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ASCO2015局晚期肺癌治疗进展
&&&&&&&&&目前对于Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗尚存在较多争议，如同期放化疗的最佳方案、放疗剂量、是否需要诱导治疗、是否需要巩固化疗等。2015年美国临床肿瘤学会年会(ASCO2015)公布的PROCLAIM和SCAT两项关于Ⅲ期NSCLC研究的结果，为局部晚期肺癌的瓶颈期带来极大启示的同时，也引发了新一轮难题，促使肺癌领域进行深入研究。笔者在此结合上述研究对晚期NSCLC放化疗及巩固化疗的研究现状加以探讨。
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&&&&&&&&目前对于Ⅲ期非小细胞(NSCLC)的尚存在较多争议，如同期放化疗的最佳方案、放疗剂量、是否需要诱导治疗、是否需要巩固化疗等。年美国临床肿瘤学会年会(2015)公布的PROCLAIM和SCAT两项关于Ⅲ期NSCLC研究的结果，为局部晚期肺癌的瓶颈期带来极大启示的同时，也引发了新一轮难题，促使肺癌领域进行深入研究。笔者在此结合上述研究对晚期NSCLC放化疗及巩固化疗的研究现状加以探讨。
&&&&&&&&■同期放化疗优势和化疗方案选择(指南推荐)
&&&&&&&&美国放射肿瘤学会(ASTRO)发表的局部晚期NSCLC患者放疗指南，在ASCO2015上得到ASCO专家小组评议的认可。该共识的主要内容为，同期放化疗相比于序贯放化疗更能提高上述患者的局部控制率和总生存，但对于不能耐受同期放化疗的患者，序贯放化疗相对于单纯放疗能够提高生存获益。此外，目前尚无证据支持放化疗前加用诱导化疗，亦无Ⅲ期临床试验证据证明放化疗后加用巩固化疗能够延长生存;但对于有潜在微转移病灶却未能接受全剂量化疗的患者，巩固化疗需常规应用。尽管同期放化疗的地位得到认同，但尚无Ⅲ期临床试验结果证实最佳的同期化疗方案;最常用的化疗为顺铂+依托泊苷、卡铂+紫杉醇。而2015年第6版美国国家综合癌症网络(NCCN)指南也指出，同期放化疗方案多为顺铂+依托泊苷或长春碱、卡铂+培美曲塞、顺铂+培美曲塞;而巩固期化疗多采用卡铂+紫杉醇或顺铂+依托泊苷。
&&&&&&&&关于同期放化疗方案选择及巩固治疗必要性的思考
&&&&&&&&含培美曲塞方案+同期放疗，患者生存延长、耐受性好
&&&&&&&&斯卡廖蒂(Scagliotti)等在2011年发表的研究中，总结了3项对比培美曲塞和多西他赛对晚期NSCLC(ⅢB/Ⅳ期)患者疗效的Ⅲ期临床试验数据，结果显示，无论作为一线或二线化疗，培美曲塞对非鳞癌NSCLC患者，其总生存(OS)期、无进展生存(PFS)均优于多西他赛[危险比(HR)分别为0.78和0.82]，而培美曲塞治疗鳞癌患者的OS、PFS劣于多西他赛(HR分别为1.56和1.40)且均有统计学意义。安全性方面，培美曲塞被用于一线或二线化疗，其贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症等毒性反应发生率较低。乔伊(Choy)等在2015年报告的一项系统回顾研究，分析了培美曲塞/铂类联合同期放疗对Ⅲ期不可手术的NSCLC患者的疗效。研究纳入的11项Ⅰ期临床试验方案为顺铂(或卡铂)+培美曲塞联合同期放疗(剂量40~70Gy，最常用剂量为66Gy);而8项Ⅱ期临床试验虽然联合了不同的化疗，但均显示有较高的客观有效率(ORR)(46%~86%)和中位OS期(18~34个月)，3/4级食管炎和肺炎的发生率分别为0%~16%和3%~23%。由此可见，培美曲塞不仅能够显著延长患者的生存获益，而且有着较好的耐受性，从而提高患者依从性。
&&&&&&&&Ⅲ期不可手术NSCLC：巩固化疗或助减少微转移&一臂之力&
&&&&&&&&而针对Ⅲ期不可手术患者行同期放化疗方案的选择，也进行了多项Ⅲ期临床试验。山本(Yamamoto)等在2010年报告的研究中对比了Ⅲ期不可手术的NSCLC患者接受不同方案的同期放化疗和巩固化疗疗效。该研究将患者随机分为3组，A组：顺铂+长春地辛+丝裂霉素C联合同期放疗后加用相同化疗方案巩固;B组：卡铂+依立替康联合同期放疗后用卡铂+依立替康巩固化疗;C组：卡铂+紫杉醇联合同期放疗后用卡铂+紫杉醇巩固化疗。三组中位生存时间分别为20.5个月、19.8个月和22.0个月;5年生存率分别为17.5%、17.8%和19.8%，但均无统计学意义。而A组3/4级不良反应发生率，如中性粒细胞减少症、胃肠功能紊乱等，均高于B、C组(P&0.001)。综合来看，卡铂+紫杉醇联合放疗在增加生存获益同时、毒副反应发生率也较低。
&&&&&&&&与此同时，赖川(Segawa)等人在2010年报告的研究入组Ⅲ期不可手术且未经治疗的NSCLC患者，随机分为两组分别接受MVP化疗方案(丝裂霉素+长春地辛+顺铂)联合同期放疗或DP化疗方案(多西他赛+顺铂)联合同期放疗。结果显示，DP组与MVP组相比，有效率(78.8%对70.3%)、两年生存率(60.3%对48.1%)、中位PFS期(13.4个月对10.5个月)、中位OS期(26.8个月对23.7个月)均更优(P&0.05)，且3级发热性中性粒细胞减少症发生率低于MVP组(22%对39%，P=0.012);3/4级放射性食管炎发生率高于MVP组(14%对6%，P=0.056)。但是，两组PFS曲线在第2年有交叉，提示DP并未显著提高入组患者治愈率。此外，尽管两组方案均不足以防止远处转移发生，但DP组远处复发率低于MVP组(37.4%对49.5%，P=0.084);由此提出巩固化疗在减少微转移发生中的必要性。然而，目前尚无可靠的Ⅲ期临床试验数据证实巩固化疗的疗效。
&&&&&&&&顺铂+依托泊苷&对决&卡铂+紫杉醇，略胜一筹
&&&&&&&&已有研究对比针对目前最常用的两个放化疗方案即顺铂+依托泊苷和卡铂+紫杉醇在联合放疗时的疗效和毒副反应。
&&&&&&&&桑塔纳-达维拉(Santana-Davila)等在2015年发表的研究中对比了年间的1842例Ⅲ期NSCLC患者接受依托泊苷+顺铂(EP)或紫杉醇+卡铂(CbP)联合同期放疗的疗效。该研究倾向得分匹配模型和校正模型的HR分别为1.07和0.97，而两组患者的OS无明显差异。但相比于EP组患者，CbP组患者的住院率和门诊就诊率均较低，感染率、急性肾衰竭/脱水发生率、粘膜炎/食管炎发生率均较低且有统计学意义。
&&&&&&&&施托伊尔(Steuer)等在ASCO2015的壁报环节展出的一项对比CbP或EP联合同期放疗对Ⅲ期NSCLC患者疗效的系统性回顾分析(摘要7536)。两组患者中位PFS和OS以及3年生存率上无统计学差异，但CbP组患者3/4度中性粒细胞减少症、恶心/呕吐等的毒性发生率更低且具有统计学意义。
&&&&&&&&顺铂+培美曲塞联合放疗加巩固化疗效果好，但经济&毒性&高
&&&&&&&&此次ASCO2015上报告的PROCLAIM研究(摘要号7506)对于同期放化疗方案的具体选择和巩固化疗疗效进行了评估。
&&&&&&&&这项Ⅲ期临床试验主要对比顺铂+培美曲塞(CisP)联合同期放疗和培美曲塞单药巩固化疗与其他常用同期放化疗方案在ⅢA/ⅢB期非鳞癌NSCLC初治患者中的疗效。试验组患者接受培美曲塞(500mg/m2)+顺铂(75mg/m2)+同期胸部放疗(TRT，每3周1次，共3周期)，后续培美曲塞巩固化疗4周期;对照组患者接受EP方案(依托泊苷50mg/m2+顺铂50mg/m2)联合同期TRT(每4周1次，共两周期)，后续细胞毒药物巩固化疗2周期。结果显示，两组的中位OS无统计学差异(试验组对对照组：26.8个月对25.0个月，HR0.98，P=0.831);虽然培美曲塞+顺铂组的两年OS率及中位PFS期较长，3/4级食管炎及肺炎等不良事件发生率较低，照射野内复发率较低，但均无统计学意义。
&&&&&&&&对比布拉德利(Bradley)等在2015年报告的以卡铂+培美曲塞联合同期放疗治疗Ⅲ期NSCLC研究(RTOG0617)结果，PROCLAIM研究入组患者的中位OS期、两年OS率、中位PFS期均较长，照射野内复发率及远处转移率、3/4级不良反应发生率较高。虽然CisP有增加生存获益的趋势，但不可忽略的是，其经济&毒性&明显高于EP方案(50881.12美元对645.08美元)。
&&&&&&&&PROCLAIM研究提示，CisP有延长PFS的趋势且药物相关3/4级不良反应发生率低，联合同期放疗及培美曲塞单药巩固化疗具有可靠安全性。然而该研究结果仅局限于非鳞癌NSCLC，没有应用相关分子标志物检测结果指导治疗方案的选择，试验组的治疗时程明显长于对照组(24周对15周)，这均会影响对OS、PFS数据的解读。此外，CisP引起的黏膜炎症、1/2级肺炎发生率均高于EP。CisP治疗费用明显高EP;相对CisP改善甚微的OS和PFS，&经济毒性&是严重制约其临床应用的因素之一。
&&&&&&&&PROCLAIM研究促使笔者产生如下思考：①4周期的培美曲塞单药巩固化疗是否有必要、与肺炎高发生率有何关系?②CisP+放疗方案在特定NSCLC人群中是否仍旧有效，如ALK阳性的患者?③CisP方案费用较高却没有带来明显的生存获益，两相权衡，是否能够作为临床常规应用?
&&&&&&&&BRCA1能否作为顺铂敏感性标志物?目前研究无法给出答案
图 SCAT研究方案设计（来源：ASCO 官网）
&&&&&&&&缺乏化疗敏感标志物指导方案选择，顺铂双药仍稳坐标准治疗&宝座&
&&&&&&&&2007年ASCO上，斯卡廖蒂(Scagliotti)认为，对辅助治疗的高敏感性可以提高有微小转移患者的生存获益。而皮尼翁(Pignon)等进行的LACE-荟萃分析则显示，术后辅助治疗相对于无辅助治疗，可提高5.3%的生存获益(48.8%对43.5%，HR0.89，P&0.005)。近10年的研究表明，在淋巴结转移阳性的早期NSCLC患者中，辅助治疗已经成为标准治疗;但对于淋巴结转移阴性的早期NSCLC患者尚存争议，是否行辅助化疗主要取决于肿瘤大小。顺铂已成为标准方案，但常用的卡铂疗效未定;目前证据最多的辅助治疗方案是顺铂联合长春瑞滨。2015年第6版NCCN指南提出，辅助化疗方案一般选择顺铂+长春瑞滨/依托泊苷/吉西他滨/多西他赛/培美曲塞治疗，有其他合并症或顺铂无法耐受者可选择卡铂+紫杉醇。
&&&&&&&&由于目前尚无不同辅助化疗方案对早期NSCLC患者接受卡铂或顺铂孰优孰劣的比较研究，亦无化疗敏感相关标志物指导化疗方案选择，故顺铂双药化疗仍为标准治疗。
& & & & &BRCA1的表达与顺铂敏感性关系，众说纷纭
&&&&&&&&欧?格拉迪(O&Grady)等认为DNA修复通路在顺铂耐药的肺癌中起着举足轻重的作用。而多项研究表明，关键的DNA修复因子主要通过同源染色体再结合通路以修复双链DNA断裂，并在核酸剪切修复、非同源DNA末端结合和从检测点反应活性等方面发挥作用。由此提出，BRCA1可作为顺铂应答情况的预测指标。
&&&&&&&&莫朗(Moran)等于2013年报告的一项Ⅲ期临床试验针对Ⅳ期NSCLC患者检测BRCA1和RAP80表达水平，结果显示，BRCA1表达阳性患者其总生存(OS)差于对照组。但相反地，皮尔斯尔(Pierceall)等于2012年报告的研究结果认为，免疫组化(IHC)检测BRCA1表达与顺铂应答无明显相关性。杨(Yang)等进行的一项系统分析研究则表明，相比于BRCA1高表达患者，BRCA1低表达患者有更高的客观有效率(ORR)和延长的OS。同样地，罗泽尔(Rosell)等在2007年发表的研究中也认为，BRCA1低表达者对顺铂敏感，可以使用含顺铂的辅助化疗;而高表达水平患者属高风险人群，建议使用紫杉醇为基础的化疗。由此提出假设，大多高风险(BRCA1高表达)人群对顺铂耐药。
& & & & &BRCA1是否可作为铂类化疗方案敏感性的可靠标志物，尚无定论
&&&&&&&&在ASCO2015上公布的SCAT研究(摘要号7507)纳入Ⅱ~Ⅲ期接受完全切除手术且病理证实N1或N2转移的NSCLC患者。
&&&&&&&&该研究为一项随机Ⅲ期研究，入组患者被随机分配接受顺铂+多西他赛辅助化疗(对照组)或根据BRCA1表达水平情况分为接受顺铂+吉西他滨(低表达);顺铂+多西他赛(中表达);多西他赛单药(高表达)。
&&&&&&&&结果显示，试验组较对照组OS提高了20%(65%对45%)。但两组的OS没有统计学差异(HR0.86);试验组3个亚组间生存获益亦无明显差异(低表达组/高表达组，HR0.84;中表达组/高表达组HR0.95)。多西他赛单药治疗的BRCA1高表达组患者，其无病生存(DFS)、OS均劣于对照组(HR分别为1.87、1.24)。BRCA1低表达组患者经吉西他滨联合顺铂化疗，其DFS、OS均优于对照组(HR分别为0.64、0.50)，其中OS率提高约20%(P=0.016);但BRCA1低表达组患者多为女性、非吸烟、腺癌患者，而以上因素均是目前已知的肺癌独立预后因素，对生存结果分析有一定的偏倚。亚组分析显示，试验组和对照组的鳞癌患者OS无明显差异(HR1.02)，而试验组腺癌患者OS高于对照组(HR0.66)，但无统计学差异。
&&&&&&&&综上所述，这项小样本四臂临床试验结果提示，BRCA1不能作为可靠的标志物，目前是否能以实时荧光定量PCR法定量检测BRCA1功能尚无定论;由此可以提出假设，不同含铂双药方案对不同的亚组人群有不同的疗效，患者对治疗的依从性至关重要。
&&&&&&&&然而该研究犹如下局限性：首先，无法排除研究采用的3种化疗方案所带来的不同生物学效应;其次，已知的预后因素在各组中比例不均衡。
&&&&&&&&综上所述，同期放化疗方案的选择尚需进一步大样本量临床试验提供证据，巩固化疗的必要性及方案的选择仍无定论;&经济毒性&的巨大差异成为不可避免的考虑因素。BRCA1表达水平尚不能作为顺铂敏感性的预测指标。PROCLAIM研究和SCAT研究尚不足以改变目前针对Ⅲ期NSCLC患者的标准治疗方案。
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