（pCR）率。结果FLOT方案取得了高达16%的pCR率，对比ECF/ECX方案仅为6%，令人印象深刻。本次大会该试验将公布3期结果，主要研究终点为OS。从摘要发表的数据看，FLOT方案显著改善了患者的OS (HR 0.75)和PFS (HR 0.77)，令人欣喜：这可能意味着2期结果中pCR率的提高可以转化为患者总生存的改善。术后并发症二者相似，30/90天死亡率方面FLOT方案在数值上更低。作为一个大型(n=716)、多中心、随机对照3期试验，其结果很可能被指南收录并影响临床实践。此外，虽然这是一个在欧洲(德国)完成的试验，但是根据其2期试验的方案，要求对胃癌和II、III型胃食管结合部癌做D2淋巴结清扫；在2期结果中，也有较高比例的患者完成了D2淋巴结清扫。因此，相比MAGIC试验(D2手术比例较低)，本研究对东亚国家的参考意义可能更大一些。然而，我们也应该看到，三药围手术期治疗的计划治疗完成率依然不尽如人意。ECF/ECX组的计划治疗完成率同MAGIC试验相似，都在40%上下；FLOT组有所提高，达到50%。与之相比，CLASSIC试验中，XELOX方案辅助治疗的计划治疗完成率是67%。当然，计划治疗完成率只是影响疗效的因素之一，并不是决定治疗方案优劣的最终标准，希望早日看到东西方标准方案“决战围手术治疗之巅”的临床试验出现。另外，略显尴尬的是，从2016年开始，NCCN指南已经基于安全性考虑将ECF及其改良方案全面降级为2B类推荐(见下图红框)。这一降级本身已存争议。而FLOT作为一个疗效更好但安全性可能类似的方案，最终会获得指南的何等推荐，估计又会有一番新的观点交锋。以下是该研究摘要的详细介绍。&4004&口头报告多西他赛，奥沙利铂和氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸(FLOT)与表柔比星，顺铂和氟尿嘧啶或卡培他滨(ECF/ECX)用于可切除胃或胃食管结合部腺癌的围手术期化疗(FLOT4-AIO)：多中心随机3期试验背景：MAGIC试验使围手术期(periop)表柔比星、顺铂和5-FU (ECF)成为可手术食管胃癌的患者的标准治疗，但这部分患者的生存仍然较差。FLOT4 (NCT)是一项研究者发起的、多中心、随机3期试验。它将基于多西他赛的三药FLOT方案同基于蒽环类的三药ECF/ECX方案用于可切除胃或胃食管结合部腺癌的围手术期治疗进行比较。方法：将符合条件的≥cT2和/或cN+患者随机分为两组：术前和术后3个周期ECF/ECX 3周方案(表柔比星50 mg/m2，顺铂60 mg/m2，均d1，&FU 200 mg/m2连续输注或卡培他滨1250mg/m2口服d1-21)；或术前和术后4个周期FLOT2周方案(多西他赛50 mg/m2，奥沙利铂85 mg/m2，四氢叶酸200 mg/m 2和5-FU 2600 mg/m2作为24小时输液，全部为d1)。主要终点是总生存期(OS; 80％检验效能; HR为0.76; 5％&I类错误的双侧对数秩检验)。结果：2010年8月至2015年2月，随机分组716例患者(360 ECF/ECX; 356 FLOT)。组间基线特征相似(总体男性74％;&中位年龄62; cT3/T4 81％; cN+ 80％; GEJ 56％)。分别有91％和37％的ECF/ECX患者和90％和50％的FLOT患者完成了术前和术后周期。中位随访43个月。369人死亡(203 ECF/ECX; 166 FLOT)。FLOT改善OS (mOS，ECF/ECX组35个月&vs FLOT组50个月; HR 0.77 [0.63-0.94]; p = 0.012)。ECF/ECX的3y OS率为48％，FLOT为57％。FLOT还改善了PFS (mPFS，ECF/ECX组18个月&vs FLOT组30个月; HR 0.75 [0.62-0.91]; p = 0.004)。ECF/ECX的围手术期并发症为50％，FLOT为51％。ECF/ECX组30天和90天死亡率为3％和8％，FLOT组为2％为5％。ECF/ECX有更多的G3/4恶心和呕吐，FLOT有更多的G3/4中性粒细胞减少。结论：与围手术期ECF/ECX相比，围手术期FLOT改善了可切除胃和胃食管结合部癌症患者的疗效。临床试验信息：NCT。参考文献http://mp./s/6Vb0hLnNBWjY8-YYNymlWA责任编辑：肿瘤资讯-Ruby19个肿瘤相关临床试验招募患者点击下方图片即可查看详情
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DCF方案与ECF方案治疗晚期胃癌的Meta分析
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[CGOG2017]沈琳教授：FLOT三药方案有望替代ECF/ECX成为胃癌围手术期标准治疗
编者按-11日，中国胃肠肿瘤临床研究协助组年会CGOG2017在北京国际会议中心隆重召开。本次年会的主题是“协作.研发.转化”，深入整理消化系统肿瘤精准临床和转化研究关键问题，共同研究大数据对消化系统肿瘤临床领域的影响，并对2017ASCO大会消化系统肿瘤领域的前沿进展进行热点总结和回顾。《肿瘤瞭望》有幸邀请到大会主席，北京大学肿瘤医院的沈琳教授畅谈胃癌围手术期的最新进展，深入解读FLOT-4研究的结果和临床意义，以飨读者。《肿瘤瞭望》：围手术期化疗作为主要降低胃癌患者复发和转移风险的手段，一直为讨论和关注的热点内容。请问今年ASCO上关于胃癌围手术治疗方面最重要的研究进展是什么？沈琳教授：以往胃癌围手术期治疗的数据主要来源于MAGIC试验，该试验引用了欧洲ECF方案（蒽环类表阿霉素 顺铂 5-FU）。ECF方案应用于晚期胃癌患者的安全性和疗效得到了证实，之后将ECF方案运用于胃癌患者术前3个周期、术后3个周期的围手术期治疗，研究证实ECF方案围手术期治疗与单纯手术治疗比较，患者5年生存率提高近15%。在全球，蒽环类药物应用于胃癌领域并不普遍，欧洲采用蒽环类药物较多，美国、大部分亚洲国家未将蒽环类药物应用于胃癌领域，然而蒽环类药物在中国的应用时期较长，国内针对部分胃癌患者既往也采用蒽环类进行治疗。MAGIC试验结果影响了胃癌综合治疗的模式，针对局部进展期胃癌患者采用新辅助联合辅助治疗能够明显改善局部进展期胃癌的生存。然而ECF方案也面临诸多现实问题，主要是疗效和安全性问题。美国V325研究证实，多西紫杉类联合顺铂、5-FU应用于晚期胃癌患者疗效显著，但毒性较大，之后肿瘤领域针对非ECF三药联合方案应用于胃癌新辅助治疗开展了探索性研究，同时亚洲也进行了两药联合的探索。今年ASCO报告的胃癌围手术治疗研究进展主要包括以下两个方面：第一、FLOT-4研究（NCT）相关研究数据公布。该研究以MAGIC试验的方案为研究对照组，用多西紫杉醇和奥沙利铂替代表阿霉素和顺铂，且改为两周方案，即FLOT方案。FLOT-4研究结果表明，胃癌患者5年生存率提高9%，患者中位生存期也得到明显改善，安全性也得以提高，提示新的FLOT方案可以替代ECF方案成为局部进展期胃癌患者综合治疗的选择方案。当然，FLOT方案还存在一些有待解决的问题，如药物安全性等。与亚洲人群比较，欧美国家患者体型较大，体重偏重，对三药联合方案的耐受性更好，而亚洲人群则更多采用两药联合治疗。两药与三药联合方案在局部进展期胃癌疗效方面是否一致还有待开展更多相关研究进行验证。中国曾开展一项多西他赛（泰索帝） 5-FU 顺铂方案（mDCF方案）用于胃癌晚期治疗的研究，研究设计5-FU、顺铂与多西紫杉醇剂量均下降20%以上，研究结果证实疗效与国外研究数据基本一致性，但安全性显著改善，骨髓抑制以及其它非血液毒性下降20%以上。但此改良方案是否适合术前术后联合治疗，还有待开展进一步研究证实。第二、国内也正在开展术前术后联合治疗与单纯术后辅助治疗随机对照比较的研究。目前，该研究已入组完成，待2-3年随访完成后将对研究成果进行公布。总体来说，国际上针对局部进展期胃癌患者治疗进行了诸多探索，治疗方案演变丰富多彩，亚洲国家与欧洲国家各具其特点。根据已出炉研究结果以及不同研究人群、临床经验教训对治疗方案进行调整，将会对未来胃癌治疗领域产生重大影响。在临床实践中，研究者需改变一成不变的照搬模式，不断探索合适的人群、合适的药物剂量以及合适的联合方案，从而使中国局部进展期胃癌患者真正从综合治疗中获益。《肿瘤瞭望》：从FLOT-4研究的组间完成情况来看， ECF/ECX组和FLOT组术前术后完成率存在差异。您认为造成这一差异的原因是什么？沈琳教授：FLOT-4研究数据显示入组患者术前完成情况较良好，而术后患者由于术后身体体质等各方面存在差异，两组方案的完成情况相对术前患者完成情况均较差，但还是可以看出FLOT方案较好，这说明新方案安全性好。《肿瘤瞭望》：FLOT方案显示了对比ECF方案在临床上的疗效获益，以及安全性的优势。您认为FLOT方案未来是否有可能替代ECF方案被写入指南？在对我国临床实践中的参考意义是什么？在临床中哪一类患者更适合使用氟尿嘧啶加多西他赛加奥沙利铂这样的三药围手术期化疗方案？沈琳教授：这两项研究数据表明，FLOT方案应用于胃癌围手术期化疗相对ECF方案在疗效和安全性方面均存在优势，FLOT方案将替代ECF/ECX方案成为胃癌围手术期的标准治疗方案，临床实践中我国患者如何引用这一研究数据还需进行一些探索和验证。至于三药围手术期化疗方案的适用人群，现实中这种三药联合两周方案实际上适应的人群是比较多的，但一般来说是体质比较好，身体状况比较好的患者，如术前患者一般状况都较好；另外就是分期相对来说比较晚的患者，比如T3-T4、淋巴结阳性型。《肿瘤瞭望》：CGOG大会已经组办过很多届，您对未来CGOG的发展有何展望呢？沈琳教授：中国胃肠肿瘤临床研究协助组(CGOG)成立的主要目的是汇聚多中心进行临床研究和转化研究协同合作。目前，中国由于经费等问题并未实质上展开大型研究合作，仅组织开展了CGOG会议。我希望未来能够加强合作，取得更为实质性的进展。目前，肿瘤领域的研究主要以单一临床研究或针对单一主题开展研究为主，然而在包括慢性病领域、精准医疗领域、前瞻性临床研究、观察性临床研究以及大数据协作方面的合作越来越多，多中心合作已然成为大势所趋，国外成功合作的先例也为中国多中心合作做了很好的表率。与单中心研究比较，多中心研究证据可信度更高，多中心协作是中国的必然之路，期待未来在中国开展更多多中心研究，为肿瘤领域的发展贡献自己的一份力量。专家简介（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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&&中山大学肿瘤医院胃胰科
翻译：邱海波;审校：詹友庆、周志伟
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