血脂异常与冠心病的最新认识
作者：[1]&[1]&单位：锦州医科大学附属第一医院[1]&&
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经过100多年的探索，人类已经充分认识到血脂异常与冠心病的发生发展有着密切关系，是冠心病发病的主要机制，早在20世纪60年代美国Frarmingham研究就指出高胆固醇血症是冠心病的三大危险因素之一。之后经过大量流行病学研究基础试验及临床研究证明血浆胆固醇特别是ＬＤＬ－ＣＫ水平升高能使冠心病的发病率明显升高，是冠心病发病的主要机制。我国随着生活水平的提高，肥胖、高脂血症的人越来越多。目前我国约有1.6亿人患血脂异常，冠心病的发病率也明显升高。心血管疾病也成为我国死亡原因之第一位。
经过100多年的探索，人类已经充分认识到血脂异常与冠心病的发生发展有着密切关系，是冠心病发病的主要机制，早在20世纪60年代美国Frarmingham研究就指出高胆固醇血症是冠心病的三大危险因素之一。之后经过大量流行病学研究基础试验及临床研究证明血浆胆固醇特别是ＬＤＬ－ＣＫ水平升高能使冠心病的发病率明显升高，是冠心病发病的主要机制。我国随着生活水平的提高，肥胖、高脂血症的人越来越多。目前我国约有1.6亿人患血脂异常，冠心病的发病率也明显升高。心血管疾病也成为我国死亡原因之第一位。从上个世纪60年代开始了许多降低胆固醇防治冠心病研究，初步结果表明，血浆胆固醇每降低1％，冠心病事件发生的危险性可降低2％。此结果表明二者密切相关性。第一章 血脂异常与动脉硬化的关系1.1血脂的概念：是血浆中的胆固醇、甘油三酯和类脂如磷脂等的总称。血浆脂蛋白可分为乳糜微粒、极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。1.2血脂异常引起动脉硬化的机制血脂异常是引起冠心病等心血管疾病的重要危险因素。以下研究领域或已证实高胆固醇与动脉硬化的关系。①流行病学的研究；②遗传学的研究；发现遗传性高胆固醇血症易患冠心病。③人体动脉粥样斑块组织病理学研究。④动物试验。⑤临床上冠心病的血脂监测。⑥大规模临床降脂治疗试验的结果。LDL是致动脉粥样硬化的基本因素。LDL通过血管内皮进入血管壁内，在内皮下滞留的LDL被修饰成氧化型LDL(Ox-LDL)，巨噬细胞吞噬Ox-LDL后形成泡沫细胞，后者不断地增多、融合，构成了动脉粥样硬化斑块的脂质核心。大量研究提示，在动脉粥样硬化形成过程中，持续发生一系列的慢性炎症反应。所以，有研究认为，动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病。然而，LDL可能是这种慢性炎症的始动和维持的基本要素。1.3血脂异常与缺血性心血管病的危险关系国内外大规模前瞻性流行学调查结果一致显示，患心血管病的危险性不仅取决于个体具有某一危险因素的严重程度，而且更取决于个体同时具有危险因素的数目。是危险因素的数目和严重程度共同决定了个体发生心血管病的危险程度，称之为多重危险因素的综合危险。根据心血管病发病的综合危险大小来决定干预的强度，是国内外相关指南所共同采纳的原则。因此，全面评价心血管病的综合危险是预防和治疗血脂异常的必要前提。我国人群流行病学长期队列随访资料表明，高血压对我国人群的致病作用明显强于其他心血管病危险因素。建议按照有无冠心病及其等危症、有无高血压、其他心血管危险因素的多少，结合血脂水平来综合评估心血管病的发病危险，将人群进行危险性高低分类，此种分类也可用于指导临床开展血脂异常的干预(表5)。血脂异常与冠心病的最新认识和早发缺血性心管病家族史第二章、降脂治疗在冠心病防治中的循证医学的证据从20世纪60年代开始，全世界范围进行了许多有关降低胆固醇防治冠心病的研究，初步的结果表明，血浆胆固醇降低1％，冠心病事件发生的危险性可降低2％。随着循证医学的概念兴起，临床试验成为评价各种干预措施的主要方法，其结果为临床实践提供科学的证据。在调脂防治动脉粥样硬化和冠心病方面，最初采取饮食治疗试验，取得一定效果，随着调脂药物的开发，调脂的能力加强，迄今已有一系列临床试验完成。这些试验针对不同的对象，采用不同的措施和研究方案，其证据足以指导临床，根据患者的危险程度、血脂水平、临床表现来决定何时开始、用何种治疗(饮食、药物)、要求达到何种血脂水平，由此构成临床指南的基础。以下简要介绍有重大影响的降脂临床试验。2.1降脂治疗在冠心病一级预防中的循证医学证据2.1.1饮食治疗试验洛杉矶退伍军人研究(Los Angeles veterans study，LAVS)：846例高血脂症患者，均为男性，平均年龄为65.5岁。干预组424例，均限制脂肪供应，饮食胆固醇摄入量只为对照组的一半，且2/3的动物脂肪均为不饱和脂肪酸构成。随访8.5年。结果表明，干预组血TC平均下降13％，动脉粥样硬化发生率降低31.3％(P＜0.05)。死于动脉粥样硬化疾病的危险性降低31.4％(P＜0.05)。结论为调整饮食结构能降低血清胆固醇水平，并有助于预防冠心病。奥斯陆一级预防试验(Oslo primary prevention trial)：1232例男性高胆固醇血症患者，年龄为40～49岁，具有冠心病的其他高危因素，但无冠心病的临床证据。其血TC达7.5～9.8mmol/L(290～380mg/dl)，平均8.5mmol/L(329mg/dl)。通过减少食物中的饱和脂肪酸与胆固醇摄取，增加多不饱和脂肪酸摄入，604例属饮食干预组，另628例为不干预组。追踪观察5年。结果表明，5年后平均血TC较对照组下降13％，TG下降20％～25％，HDL-C平均上升15％。干预组总的心血管事件发作次数(冠心病事件与卒中)较对照组降低43.6％(P＜0.05)，心血管死亡率降低46.7％，总死亡例数亦减少33.3％。结论：饮食治疗能降低血浆胆固醇，并可明显降低心血管病的死亡率。多危险因素干预试验(multiple risk factor intervention trial,MRFIT) ：12 866例35～57岁的美国男性高血脂患者，有高胆固醇血症、高血压与吸烟等3项危险因素。干预组主要限制食物中饱和脂肪酸含量，增加多不饱和脂肪酸摄取，劝其改变生活方式。观察期平均7年。结果表明，第6年血TC平均下降12.1mg/dl，舒张压下降10.5mmHg，吸烟减少50％。结合吸烟与高胆固醇血症两项危险因素的变化，冠心病死亡危险降低40％。结论为通过生活方式的改善，可明显降低冠心病死亡率。WHO欧洲协作研究(WHO European collaborative trial)：受试者为60 881例比利时、意大利、波兰与美国的40～59岁的男性。干预组减少吸烟，采用低胆固醇饮食，减肥，并进行有规律的体育锻炼。追踪观察6年。结果显示，干预组的冠心病发生率较对照组减少10.2％，致命的心肌梗死减少6.9％，而非致命性的心肌梗死则减少14.8％。总死亡率下降5.3％。通过生活方式的改善可使非致命性心肌梗死发生率减少。2.1.2药物降脂临床试验血脂研究临床中心与冠心病一级预防试验(lipid research clinics coronary primary prevention trial，LRC-CPPT)：3806例35～59岁的男性原发性高胆固醇血症患者，血TC≥6.97mmol/L(269mg/dl)和LDL-C≥4.95mmol/L(l9lmg/dl)。治疗组开始服用考来烯胺24g/d，平均随访7.4年。治疗组的冠心病死亡危险性减少24％(P＜0.001)，非致死性急性心肌梗死危险性下降19％(P＜0.001)。治疗组心绞痛与CABG以及运动试验阳性者较对照组分别减低20％、21％与25％(P＜0.001)。长期使用考来烯胺治疗高胆固醇血症患者可明显降低冠心病发生的危险性。研究证实血TC水平下降10％，冠心病发生的危险性降低20％，从而确定了降低血TC后可使冠心病危险性相应降低的“1:2规律”。赫尔辛基心脏研究(Helsinki heart study,HHS)：4081例40～55岁男性，无冠心病临床症状或心电图ST-T异常改变，连续2次血脂检查证实血浆非HDL-C大于或等于5.18mmol/L。随机给吉非贝齐胶囊60Omg或安慰剂2次/d；5年后治疗组血TG、TC、VLDL-C和LDL-C降低，HDL-C升高，总心血管事件发生率降低34.0％，致命性心肌梗死降低25.6％，非致命性心肌梗死降低37.0％，但不影响总死亡率。西苏格兰冠心病预防研究(West of Scotland coronary prevention study,WOSCOPS)：6595例高胆醇血症男性患者，年龄45～64岁；无心肌梗死或其他严重疾病史，无严重心电图异常。该组患者的平均血TC为7.04mmol/L(272mg/dl),LDL-C为4.97mmol/L(192mg/dl)。治疗组接受普伐他汀4Omg，每晚1次。平均随访4.9年。治疗组冠心病事件(非致死性心肌梗死或冠心病死亡)的危险度相对减低31％，其中明确的冠心病死亡降低28％，所有冠心病死亡率降低32％(P＝0.033)，且治疗组非冠状动脉疾病事件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低22％。在中度高胆固醇血症而无心肌梗死病史的男性中，普伐他汀治疗能显著降低心肌梗死和冠心病死亡的危险性。空军/德州冠状动脉粥样硬化预防研究(Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study，AFCAPS/TexCAPS)：5608例45～73岁男性和997例55～73岁女性，血浆TC 4.71～6.8lmmol/L(182～262mg/dl)，LDL-C3.4～4.9mmol/L(132～19Omg/dl),TG＜4.5Ommol/L(399mg/dl)。随机给予安慰剂或洛伐他汀20mg/d，若LDL-C＞2.8Ommol/L，增加剂量至40mg/d。追踪观察平均5.2年。洛伐他汀治疗使一级终点(心肌梗死、不稳定性心绞痛和心脏猝死)相对危险性下降37％；心肌梗死的相对危险性下降40％；不稳定性心绞痛的相对危险性下降32％；使需接受冠状动脉再通术的相对危险性下降63％。两组间总死亡率莉肿瘤发生率无差别。因药物不良反应而停药者在治疗组为13.6％，安慰剂组为13.8％。结论：对于血浆LDL-C和TG水平正常或轻度升高的无冠心病患者，洛伐他汀治疗5.2年可降低急性冠状动脉事件发生的危险性。日本成人高胆固醇处理一级预防研究(Management of Elevated cholesterol in the Primary &Prevention Group of Adult Japanese Group,MEGA)：8214名40～70岁男性(占32％)和绝经期至70岁女性(占68％)，血TC5.70～6.9mmol/L(220～270mg/dl)、LDL-C平均4.07mmol/L(157mg/dl)、TG平均1.42mmol/L(127mg/dl)、HDL-C平均1.5Ommol/L(58mg/dl)的无冠心病者，随机单次给予美国国家胆固醇教育计划(NCEP)第一期饮食(对照组)或NCEP第一期饮食加普伐他汀10～20mg(他汀组)，平均随访5.3年。他汀组TC降低11.5％，对照组降低2.1％；他汀组LDL-C降低18.0％，对照组降低3.2％；他汀组TG降低8.1％，对照组降低2.5％；他汀组HDL-C升高5.8％，对照组升高3.2％。他汀组与对照组比，冠心病事件减少33％，总心血管事件减少26.0％(P＝0.01)。两组不良反应相似。结论：轻中度血TC增高人群用小剂量普伐他汀能安全有效降低冠心病危险。2.2降脂治疗在冠心病二级预防中的循证医学证据2.2.1对稳定性冠心病的试验北欧辛伐他汀生存研究(Scandinavian simvastatin survival study,4S)：4444例35～70岁的冠心病患者，随机给予辛伐他汀20～40mg/d或安慰剂，平均随访5.4年(4.9～6.3年)。结果为辛伐他汀治疗使TC、LDL-C与TG分别平均下降25％、35％与10％，HDL-C上升8％，冠心病死亡相对危险减少42％，总死亡相对危险减少30％。结论：对冠心病患者，应用辛伐他汀治疗，能有效降低TC和LDL-C，并显著减少冠心病的死亡率和致残率，且不增加包括癌症、自杀等非心血管疾病的危险。胆固醇和冠心病复发事件试验(cholesterol and recurrent events,CARE)：4159例(男3583例，女576例)有心肌梗死史的冠心病患者，随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，随访5年。结果表明，与对照组比，普伐他汀组LDL-C水平降低28％，TC降低20％，HDL-C升高5％，TG降低14％，致死性冠心病与再发生心肌梗死降低24％，脑血管意外事件减少31％，而非心血管病事件、总死亡率两组差异无统计学意义。结论：对TC＜6.22mmol/L(240mg/dl)的心肌梗死患者进行降脂治疗可显著减少冠心病事件的发生率和死亡率。普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(long-term intervention with pravastatin in &ischaemic disease，LTPID)：&9014例(男7458例，女1556例)原有心肌梗死或不稳定性心绞痛史的冠心病患者。随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，随访6.1年。结果显示与安慰剂组相比，普伐他汀组LDL-C水平降低25％，TC降低18％，HDL-C升高5％，TG降低11％，冠心病死亡率降低24％，各种原因死亡的危险性降低22％，脑血管意外事件减少19％，两组间总死亡率有显著性差异而非心血管病事件无显著性差异。结论:在胆固醇水平很大不同的心肌梗死或不稳定性心绞痛患者中，降胆固醇治疗可使各种冠心病的有关事件的发生率明显减少。心脏保护研究(heart protection study，HPS)：&20536例发生心血管事件的高危成年人，血清TC≥3.50mmol/L(135mg/dl)。随机给予40mg/d辛伐他汀或安慰剂。平均随访5年。结果显示与安慰剂组比较，辛伐他汀组全因死亡相对危险降低13％，重大血管事件减少24％，冠心病死亡率降低18％，非致命性心肌梗死和冠心病死亡减少27％，脑卒中减少25％，血运重建术需求减少24％，肌病、癌症发病率或因其他非心血管病住院均无明显增多。结论：对心血管高危险人群，TC＞3.5Ommol/L(135mg/dl)者长期降低胆固醇治疗可获显著临床益处。美国退伍军人管理局HDL-C干预试验(Veterans Administration HDL-cholesterol intervention trial,VA-HIT)：&2531例以低HDL-C水平为主要血脂异常的平均年龄64岁男性冠心病患者，随机给予吉非贝齐(12OOmg/d)或安慰剂，随访5年。结果表明，与对照组比较，吉非贝齐使TG降低31％,HDL-C升高6％,LDL-C无明显变化，非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生的相对危险下降22％，卒中发生的危险性也下降，死亡的危险性下降但无统计学意义；自杀、癌症死亡的危险性末增加。阿托伐他汀与血管重建术比较研究(atovastatin versus revascularization treatment investigator，AVERT)：&314例平均年龄58岁，无症状或轻至中度心绞痛，血浆LDL-C≥2.98mmol/L(ll5mg/dl)，经冠状动脉造影证实存在至少一支主要冠状动脉狭窄适合进行PCI的冠心病患者。随机接受PCI或给阿托伐他汀80mg/d降脂治疗，随访18个月后。结果介入治疗组37例(21％)患者发生缺血性事件，药物组仅22例(13％)，两组相比药物治疗组心肌缺血事件发生危险性降低36％(P＝0.048)。还观察到药物治疗组发生第一次缺血性事件的时间较介入治疗组晚。结论：对稳定性心绞痛患者预防心脏缺血性事件发生，积极的降脂治疗至少与介入治疗同样有效。治疗达新目标试验(treat to new target，TNT)：&10 001例稳定性冠心病患者，血清LDL-C＜2.59mmol/L(1OOmg/dl)。随机分入阿托伐他汀lOmg/d或80mg/d治疗组，平均随访4.9年。与一般剂量组比，大剂量组主要心血管事件(包括冠心病死亡，与操作无关的非致命性心肌梗死、心脏骤停后的复苏，致命及非致命性脑卒中)的相对危险降低22％(P＜O.O001)，非致命性及致命性脑卒中相对危险降低25％(P＝0.02)，肝脏血清酶增高、药物相关不良事件发生率和撤药率均增高，但肌病或横纹肌溶解发生率未显著增加。研究结果提示：对于稳定性冠心病患者，将LDL-C降至1.8lmmol/L(70mg/dl)能够进一步减低心脑血管事件发生的危险。积极降脂减少终点事件(the incremental decrease in endpoints through aggressive lipid lowering trial，IDEAL)：8888例心肌梗死患者随机分入强化组(给予阿托伐他汀80mg/d)或标准组(给予辛伐他汀20～40mg/d)，平均随访4.8年。治疗后LDL-C水平强化组为2.1Ommol/L(81mg/dl)，标准组为2.69mmol/L(104mg/dl)。主要冠状动脉事件强化组发生率9.3％，标准组为10.4％，强化组较标准组有下降趋势，但无统计学意义(P＜0.07)；其他次要终点如非致死性心肌梗死，强化组发生6.0％，标准组为7.2％，差异有统计学意义(P＝0.02)；主要心血管事件强化组有533例，标准组有608例(P＝0.02)；任何冠状动脉事件强化组有898例，标准组有1058例(P＜0.001)。肝脏血清酶升高≥正常上限3倍和因不良反应撤药率，强化组高于标准组(0.97％比0.11％和1.0％比0.1％)。结论提示：强化降脂有益，但应注意安全性。中国冠心病二级预防研究(China coronary secondary prevention study，CCSPS)：4870例(男性3986例，女性884例)有急性心肌梗死史的中国患者，年龄18-75岁，血清TC水平4.40～6.48mmol/L(l70～2lOmg/dl),平均5.37mmol/L。随机服用血脂康0.6g或安慰剂每天2次，平均随访4年。结果表明：与安慰剂组比较，血脂康组冠心病死亡与非致死性心肌梗死的发生率降低45％，各种原因的总死亡降低33％，肿瘤死亡降低55％，PCI和(或)CABG的需求减少33％，不良事件未见增加。研究表明老年患者、合并糖尿病或高血压的患者治疗后获益更显著。2.2.2对急性冠状动脉综合征降脂治疗的临床证据积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究(myocardial ischemia reduction with aggressive &cholesterol lOwering，MIRACL)：3086例不稳定性心绞痛或无ST段抬高的急性心肌梗死住院患者。于住院96h内随机分为阿托伐他汀(80mg/d)治疗组和安慰剂组。平均观察16周。结果为主要联合终点(死亡、非致死性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并观察证据需住院治疗率)发生的危险性，阿托伐他汀组(14.8％)比对照组(17.4％)降低16％(P＝0.048)。研究表明急性冠状动脉综合征患者早期应用他汀类药物治疗可显著减少心肌缺血事件再发。普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染一心肌梗死溶栓22(pravastatin or atorvaststin evaluation and infection一thrombolysis in myocardial infarction 22，PROVE-IT 22)：&4162例急性冠状动脉综合征患者。随机分入常规降脂组(普伐他汀40mg/d)或强化降脂治疗组(阿托伐他汀80mg/d)，平均随访24个月。结果表明，与常规降脂组比，强化降脂组的复合终点(各种原因死亡、心肌梗死、需要再住院的确诊不稳定性心绞痛、随机后30天血运重建和脑卒中)降低16％(P＜O.005)。强化组的LDL-C降低至1.86mmol/L (72mg/dl)。结论：对急性冠状动脉综合征患者，强化降脂治疗在减少重大心血管事件优于常规治疗。A到Z试验(A to Z study)：该试验的Z阶段为降脂治疗试验，目的为比较他汀早期积极治疗与延迟一般治疗对急性冠状动脉综合征的结果。4497例急性冠状动脉综合征患者，血TC＜6.22mmol/L(240mg/dl)，随机双盲分入：(1)积极组(2265例)，给辛伐他汀40mg/d，1个月后增至80mg/d；(2)一般组(2232例)，先给予安慰剂4个月，再给予辛伐他汀20mg/d，随访2年。治疗中LDL-C水平在一般组服安慰剂时为3.16mmol/L(122mg/dl)，服辛伐他汀20mg/d后为1.99mmol/L(77mg/dl)；而在积极组中服辛伐他汀40mg/d后为1.76mmol/L(68mg/dl)，8Omg/d后为1.63mmol/L(63mg/dl)。积极组与一般组相比，复合终点事件(心血管死亡、非致死心梗、急性冠状动脉综合征、卒中)的发生率为14.4％比16.7％(P＝0.14)，心血管死亡率为4.1％比5.4％(P＝0.05)；治疗的前4个月两组无差异，治疗4个月后积极组优于一般组(P＝0.02)。肌病的发生：辛伐他汀80mg/d时9例，其中3例有横纹肌溶解；20～40mg/d时0例，安慰剂时1例。结论：早期积极他汀类药物治疗趋向于有益，但未达到预期终点目标。大剂量辛伐他汀治疗，肌病的发生有所增多。2.2.3特殊人群的降脂临床试验老年人群的降脂试验：危险老人服普伐他汀的前瞻研究(Prospective study of pravastatin in the elderly at risk, PROSPER)：5804例(男性2804例，女性3000例)年龄70～82岁有血管病史或心血管病危险因子的老年患者，随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，平均随访3.2年。结果显示与安慰剂比较，普伐他汀组LDL-C降低34％，复合临床终点事件降低15％，非致命性心肌梗死和冠心病死亡降低19％，卒中或全因死亡无差异。结论：对心血管高危的老年患者也应进行降脂治疗。PCI后的降脂治疗：氟伐他汀干预预防研究(lescol intervention prevention study,LlPS)：1677例已接受PCI治疗的冠心病者。随机给予氟伐他汀80mg/d或安慰剂，随访3年。结果氟伐他汀组平均LDL-C降至2.5gmmol/L(l00mg/dl)，而对照组为3.39mmol/L(13Omg/dl)。与安慰剂组比，氟伐他汀组主要心脏不良事件(心脏死亡、非致死性心肌梗死、CABG、再次PCI)发生的危险性降低22％。结论：对于已接受PCI的患者，积极服用他汀类进行降脂治疗，可明显降低心血管事件发生的危险。糖尿病降脂试验：协作阿托伐他汀糖尿病研究(collaborative atorvastatin diabetes study,CARDS)：2838例40～75岁2型糖尿病患者，至少还有高血压、视网膜病变、蛋白尿、吸烟之一危险因素，LDL-C＜4.14mmol/L(140mg/dl),TG＜6.78mmol/L(6OOmg/dl)，随机双盲给阿托伐他汀lOmg/d或安慰剂，随访4年。结果治疗组TC和LDL-C水平各下降26％和40％，重要心血管事件减少37％，卒中减少48％，差异均有统计学意义，总死亡率减少27％。耐受良好。结论：阿托伐他汀治疗糖尿病有益。糖尿病粥样硬化干预试验(diabetes atherosclerosis intervention study,DAIS)：418例糖尿病患者轻度血脂升高[平均TG2.42mmol/L(214mg/dl)，LDL-C3.44mmol/L(133mg/dl)]，冠状动脉造影至少一支病变，随机给予非诺贝特2OOmg/d或安慰剂，随访3年。造影复查，治疗组冠状动脉病变发展比对照组少42％，管腔缩小程度少40％；TG下降39％，LDL-C下降15％，HDL-C上升6.9％。结论：非诺贝特对2型糖尿病有降脂、减轻动脉粥样硬化的作用。高血压病患者的降脂试验：盎格鲁-斯堪地那维亚心脏结局试验(Anglo CScandinavan cardiac outcomes trial, ASCOT)：19 342例40～79岁的高血压并有三种以上危险因素的患者随机给予两种降压药治疗，其中10305例随机给予阿托伐他汀每天lOmg或安慰剂，其血TC＜6.48mmol/L(25Omg/dl)，LDL-C平均3.45mmol/L。计划治疗5年，但在3.3年发现两组终点事件已有显著差别，提前终止。与安慰剂组比较，他汀组卒中减少27％(P＝0.024)；总冠状动脉事件减少36％(P＝0.0005)。结论：他汀类药物对高血压合并多危险因素的患者能有效地减少心血管事件。第三章、血脂异常的治疗3.1血脂异常的治疗原则血脂异常治疗最主要目的是为了防治冠心病，所以应根据是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素，结合血脂水平进行全面评价，以决定治疗措施及血脂的目标水平。由于血脂异常与饮食和生活方式有密切关系，所以饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施。无论是否进行药物调脂治疗都必须坚持控制饮食和改善生活方式。根据血脂异常的类型及治疗需要达到的目的，选择合适的调脂药物。需要定期进行调脂疗效和药物不良反应的监测。在决定采用药物进行调脂治疗时，需要全面了解患者患冠心病及伴随的危险因素情况。在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标。临床上在决定开始药物调脂治疗以及拟定达到的目标值时，需要考虑患者是否同时并存其他冠心病的主要危险因素(即除LDL-C以外的危险因素)。分析这些冠心病的主要危险因素将有助判断罹患冠心病的危险程度，由此决定降低LDL-C的目标值。不同的危险人群，开始药物治疗的LDL-C水平以及需达到的LDL-C目标值有很大的不同(表6)。主要结合我国人群的循证医学的证据制定这些数值。血清TG的理想水平是(1.7Ommol/L(l5Omg/dl), HDL-C≥l.04mmol/L(40mgdl)。对于特殊的血脂异常类型，如轻、中度TG升高[2.26～5.63mmog/L(200～5OOmg/dl)]，LDL-C达标仍为主要目标，非HDL-C达标为次要目标，即非HDL-C＝TC - HDL-C，其目标值为LDL-C目标值+0.78mmol/L(30mg/dI)；而重度高甘油三酯血症[≥5.65mmol/L(5OOmg/dl)]，为防止急性胰腺炎的发生，首先应积极降低TG。3.2治疗性生活方式改变(therapeutic life-style change，TLC)3.2.1基本原则TLC是个体策略的一部分，是控制血脂异常的基本和首要措施。近年的临床干预试验表明，恰当的生活方式改变对多数血脂异常者能起到与降脂药相近似的治疗效果，在有效控制血脂的同时可以有效减少心血管事件的发生。TLC是针对已明确的可改变的危险因素如饮食、缺乏体力活动和肥胖，采取积极的生活方式改善措施，其对象和内容与一般保健不同。3.2.2主要内容(表7)1．减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入。2．选择能够降低LDL-C的食物(如植物甾醇、可溶性纤维)。3．减轻体重。4．增加有规律的体力活动。5．采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、限盐以降低血压等。上述1～4项措施均能够起到降低LDL-C的作用。减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入对降低LDL-C作用最直接，效果最明显，也最容易做到。在有条件的人群，选用能够降LDL-C的膳食成分(如植物固醇、可溶性纤维)也有明显效果。达到降低LDL-C的效果后，TLC的目标应逐步转向控制与血脂异常相关的并发临床情况如代谢综合征和糖尿病等。应用减轻体重治疗和增加体力活动的措施可以加强降LDL-C效果，还可以获得降低LDL-C之外进一步降低缺血性心血管病危险的效益。针对其他心血管病危险因素的TLC(包括戒烟、限盐、降低血压等)虽然不直接影响LDL-C水平，但临床上遇到吸烟的患者和合并高血压的患者时则必须积极进行，以便进一步控制患者的心血管病综合危险。3.2.3健康生活方式的评价饮食治疗的前3个月优先考虑降低LDL-C。因此，在首诊时医生应通过询问和检查了解患者在以下几方面是否存在问题:(1)是否进食过多的升高LDL-C的食物。(2)是否肥胖。(3)是否缺少体力活动。(4)如肥胖或缺少体力活动，是否有代谢综合征。为了解和评价患者摄入升高LDL-C食物的状况，推荐使用高脂血症患者膳食评价表(表8)。该表虽然不能取代营养师所作的系统性膳食评价，但可以帮助临床医生发现患者所进能升高LDL-C的食物，以便有效指导下一步的干预&(详见附件3)。3.2.4TLC实施方案首诊发现血脂异常时，除了进行上述的健康生活方式评价外，应立即开始必要的TLC。如前所述，首诊开始的TLC主要是减少摄入饱和脂肪和胆固醇，也鼓励开始轻、中度的体力活动。在TLC进行约6～8周后，应监测患者的血脂水平，如果已达标或有明显改善，应继续进行TLC。否则，可通过如下手段来强化降脂。首先，对膳食治疗再强化。其次，选用能降低LDL-C的植物固醇(但目前国内尚无上市产品)。也可以通过选择食物来增加膳食纤维的摄入。含膳食纤维高的食物主要包括：全谷类食物、水果、蔬菜、各种五类。TLC再进行约6～8周后，应再次监测患者的血脂水平，如已达标，继续保持强化TLC。如血脂继续向目标方向改善，仍应继续TLC，不应启动药物治疗。如检测结果表明不可能仅靠TLC达标，应考虑加用药物治疗。经过上述2个TLC疗程后，如果患者有代谢综合征，应开始针对代谢综合征的TLC。代谢综合征一线治疗主要是减肥和增加体力活动。在达到满意疗效后，定期监测患者的依从性。在TLC的第1年，大约每4～6个月应随诊1次，以后每6～12个月随诊1次。对于加用药物治疗的患者，更应经常随访。3.2.5降脂效果医生对于启动和维持TLC均起着至关重要的作用。医生的知识、态度和说服技巧决定了TLC能否成功。医生需具备评价缺血性心血管病危险、评价膳食是否合埋、制定和解释治疗计划的能力。应向患者说明TLC的多重效益，并强调说明即使使用药物仍需要TLC。尽管目前有了多种有效改善血脂的药物，医生不应忽视TLC降低心血管病危险的能力。表9中列出的TLC降低LDL-C的效果说明，多种手段结合的TLC综合降低LDL-C的效果可以达到标准剂量的他汀类药物治疗效果。3.2.6 TLC与缺血性心血管病的一、二级预防由于TLC具有明显的降脂效果，在依从性良好的情况下效果可与他汀类药物相媲美，并具有更好的成本效果，无论对于缺血性心血管病的一级预防还是二级预防，TLC均应作为所有血脂异常患者的首选治疗措施。第四章、血脂异常的药物治疗临床上供选用的调脂药物可分为5类：(1)他汀类。(2)贝特类。(3)烟酸类。(4)树脂类。(5)胆固醇吸收抑制剂。(6)其他。4.1他汀类他汀类(Statins)也称3羟基3甲基戊二酰辅酶A(3hydroxy3methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢，此外还可抑制VLDL的合成。因此他汀类药物能显著降低TC、LDL-C和apo B，也降低TG水平和轻度升高HDL-C。此外，他汀类还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与冠心病事件减少有关。近二十年来临床研究显示他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物。循证医学证据:20世纪后期4S、CARE、LlPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS等5项大规模临床试验相继发表，为他汀类药物防治冠心病提供了坚实的证据，这5项大规模临床试验被认为在冠心病防治史上具有里程碑式的意义，其共同特点是这些试验都证实他汀类药物降低TC, LDL-C和TG水平，升高HDL-C水平，其中特别显著的是LDL-C水平大幅度降低；冠心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总死亡率显著降低而非心血管病死亡率(如癌症、自杀等)并未增加。研究结果一致肯定了用他汀类药物进行降脂治疗在冠心病的一级和二级预防取得益处，并表示该类降脂药物长期应用的良好安全性。随后AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、PROSPER、ASCOT、PROVE-IT、TNT和IDEAL等一系列临床试验更广泛、更深入地探讨了他汀类药物在不同阶段不同范围冠心病的临床应用。试验结果使他汀类药物的用途从稳定性冠心病的二级预防扩展到冠心病急性发病时，以及不同危险的人群。试验还探讨对高危冠心病患者积极进行降脂治疗的可能性和价值。本世纪初，使血清LDL-C降至2.5gmmol/L己完全可能并证明即使高危患者也受益确实，因而此水平被定为防治的目标值。新的他汀类药物问世使LDL-C降到更低水平成为可能。冠状动脉旁路移植术后试验(Post-CABG)、AVERT、MIRACL、PROVE-IT,TNT和IDEAL研究结果均显示积极降脂治疗，使LDL-C降至2.0mmol/L左右可获得更大的临床益处。因此2004年后认为对极高危人群，将LDL-C降至更低的水平也是一种合理的临床选择。降脂疗效：国内已上市的他汀类药物有：洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。己完成临床试验的有瑞舒伐他汀(rosuvastatin)，正在进行临床研究的有匹他伐他汀(pitavastatin)。他汀类药物使LDL-C降低18％～55％，HDL-C升高5％～15％：TG降低7％～30％。5种在我国已上市他汀类药物降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的不同剂量疗效比较见表10。他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低TC的幅度仅增加5％，降低LDL-C的幅度增加7％。当前认为，使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30％～40％，要达到这种降低幅度所需各他汀类药物剂量见表11。另外，国产中药血脂康胶囊含有多种天然他汀成分，其中主要是洛伐他汀。常用剂量为0.6g，2次/d。可使TC降低23％，LDL-C降低28.5％，TG降低36.5％，HDL-C升高19.6％。临床应用注意事项及安全性评价：大多数人对他汀类药物的耐受性良好，副作用通常较轻且短暂，包括头痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。有0.5～2.0％的病例发生肝脏转氨酶如丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，且呈剂量依赖性。由他汀类药物引起并进展成肝功能衰竭的情况罕见。减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物后，转氨酶常不一定再次升高。胆汁郁积和活动性肝病被列为使用他汀类药物的禁忌证。他汀类药物可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶(CK)升高。肌炎有肌肉症状，并伴CK升高。横纹肌溶解是指有肌肉症状，伴CK显著升高超过正常上限的10倍[即lO×ULN (upper limits of normal，ULN，表示酶学指标的正常上限升高倍数)]和肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿，这是他汀类药物最危险的不良反应，严重者可以引起死亡。在安慰剂对照试验中，不同他汀类药物的肌肉不适发生率不同，一般在5％左右。有些患者无肌肉不适而有轻至中度的CK升高，由于CK升高不具特异性，与药物的关系须仔细分析后判定。接受他汀类药物治疗的患者出现严重的肌炎(以肌肉疼痛、触痛或无力，通常伴CK水平高于1O×ULN为特征)可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾坏死，威胁生命。过去曾上市的西立伐他汀因严重肌炎和横纹肌溶解发生较多而不再被应用。肌炎最常发生于合并多种疾病和(或)使用多种药物治疗的患者。单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当大剂量使用或与其他药物合用时，包括环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类，肌炎的发生率增加。多数他汀类药物由肝脏细胞色素(cytochrome。P4-5O，CYP450)进行代谢(表12)，因此，同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用。联合使用他汀类和贝特类有可能会增加发生肌病的危险，必须合用时要采取谨慎、合理的方法。他汀类药物忌用于孕妇。吉非贝齐通过抑制CYP450酶升高他汀浓度，还可能抑制他汀的葡糖醛酸化，从而导致副作用发生危险增加。他汀类药物与非诺贝特联合应用发生相互作用的危险较其与吉非贝齐联合应用要小。为了预防他汀类药物相关性肌病的发生，应十分注意可增加其发生危险的情况:(1)高龄(尤其大于80岁)患者(女性多见)。(2)体型瘦小、虚弱。(3)多系统疾病(如慢性肾功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全)。(4)合用多种药物。(5)围手术期。(6)合用下列特殊的药物或饮食，如贝特类(尤其是吉非贝齐)、烟酸(罕见)、环孢霉素、吡咯抗真菌药、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮(抗抑郁药)、维拉帕米、胺碘酮和大量西柚汁及酗酒(肌病的非独立易患因素)。(7)剂量过大。在启用他汀类药物时，要检测肝转氨酶(ALT、AST)和CK，治疗期间定期监测复查。轻度的转氨酶升高(少于3×ULN)并不看作是治疗的禁忌证。无症状的轻度CK升高常见。建议患者在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时应及时报告，并进一步检测CK。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀类药物治疗。其他情况的处理如下:(1)如果患者报告可能的肌肉症状，应检测CK并与治疗前水平进行对比。由于甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此，对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。(2)若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高，应排除常见的原因如运动和体力劳动。对于有上述症状而又联合用药的患者，建议其适度活动。(3)一旦患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK高于lO×ULN，应停止他汀类药物治疗。(4)当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3～1O×ULN)，应进行随访、每周检测CK水平直至排除了药物作用或症状恶化至上述严重程度(应及时停药)。如果患者有肌肉不适和(或)无力，且连续检CK有进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药。然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。他汀类药物疗效与安全性总评价：他汀类药物治疗在降低高危患者的主要冠状动脉事件、冠状动脉手术和卒中的发生率方面所起的作用十分肯定。目前，这些作用尚未得到充分的发挥，许多高危险的患者未接受这些药物的治疗。因此，应该积极在临床上推广使用他汀类药物。他汀类药物随剂量增大，降脂作用增大，但另一方面不良反应也会增多。因此，不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量。为了安全应用他汀类，上述的参考意见可能有帮助。我国已有个别因他汀类药物不良反应而造成死亡的事件。这说明在积极推广应用他汀类药物的同时，需要按规定进行严格监测，谨慎使用以达到安全。作为东方人，可能治疗用合适剂量甚至药代学与西方人会有所不同，今后要继续探索不同他汀类药物在我国人群中最合适的治疗剂量，包括疗效和安全性。他汀类药物临床应用的具体建议：根据患者的心血管疾病和等危症、心血管危险因素、血脂水平决定是否需要用降脂治疗，如需用药，先判定治疗的目标值。根据患者血中LDL-C或TC的水平与目标值间的差距，考虑是否单用一种他汀类药物的标准剂量可以达到治疗要求，如可能，按不同他汀类药物的特点(作用强度、安全性和药物相互作用)及患者的具体条件选择合适的他汀类药物。如血LDL-C或TC水平甚高，估计单用一种他汀类药物的标准剂量不足以达到治疗要求，可以选择他汀类药物与其他降脂药合并治疗。如用他汀类药物后发生明显的不良反应，例如肌痛，CK或ALT、AST超越安全限度，则停用他汀类药物，改用其他降脂药。4.2贝特类亦称苯氧芳酸类药物，此类药物通过激活过氧化物酶增生体活化受体α(PPARα)，刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoA I和apo AⅡ基因的表达，以及抑制apo CⅢ基因的表达，增强LPL的脂解活性，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。临床上可供选择的贝特类药物有：非诺贝特(片剂0.1g，3次/d；微粒化胶囊0.2g,l次/d)；苯扎贝特0.2g, 3次/d；吉非贝齐0.6g，2次/d。贝特类药物平均可使TC降低6％～15％，LDL-C降低5～20％，TG降低20％～50％，HDL-C升高10％～20％。其适应证为高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症。临床试验包括赫尔辛基心脏研究(HHS)、美国退伍军人管理局HDL-C干预试验(VA-HIT)、苯扎贝特心肌梗死预防研究(BIP)、DAIS和非诺贝特在糖尿病患者干预预防事件试验(FIELD)等证实，贝特类药物可能延缓冠状动脉粥样硬化的进展，减少主要冠状动脉事件。HHS证实，吉非贝齐降低TG43％，也降低冠心病事件发生率。VA-HIT以低HDL-C水平为主要的血脂异常的冠心病患者为研究对象，其目的是观察应用药物升高HDL-C和降低TG能是否减少冠心病事件的发生率。结果表明，吉非贝齐治疗5年后TG降低31％,HDL-C升高6％，LDL-C无明显变化；非致死性心肌梗死或冠心病死亡(一级终点)发生的相对危险率下降22％；同时发生卒中的危险性下降；但死亡的危险性下降未达到统计学意义；无自杀、癌症死亡的危险性增加。BIP对有心肌梗死或心绞痛史者，苯扎贝特治疗6.2年，与安慰剂组比较，致死性和非致死性心肌梗死/猝死(一级终点)相对危险性降低9％(P＞O.05)；亚组分析表明，基线TG＞2.26mmol/L(2OOmg/dl)者，苯扎贝特治疗组一级终点的相对危险性降低40％(P＜O.05)。在FIELD中，低危糖尿病患者用非诺贝特治疗5年，与安慰剂组比较，非致死心肌梗死和总心血管事件显著减少，但死亡率减低未达到统计学意义。此类药物的常见不良反应为消化不良、胆石症等，也可引起肝脏血清酶升高和肌病。绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。吉非罗齐虽有明显的调脂疗效，但安全性不如其他贝特类药物。由于贝特类单用或与他汀类合用时也可发生肌病，应用贝特类药时也须监测肝酶与肌酶，以策安全。4.3烟酸类烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用。烟酸的降脂作用机制尚不十分明确，可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。已知烟酸增加apo AI和apo AⅡ的合成。烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型。速释剂不良反应明显，一般难以耐受，现多已不用。缓释型烟酸片不良反应明显减轻，较易耐受。轻中度糖尿病患者坚持服用，也未见明显不利作用。烟酸缓释片常用量为1～2g，1次/d。一般临床上建议，开始用量为0.375～0.5g，睡前服用；4周后增量至lg/d，逐渐增至最大剂量2g/d。烟酸可使TC降低5％～20％，LDL-C降低5％～25％,TG降低20％～50％，HDL-C升高15％～35％。适用于高甘油三酯血症，低高密度脂蛋白血症或以TG升高为主的混合型高脂血症。临床试验包括冠心病药物治疗方案(CDP)、降低胆固醇和动脉硬化研究(CLAS-I)、家族性粥样硬化治疗研究(FATS)、高密度脂蛋白粥样硬化治疗研究(HATS)、降胆固醇治疗时观察动脉生物学(ARBITER2)等证实，烟酸能降低主要冠状动脉事件，并可能减少总死亡率。CDP的入选患者经过6年治疗，单用烟酸治疗与安慰剂组相比，可降低非致死性心肌梗死的危险达27％；随访15年，烟酸组与安慰剂组相比，总死亡率降低11％。冠状动脉血管造影显示，烟酸能延缓冠状动脉粥样斑块的进展。在CLAS-I中，两年的烟酸/考来替泊联合治疗明显减缓其进程，并促使冠状动脉斑块消退，治疗组斑块消退16.2％，而对照组为2.4％。继续治疗两年(CLAS-Ⅱ)试验也证实这些益处，治疗组只有14％，而对照组有40％发生新的冠状动脉斑块；己存在冠状动脉斑块的患者治疗组斑块消退者有18％，而对照组只有6％。在FATS中，对照组中46％受试者冠状动脉病变有进展，11％有斑块消退，而烟酸/考来替泊联合治疗组25％有进展，39％有斑块消退。在HATS中，治疗3年后，安慰剂组平均冠状动脉狭窄进展3.9％，而烟酸加辛伐他汀治疗组消退0.4％，临床事件相对减少60％。一项使用高分辨率核磁共振的研究显示，与对照组相比，烟酸治疗组的颈动脉斑块脂质核心区域变小，脂质成分减少。在ARBITER2研究中，对伴有低HDL-C水平的冠心病患者，在已常规使用他汀类药物的基础上，加用缓释烟酸治疗，检测颈动脉内中膜厚度(CIMT)变化来评估粥样硬化进程。加用中量烟酸(1g/d)治疗12个月后，HDL-C水平提高了21％(39～47mg/dl)，对照者的平均CIMT增长明显(0.044mm±O.1O0mm)，而联合治疗组CIMT无改变(0.0l4mm±O.104mm)。结果表明，联合烟酸治疗减缓了CIMT即动脉粥样硬化发展进程。烟酸的常见不良反应有颜面潮红、高血糖、高尿酸(或痛风)、上消化道不适等。这类药物的绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风；相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症。缓释型制剂的不良反应轻，易耐受。4.4胆酸螯合剂主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合，因而阻碍胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出体外，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体，加速LDL血液中LDL清除，结果使血清LDL-C水平降低。常用的胆酸螯合剂有考来烯胺(每日4～16g，分3次服用)，考来替泊(每日5～20g，分3次服用)。胆酸螯合剂可使TC降低15％～20％，LDL-C降低15％～30％；HDL-C升高3％～5％；对TG无降低作用甚或稍有升高。临床试验证实这类药物能降低主要冠状动脉事件和冠心病死亡。胆酸螯合剂常见不良反应有胃肠不适、便秘，影响某些药物的吸收。此类药物的绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症和TG＞4.52mmog/L(400mg/dl)；相对禁忌证为TG＞2.26mmog/L(2OOmg/dl)。4.5胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)口服后被迅速吸收，且广泛的结合成依折麦布-葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放，促进肝脏LDL受体的合成，又加速LDL的代谢。常用剂量为lOmg/d，使LDL-C约降低18％，与他汀类合用对LDL-C、HDL-C和TG的作用进一步增强，未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用，安全性和耐受性良好。最常见的不良反应为头痛和恶心，CK和ALT、AST和CK升高超过3×ULN以上的情况仅见于极少数患者。考来烯胺可使此药的曲线下面积增大55％，故二者不宜同时服用，必须合用时须在服考来烯胺前2h或后4h服此药。环孢素可增高此药的血药浓度。4.6其他调脂药1．普罗布考：此药通过掺入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢，而产生调脂作用。可使血浆TC降低20％～25％，LDL-C降低5％～15％，而HDL-C也明显降低(可达25％)。主要适应于高胆固醇血症尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。该药虽使HDL-C降低，但可使黄色瘤减轻或消退，动脉粥样硬化病变减轻，其确切作用机制未明。有些研究认为普罗布考虽然降低了HDL-C水平，但它改变了HDL的结构和代谢功能，提高了HDL把胆固醇运载到肝脏进行代谢的能力，因此更有利于HDL发挥抗动脉粥样硬化的作用。普罗布考尚有抗氧化作用。常见的副作用包括恶心、腹泻、消化不良等；亦可引起嗜酸细胞增多，血浆尿酸浓度增高；最严重的不良反应是引起QT间期延长，但极为少见，因此有室性心律失常或QT间期延长者禁用。常用剂量为0.5g，2次/d。2．n-3脂肪酸：n-3(ω-3)长链多不饱和脂肪酸：主要为二十碳戊烯酸(EPA，C20:5n-3)和二十二碳已烯酸(DHA，C22:6n-3)，二者为海鱼油的主要成分，制剂为其乙酯，高纯度的制剂用于临床。n-3脂肪酸制剂降低TG和轻度升高HDL-C，对TC和LDL-C无影响。当用量为2～4g/d时，可使TG下降25％～30％。主要用于高甘油三酯血症；可以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症，也可与他汀类药物合用治疗混合型高脂血症。n-3脂肪酸还有降低血压、抑制抗血小板聚集和炎症的作用，改善血管反应性。GISSI预防研究(GISSr-prebenzione trial)对心肌梗死后患者用n-3脂肪酸(800mg/d)治疗3.5年，与安慰剂组比较，全因死亡危险降低70％，冠心病死亡危险降低30％，猝死危险减少45％。该类制剂的不良反应不常见，约有2％～3％服药后出现消化道症状如恶心、消化不良、腹胀、便秘；少数病例出现转氨酶或CK轻度升高，偶见出血倾向。有研究表明，每日剂量高至3g时，临床上无明显不良反应。与他汀类药物或其他降脂药合用时，无不良的药物相互作用。n-3脂肪酸制剂(多烯酸乙酯)中的EPA+DHA含量应大于85％，否则达不到临床调脂效果。n-3脂肪酸制剂的常用剂量为0.5～lg，3次/d。近来还发现n-3脂肪酸预防心律失常和猝死的作用。4.7调脂药物的联合应用为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径。由于他汀类药物作用肯定、不良反应少、可降低总死亡率以及有降脂作用外的多效性作用，联合降脂方案多由他汀类药物与另一种降脂药组成。他汀类与依折麦布联合应用：已有较多的临床试验观察了依折麦布与他汀类药物联合应用的降脂效果和安全性。lOmg/d依折麦布与lOmg/d阿托伐他汀或辛伐他汀联合应用，降低LDL-C的作用与80mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀相当，使降脂达标率由单用他汀的19％提高到合用的72％。依折麦布与其他他汀类药物合用也有同样效果。合用并不增加他汀类药物的不良反应。因此，依折麦布与低剂量他汀联合治疗使降脂疗效大大提高，达到高剂量他汀类药物的效果，但无大剂量他汀类药物发生不良反应的风险。因此，在大剂量使用他汀类药物仍不能达标时，加用依折麦布也不失为当前的最佳选择。依折麦布不良反应小，联合使用他汀类药物和依折麦布治疗的患者耐受性好。联合治疗不增加肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解的发生。他汀类与贝特类药物联合应用：此种联合治疗适用于混合型高脂血症患者，目的为使TC、LDL-C和TG的水平明显降低，HDL-C的水平明显升高。此种联合用药适用于有致动脉粥样硬化血脂异常的治疗，尤其在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常。联合治疗可明显改善血脂谱。由于他汀类和贝特类药物均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险，合用时发生不良反应的机会增多，他汀类和贝特类药物联合用药的安全性应高度重视。因此，开始合用时宜都用小剂量，采取早晨服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物，避免血药浓度的显著升高。密切监测ALT、AST和CK，如无不良反应，可逐步增加剂量。治疗期间继续注意肌肉症状，监测ALT、AST和CK。对于老年、女性、肝肾疾病、甲状腺机能减退的患者，慎用他汀类和贝特类联合治疗，并尽量避免与大环内酯类抗生素、抗真菌药物、环孢素、HIV蛋白酶抑制剂、地尔硫卓、胺碘酮等药物合用。贝特类药中，吉非贝齐与他汀类合用发生肌病的危险性相对较多，但其他贝特类如非诺贝特与他汀类合用时，发生肌病的危险性较少。他汀类与烟酸类药物联合应用：在常规他汀类药物治疗的基础上，加用小剂量烟酸是一种合理的联合治疗方法，其结果表明联合治疗可显著升高HDT-C，而不发生严重的不良反应。高密度脂蛋白动脉粥样硬化治疗研究(HATS)发现烟酸与他汀类联合治疗可进一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建术的比例。缓释型烟酸与洛伐他汀复方制剂的临床观察证实其疗效确切、安全，更利于血脂全面达标。联合使用他汀类和烟酸缓释剂的患者中，仍有6％因潮红难以耐受而停药。目前的研究并未发现他汀类药物和烟酸缓释剂联用增加肌病和肝脏毒性的发生。但由于烟酸增加他汀类药物的生物利用度，可能有增加肌病的危险，同样需要监测ALT、AST和CK，指导患者注意肌病症状，一且发现征兆，及时就诊。联合治疗较单用他汀类治疗有升高血糖的危险，但缓释制剂使这一问题大为减轻，糖尿病也并非是这种合用的禁忌证。在联合使用他汀类和烟酸时，应加强糖监测。他汀类与胆酸螯合剂联合应用：两药合用有协同降低血清LDL-C水平的作用。他汀类与胆酸螯合剂联用可增加各自的降脂作用，并且研究还表明，两者联用可延缓动脉粥样硬化的发生和发展进程，可减少冠心病事件的发生。他汀类与胆酸螯合剂合用并不增加其各自的不良反应，且可因减少用药剂量而降低发生不良反应的风险。由于胆酸螯合剂具体服用的一些不便，此种联合方案仅用于其他治疗无效或不能耐受者。他汀类与n-3脂肪酸联合应用：他汀类药物与鱼油制剂n-3脂肪酸合用可用于治疗混合型高脂血症。临床观察辛伐他汀(2Omg/d)联合应用n-3脂肪酸可进一步降低TG、TC和apoE。他汀类药物同n-3脂肪酸制剂合用是临床治疗混合型高脂血症有效而安全的选择。他汀类药物与鱼油制剂联合应用并不会增加各自的不良反应。由于服用较大剂量的n-3多不饱和脂肪酸有增加出血的危险，并且对糖尿病和肥胖患者因增加热卡的摄入而不利于长期应用。血脂异常治疗的其他措施其他调脂治疗措施有外科手术治疗、透析疗法和基因治疗等。外科手术治疗包括部分小肠切除和肝脏移植等，现已基本不用。基因治疗对单基因缺陷所致的家族性高胆固醇血症是一种有希望的治疗方法，但目前技术尚不成熟。透析疗法是一种通过血液体外转流而除去血中部分LDL的方法，能降低TC、.LDL-C，但不能降低TG，也不能升高HDL-C。这种措施降低LDL-C的作用也只能维持1周左右，故需每周重复1次。每次费用昂贵，且是有创性治疗，甚至可能同时移出血液中的某些有益成分。因此不适用于一般的血脂异常治疗，仅用于极个别的对他汀类药物过敏或不能耐受者或罕见的纯合子家族性高胆固醇血症患者。第五章、治疗过程的监测饮食与非调脂药物治疗3～6个月后，应复查血脂水平，如能达到要求即继续治疗，但仍须每6个月至1年复查1次，如持续达到要求，每年复查1次。药物治疗开始后4～8周复查血脂及AST、ALT和CK，如能达到目标值，逐步改为每6-12个月复查1次，如开始治疗3-6个月复查血脂仍未达到目标值，则调整剂量或药物种类，或联合药物治疗，再经4-8周后复查。达到目标值后延长为每6-12个月复查1次，TLC和降脂药物治疗必须长期坚持，才能获得临床益处。对心血管病的高危患者，应采取更积极的降脂治疗策略。（赵凯、赫震寰）&
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