胃癌腹膜转移的防治策略
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胃癌腹膜转移的防治策略
作者：中国医学科学院肿瘤医院 周爱萍 来源：全球肿瘤快讯 杂志
胃癌腹膜转移最终导致淋巴管阻塞、顽固性癌性腹水、肠道梗阻及恶液质等，患者预后极差。目前尚无标准治疗方案，寻找防治策略至关重要。
腹膜转移的临床3大难题
胃癌腹膜转移主要面临以下3大难点。①发病率高。《欧洲外科肿瘤杂志》发表的一项研究报道，接近20%的胃癌患者在术前或术中即被诊断有腹膜转移;逾50%的患者在根治术后发生腹膜转移。②早期诊断困难。腹膜转移以微转移为主，从腹腔内癌细胞存在到形成肉眼转移结节需6～8个月。由于腹膜瘤结体积小、体积密度低，早期影像学确诊非常困难。③生存期短，预后较差。有研究表明，腹腔冲洗液细胞学检查阳性患者的5年生存率仅2%。
胃癌术后腹膜转移的预防策略
胃癌腹膜转移防治的关键就是预防。2000年，韩国学者在《英国外科学杂志》发表的一项大样本量回顾性研究结果显示，年轻患者、弥漫浸润型、未分化型、浆膜侵润阳性、淋巴结转移、全胃切除等是术后腹膜转移的高危因素(图1)。对于这部分高危人群，目前预防主要有3种手段。①充分重视术中的无瘤观念及无瘤技术，以防止手术操作所致的癌细胞医源性扩散。②术中腹腔热灌注化疗或联合术后早期热灌注化疗可提高局部药物浓度，有效杀灭游离癌细胞。Meta分析显示，术中腹腔热灌注化疗可降低术后死亡风险40%，术中腹腔热灌注联合术后早期腹腔灌注化疗可降低术后死亡风险55%，灌注药物以顺铂和丝裂霉素为主。③术后全身辅助化疗。ACTS-GC和CLASSIC研究中，S-1单药和XELOX方案术后全身化疗可有效延长生存期，在ACTS-GC研究的亚组分析中Ⅱ/Ⅲ期患者在D2术后接受S-1辅助化疗可显著降低腹膜转移风险31%(图2)，但CLASSIC研究中，XELOX方案未显示出对降低腹膜转移的益处。
氟尿嘧啶类(5-FU)药物穿过腹膜后会被二氢嘧啶脱氢酶迅速降解，从而无法达到有效药物浓度，而S-1中包含的吉美嘧啶则可以有效阻止血浆、肿瘤及腹腔内5-FU的分解，从而维持腹腔内有效药物浓度，可以看出S-1的药理学特性更针对腹膜转移。《欧洲外科肿瘤杂志》发表的一项研究显示，腹腔细胞学阳性患者术后接受S-1治疗可以改善生存，2年生存率从对照组的13.3%提高到47%。同时，日本胃癌治疗指南也推荐，对于手术切除的腹腔细胞学阳性胃癌患者，优先推荐S-1单药辅助化疗。
伴腹膜转移晚期胃癌治疗策略
化疗仍是晚期伴腹膜转移胃癌患者的主要治疗方式。日本一项小样本研究证实，与5-FU静脉滴注者相比，胃癌腹膜转移患者S-1治疗的生存期获显著改善。近年发表的SPIRITS、G-SOX、START等多项Ⅲ期研究显示，S-1联合方案安全有效，且能显著降低腹膜转移患者的死亡风险20%～50%。
目前，静脉联合腹腔双向化疗成为该领域的研究热点。日本东京大学北山丈二团队在一项Ⅱ期研究中，纳入40例晚期腹膜转移的胃癌患者，尝试给予紫杉醇联合S-1治疗;紫杉醇静脉注射50 mg/m2、腹腔注射20 mg/m2(d1、d8)，S-1口服80~120 mg/d(连续14天，间隔7天)。结果显示，该方案治疗患者的1年生存率达78%，中位生存期达22.5个月。目前日本正在进行大型Ⅲ期PHOENIX-GC研究，旨在探究S-1联合静脉和腹腔双路紫杉醇对比S-1联合顺铂用于腹膜转移患者的疗效。该研究已经入组完毕，结果将于今年底发表，相信其结果可进一步指导和优化腹膜转移患者的治疗方案。
目前胃癌腹膜转移仍然是一个临床难题，基于现有数据，我们看到在围手术期尽早给予热灌注和全身化疗是减少术后腹膜转移的关键。对于已经发生转移的患者，腹腔灌注联合全身化疗的新思路值得期待。根据腹膜转移的生物学特性，进一步探索针对腹膜转移的治疗策略，将是胃癌临床领域的重要发展方向之一。
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胃癌腹膜复发的扩散和转移
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导读：胃癌腹膜扩散多是胃癌向腹膜的播散转移复发病例，胃癌的复发中，腹膜转移性的复发占很大比例。
&&& 1966年全日本统计，腹膜复发占28%，居复发病例的第二位。但日本有的报告腹膜复发率为40%，复发最多为腹膜。1981年日本外科学会的资料，腹膜复发率33.6%～54.7%，居复发病例的第一位。总之，发生腹膜复发播散转移者是比较多的，且往往常并有癌性肠粘连性肠梗阻，促使患者短期死亡。一组病例报道胃癌术后腹膜转移51.7%。其中合并肠梗阻者占30%。
&&& 1、临床表现
&&& 胃癌一旦侵犯腹膜，常可出现不同程度的腹水，加之胃肠蠕动受限，故病人首先感到腹胀，饭后尤加重，总觉得食物积存在上腹部，故食欲不振，体重下降，全身倦怠感，贫血，面色苍白。胃癌卵巢转移者表现月经异常，血量增多，阴道断续出血。体检可有上腹压痛或可扪到包块。腹部叩诊有腹水征。肛门指诊，可触及较硬的，不整形且固定结节或包块，妇科双合诊可扪到肿大 的卵巢或包块，有触痛。伴有癌性粘连性肠梗阻时，可出现恶心呕吐，不解大便不排气，腹胀呈进行性加重，出现典型的部分性或完全性肠梗阻表现。使病人的一般情况迅速恶化，呈现恶病质。
&& 2、诊断
&&& 腹部少量腹水有时体征不明显。施行B型超声波检查可准确的明确腹水之有无及多少。可施行腹腔穿刺抽吸腹水。一般为淡黄色，亦有少数病例为血性腹水。腹水下午细胞学检查，有助确定诊断，但往往需 反复进行多次检查才能检出癌细胞。实际上临床实践中更多的病人确诊是因为肠梗阻或卵巢再次施行手术时明确诊断的。
&& 3、治疗及预防
&&& 根据胃癌浸润的深度，浆膜是否被侵犯以及胃癌细胞穿透浆膜的面积范围大小，对可能有腹腔游离癌细胞阳性者，除选择合理的根治手术外，还应在术中析后采用杀灭游离癌细胞的方法，预防术后的腹腔内胃癌腹膜复发。对已经发生复发者采取积极 的腹膜抗癌治疗以提高治疗效果。国外报道：胃浆膜受累患者，即使施行根治性切除后，仍有大约50%的病例复发，可能是手术时癌细胞已有腹膜内播散，叵手术期间癌细胞腹膜内播散。在一组309例胃浆膜受累的胃癌切除时，44%的病人在 腹腔内有游离癌细胞，胃浆膜癌侵犯区10cm2或小于10cm2病例，游离癌细胞22%阳性，5年生存率31%，而胃浆膜癌侵犯大于20cm2的病例，72%可发现游离癌细胞，其5年生存率仅8%。胃浆膜受累但无脱落癌细胞者，手术后5年生存率可提高到40%。足见预防胃浆膜癌细胞脱落在腹腔内非常重要。国内有报道用4层干纱圸覆盖或用TH胶膜封闭胃癌浆膜，局部印片显微镜及电镜观察，癌细胞不能通过胶膜。另外为了预防胃癌脱落的游离癌细胞在腹腔内种植，在手术关 腹前用生理盐水或低渗（蒸馏水）低热（42～43。C）脱落癌细胞杀灭剂灌洗腹腔5～30分钟，可杀灭腹腔内游离癌细胞。国外报道：在14例胃癌腹水癌细胞患者，根据摄取3H-胸腺嘧啶甙量的分析，表明其中12例的癌细胞呈很高的活力，而腹腔内注入丝裂霉素后所得癌细胞3H-胸腺嘧啶苷摄取活性显著降低，说明腹腔化疗有抑制癌细胞作用。故主张在关腹前在腹腔内再注入抗癌药物并与腹腔内置药泵，术后继续腹腔化疗。腹腔内给以小剂量或中剂量药物直接到癌灶可以增加的药物浓度和总量，提高对癌细胞毒性，同时减少到达血浆的药量，降低全身毒性。药物动力学模型表明，腹膜腔内直接给药较静脉给药更有利物与腹腔脏器接触。解剖研究和实验证实，注入腹腔药物主要通过门脉循环，经肝脏时便代谢成无毒的形式进入体循环，5-Fu首先通过肝脏时，就在肝内块速而完全的代谢。即使药物浓度超过全身耐受水平，在腹腔内给药仍然是安全的。当肿瘤细胞进入细胞周期的易损期时，药物便与缓慢分裂的肿瘤细胞接触。此外，腹腔药物由组织间隙的组织液亦可经毛细淋巴管至淋巴道流经各站淋巴结，对淋巴管与淋巴结内癌细胞亦有杀伤作用。为保证药物与肿瘤的接触腹腔内必须有足够容量的液体。缺点是药物穿透实体瘤的深度是有限的，故若能结合实体瘤所属动脉灌注化疗则效果更好。有报道与腹腔抗癌药合并施行放射治疗。亦有推存施行全腹腔放疗，有生存 3～5的病例。胃癌卵巢转移仅是腹膜转移的一部分。仅仅施行手术切除卵巢转移癌意义不大，甚而加速病人死亡。
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恶性肿瘤胃癌起源于胃壁最表层的粘膜上皮细胞，可发生于胃的各个部位，可侵犯胃壁的不同深度和广度。
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徐惠绵：胃癌腹膜转移的临床3大难点
12月4日至5日，第二届CLASS临床研究国际研讨会于广州香格里拉酒店举行。会议汇集了中英日韩等众多中外著名胃肠外科的专家，他们分别对当今胃肠外科的先进技术和临床难点进行了学术交流。中国医科大学附属第一医院中心主任 徐惠绵会议中，国务院特殊津贴专家、中国医科大学附属第一医院肿瘤中心主任徐惠绵发表了《腹膜亚临床转移的诊治与转化研究》的演讲。他介绍，目前胃癌腹膜转移存在3大临床难点。第一是胃癌腹膜转移发生率高，据统计，在术前或术中被诊断有腹膜转移的病例将近20%，而做了根治性切除手术后，发生腹膜转移的病例超过50%。第二是胃癌腹膜转移早期诊断难，因为早期腹膜转移以微转移为主，由于腹膜癌体积小，现代影像学检测技术难以发现。第三是胃癌腹膜转移患者生存期短，腹腔冲洗液细胞学检测呈阳性的患者，5年的生存率仅为12.3%，而胃癌腹膜转移的患者中位生存期仅为6-7.5个月。徐惠绵教授进一步介绍，为了更有效的研究胃癌腹膜转移，需要将腹膜转移按照不同程度将其分为临床转移和亚临床转移2个部分。因为腹膜转移的临床转移特点是具有广泛的转移机制，所以在发生临床转移前，腹膜亚临床转移阶段是治疗的关键时期，也就是说从亚临床转转移到临床转移这段时期是治疗的关键窗口期。
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