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生物药剂学与药物动力学-2015执业药师考试讲解.ppt 226页
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生物药剂学与药物动力学-2015执业药师考试讲解
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生物药剂学
（一）药物体内过程
1.药物体内过程
药物吸收、分布、代谢、排泄定义；药物转运、处置、消除
2.药物的跨膜转运
（1）生物膜的结构与性质；
（2）跨膜转运机制
（二）药物的胃肠道吸收
1.影响药物吸收的生理因素
（1）胃肠液的成分与性质；（2）胃排空与胃肠道蠕动；（3）循环系统的循环途径与血流量；（4）食物
2.影响药物吸收的剂型因素
（1）药物理化性质：解离度、脂溶性、溶出速度、药物在胃肠道中的稳定性；
（2）剂型与制剂因素
（三）药物的非胃肠道吸收
1.注射部位
（1）注射途径与吸收的关系；
（2）影响药物吸收的因素
2.肺部吸收
（1）肺部吸收的特点
（2）影响药物肺部吸收的因素
3.黏膜吸收
（1）鼻、口腔、眼部黏膜吸收的特点（2）影响药物吸收的因素
4.皮肤吸收
（1)皮肤吸收的特点
(2)影响药物吸收的因素
（四）药物的分布代谢和排泄
(1)药物分布及其影响因素
(2)淋巴系统转运特点
(3)血脑屏障与胎盘屏障、药物转运机制
（1）药物代谢与药理作用
（2）药物代谢部位与首过效应
（3）代谢过程及影响因素
肾排泄、胆汁排泄和肠肝循环
（分值 ：6-8分）
1. 生物膜的结构与性质 （＊）
2.药物跨膜转运机制及其特点（＊＊＊）
3. 胃肠道吸收影响因素（生理因素、剂型因素）（＊＊＊）
4. 各种非胃肠道吸收途径的吸收特点、影响药物吸收的因素
5.药物分布：概念、影响分布的因素（＊＊＊）
6.药物代谢：概念、代谢部位与首过效应、代谢过程、影响代谢因素
7. 药物排泄：概念、肾排泄机制、影响肾排泄因素；胆汁排泄 （肠肝循环概念）
药物体内过程基础知识
生物药剂学的概念
生物药剂学是研究药物及其剂型中的药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药效（包括疗效、副作用和毒性）之间关系的一门药剂学分支学科。
生物药剂学中研究的剂型因素：
①药物的某些化学性质
②药物的某些物理性质
③药物制剂的处方组成
④药物的剂型及用药方法
⑤制剂的工艺过程
生物药剂学中的生物因素：
①种族差异；
②性别差异；
③年龄差异；
④遗传因素；
⑤生理与病理条件差异
吸收（absorption）
分布（distribution）
代谢（metabolism）
排泄（excretion）
一、药物体内过程
体内过程决定药效：
吸收— 药物进入血循环的速度与程度
分布— 药物到达各组织和器官的能力，能否起效
代谢与排泄— 药效持续时间
二、药物的跨膜转运
生物膜包括细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜。
（一）生物膜的结构
生物膜的组成：类脂质、蛋白质、少量糖
膜脂:磷脂（甘油磷脂、鞘磷脂）、糖脂、胆固
糖类大多与膜蛋白结合 糖蛋白（信息识别）；
少数与膜脂结合
脂质双分子层结构
生物膜的结构
生物膜性质
膜的流动性
流动性的大小与磷脂分子中脂肪酸链的长短及不饱和程度密切相关。链越短,不饱和程度越高,流动性越大。
膜结构的不对称性
膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。
膜结构的半透性
（二）药物通过生物膜的转运方式（＊＊＊）
1、被动转运： 滤过 、简单扩散
2、载体转运： 主动转运、易化扩散
3、膜动转运： 胞饮作用、吞噬作用
被动转运（ passive transport ）
高浓度区 ? 生物膜 ? 低浓度区；
不需要载体；不消耗能量;
膜对通过的物质无特殊选择性，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性;
扩散过程与细胞代谢无关.
主动转运（ active transport）
- 逆浓度梯度转运；
- 需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；
- 需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；
- 存在饱和现象和竞争抑制现象；
- 存在结构、部位特异性（VB2，VB12);
- 受代谢抑制剂的影响。
易化扩散（促进扩散，facilitated diffusion）
高浓度? 低浓度区扩散，不耗能；
易化扩散比单纯扩散转运速度快；
需要载体参与，存在饱和现象和竞争抑制现象；
存在结构、部位特异性。
顺/逆浓度差
是否消耗能量
结构部位特异性、竞争抑制
有机弱酸、弱碱药物、水溶性小分子
一些机体所必须的物质（单糖、氨基酸、K+、Na+ 、I+、水溶性维生素）、有机弱酸、弱碱离子型
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药学专业期末考试试题-生物药剂学与药物动力学09级学霸的总结.docx 37页
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喃无阿弥陀佛
药物从血液向组织分布的速度取决于组织器官的血液流速及通透性和药物与组织器官的成分结合能力
影响药物组织分布的主要因素有：理化性质，血液循环，血管与生物膜通透性，药物与组织成分的结合，药物-血浆蛋白结合率等
药物的pH分配假说：指药物吸收岁pH变化而产生的未解离型和解离型药物的比例及油/水分配系数所支配水
描述体内药物吸收。影响药物胃肠道吸收与胃肠道的pH和药物的解离常数及脂溶性有关
分布容积是药动学重要参数，指V越接近人体Vblood,表明药物仅分布于血液中，V&&于Vblood，药物在组织中分布很多
拉普拉斯变换解题三步： eq \o\ac(○,1)将方程中的每一项取拉氏变换 eq \o\ac(○,2)解出代数方程 eq \o\ac(○,3)求出代数方程的逆向变换
主动扩散与被动扩散的异同
同：都是物质的跨膜转运
异：
逆浓度梯度转运
需要消耗能量可产生竞争抑制
有饱和现象
有部位专属性
转运吸收速度方程为米氏方程dCdt=VmaxCKM+C
被动扩散
顺浓度梯度转运
不需要载体
不需要消耗能量
无饱和现象
无竞争抑制现象
一般无部位特异性
转运吸收速度方程为dCdt=K（CGI-C）
蛋白结合对药效的影响
药物与蛋白质结合引起的改变有1，生物膜通透性改变，不被动转运，不代谢不排泄2使药物暂时失活3两种高结合药物可竞争结合，游离药物↑，作用↑或毒性↑4血浆蛋白↓或变质活性↓，游离药物↑，作用↑或毒性↑
某些蛋白结合律高的药物，未经过肝脏代谢却能很快被消除是因为：肾小管的主动分泌作用使药物直接经近/远曲小管主动分泌到肾小管中而排除体内
对体内过程可产生影响的相关因素可能有：化学性质、物理性质、赋形剂、配伍及药物间相互作用、制剂工艺、种族、年龄、性别和生理病理条件的差异
PK/PD链式模型分析药效和血药效果的逆时针回环现象与加入作用相的假定条件为：药物不在中心室或中心室附近发挥作用和间接效应药物间接发挥作用
Henderson-Hasselbach方程的表达式
HA
弱酸和弱碱的解离常数pKa=H+A-[HA]
非线性药物动力学的特点： eq \o\ac(○,1)药物消除遵从米氏方程 eq \o\ac(○,2)药物的消除半衰期随剂量的增加而延长 eq \o\ac(○,3)AUC与剂量不成正比 eq \o\ac(○,4)平均稳态血药浓度也不与剂量成正比 eq \o\ac(○,5)药物代谢物的组成比例，可能受剂量变化的影响
药物静观（表观？我觉得是）分布容积药物结合与真实容积之间的关系是。。。无关吧
蓄积程度常用 EQ \F(1,1-e-kτ) 和1.44T1/2τ表示，当T1/2不变。τ越小，蓄积因子R越大
对药物体内过程产生影响的相关因素可能有：化学性质、物理性质、赋形剂、配伍及药物间的相互关系、种族、年龄、性别和人的生理状态
应用PK/PD链式模型分析药效与血药尝试间的逆时针滞后回环现象时加入作用相的家丁条件是药物不在中心室或中心室附近发挥作用和间接效应药物不直接发挥作用
肾排泄的机理包括：肾小球的滤过，肾小管的分泌，肾小管的重吸收
为减小药物肝脏的首过效应可选用适宜的剂型是舌下片剂（粘膜吸收不经过消化系统）
Hill’s方程 E=Eo+ EQ \F(EmaxCr,EC50r+Cr) 
生理学模型可以分为血流限速型和膜限速型，被动扩散/血流限速模型（这个我不明白问的是转运方式还是生理模型）为大多数脂溶性小分子的转运过程。
非线性代谢服从米氏方程，方程为dCdt=VmCKm+C，Km的意义是最大速度一般时药物的浓度，Vm的意义是该过程的最大速度（C&&Km时，一级过程，C&&Km时，零级过程）
二室模型静脉注射以残数法求分布速度常数的两个条件是
AIC=nlnRe+2P，nlnRe表示实验数据点的残差平方和，2P表示参数的数目
群体药物动力学的应用有临床药学和新药研究（maybe应该写具体的例子）
用nonmen拟合群体药动方程时有两种差异，固定差异有个体间差异，随机差异有个体内/实验间，个体间差异
进入肺泡的颗粒大小为2-5nm
根据小肠，皮肤，呼吸的结构特点，叙述该药物吸收速度和吸收程度的情况（not sure）
小肠：药效吸收面积大，是口服药物吸收的主要部位，被动扩散为主，某些药物主动转运的特异吸收部位
呼吸：巨大的肺泡表面积，丰富的毛细血管，极小的转运举例→肺部给药迅速吸收
皮肤：有表皮途径和附属器官途径，真皮上部存在丰
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FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则
FDA 人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则目 录 I．引言 II．背景 A．定义 B．CGMP、CPSC 和 USP 对包装容器的要求 C．其他需要考虑的因素 III．包装组件的合格性确认和质量控制 A．引言 B．一般要求 C．为支持任何药品的原始申请而应提供交的资料 D．吸入制剂 E．注射剂和眼用制剂 F．口服液体制剂、局部用制剂及其局部用给药系统 G．口服固体制剂和复溶用粉末 H．其他剂型 Ⅳ．批准后的包装变更 Ⅴ．Ⅲ类 DMF 文件 A．总体说明 B．Ⅲ类 DMF 中包括的信息 Ⅵ．大包装容器 A．散装原料药用容器 B．散装制剂用容器 附件 A 法规要求 附件 B 与包装有关的政策指南 附件 C 提取物研究 附件 D 缩略语 附件 E 参考文献行业指南 1 人用药品和生物制品包装用容器封闭系统指导原则 化学，生产和质控文件 I．引言 本指导原则为提交人用药品与生物制品 2 所用包装材料信息提供一般原则的 指导 3。本文件替代 FDA 于 1987 年 2 月发布的关于提交人用药品和生物制品包 装资料的指导原则和仿制药办公室于 1995 年 6 月 30 日向行业发布的包装政策声 明 4。本指导原则并非是阐述制剂生产有关的包装操作应提供的信息。 可以采用与本指导原则不同的研究方法，但建议申请人提前就重大的差异， 和 CDER 化学审评员或 CBER 审评员进行讨论。这是为了避免申请人花费不必 要的时间和精力去准备资料，而这种资料可能不被 FDA 接受。II．背景 《联邦食品、药和化妆品法》（以下简称“法案”）要求必须提供包装材料的 充分信息。法案第 501（a）（3）部分规定，“如果某个药品的容器整体或部分 含有毒或有害物质，可能导致药品对健康有害的 ...”，则该药为劣药。此外，法 案第 502 部分规定，如果某药品的包装存在过失，则被认为错标药品。另外，法 案第 505 部分要求详细描述包装药品所使用的方法， 用于包装的设施设备及控制 措施（见附录 A）。 法案第 505（b）（1）（D）部分规定，申请人应完整描述药品的生产、加 工和包装过程中所采用的方法。其中包括包装药品所使用的设备和控制措施。 A．定义 5 组成材料 6 指的是用来生产包装组件的物质 （例如玻璃、 高密度聚乙烯 （HDPE） 树脂、金属）。 包装组件指容器密封系统的任何一个组成部件。典型的组件有容器（例如安 瓿、西林瓶、瓶子）、容器衬垫（例如管衬）、密封件（螺旋盖、胶塞）、密封 件垫片、胶塞顶封、容器内封、输液口（例如大容量注射剂（LVP））、外包装、 给药附件和容器标签。 主包装组件指的是与药物直接接触或可能直接接触的包装 组件。次级包装组件指的是不与药物直接接触的包装组件。容器密封系统指共同盛装和保护制剂的所有包装组件的总和。如果次级包装 组件具有为药品提供额外保护的功能， 则容器密封系统包括主包装组件和次级包 装组件。包装系统等同于容器密封系统。 包装或上市包装 7 是指容器密封系统和标签、相关配件（例如量杯、滴管、 药匙）和外包装（例如纸箱或热缩塑料包装）。上市包装是指提供给药师或零售 消费者的包装物件，不包括专门用于运输的包装物件。 质量是指一种药品若被认为具有治疗或诊断用途时， 它所具有的物理、 化学、 微生物、生物、生物利用度和稳定性方面的品质。在本指导原则中，该术语还可 理解为安全性、鉴别、规格、质量和纯度等性质（请见 21 CFR 211.94（a））。 提取物特性是指从包装组件中提取的物质的分析特征 （通常采用色谱方法） 。 提取物定量特性是指每种检测成分都可以被量化。B． CGMP、CPSC 和 USP 对包装容器的要求 《药品生产质量管理规范（cGMP）》对药品包装容器的要求在 21 CFR 第 210 和 211 部分。相关部分的列表见附录 A。此外，附录 B 列出了涉及包装问题 的政策指南。本指导原则中有关 cGMP 的参考文献，有助于完整地理解相关要 求。 更多的信息， 请参考 FDA 关于批准前检查/调查的合规性指导手册()， 它提供了 CDER 科学家和地区检查员的具体职责。 FDA 关于保险包装的要求列在 21 CFR 211.132 中， 消费品安全委员会 （CPSC） 关于儿童安全盖的要求列在 16 CFR 1700 中。 这些法规要求以及其他相关法规要 求的要点见附录 A。 美国药典会已经制定了药物容器相关的要求，在美国药典 / 国家处方集 （USP/NF） 收载的药品专论中有所阐述。 对于胶囊剂和片剂用包装容器的要求， 一般与容器的设计特性有关（例如，牢固、密封良好或避光）。对于注射剂用包 装材料，还对包装材料进行了要求（例如，“单剂量或多剂量用容器，优先选择 I 类玻璃，避光”）。这些要求详见 USP“凡例和要求”项下（保存、包装、贮藏和 标签） 部分。 关于包装材料的要求， USP 的“通则”中有详细说明 （详见附录 A） 。C．其他需要考虑的因素1．IND 的申报资料要求 IND 的化学、生产和质控部分通常应提供临床样品的包装容器信息，包括包 装组件、 组装后的完整包装系统和所有使用注意事项，以保证原料药及制剂在其 临床试验期间得到合适的保护及保存。 关于新药 I 期临床试验需申报的容器密封系统信息的指导原则， 请参考 FDA 关于新药（包括经充分鉴定的治疗性生物技术制品）I 期临床试验（IND）申报 资料的内容和格式要求（1995 年 11 月）。 关于新药 II 期或 III 期临床试验需申报的容器密封系统信息的指导原则，将 发布在 FDA 关于新药（包括经充分鉴定的治疗性生物技术制品）II 期或 III 期临 床试验（IND）申报资料的内容和格式要求最终版（草案于 1999 年 4 月 21 日公 布）。 2．由其他公司包装制剂的申报资料要求 a．合同包装商 合同包装商是指受申请人委托，代为包装药品的公司。申请人对制剂运输、 储存和包装期间的质量负责。 和申请人自己包装药品相同，合同包装商所使用的容器密封系统的相关信息， 须包括在 NDA、ANDA 或 BLA 申报资料的 CMC 部分或引用的 DMF 文件中。 如果需引用 DMF 文件，申保资料中应提供相应 DMF 的授权许可证明（详见第 V.A 部分）。 b．再包装商 8 再包装商是指从制剂生产厂或经销商处购买制剂，经重新包装，标签标注新 生产厂后，再销售的公司。再包装商对该药品的质量和稳定性负责。重新包装的 操作要求须符合 cGMP（21 CFR 第 211 部分）的要求。除非再包装商进行稳定 性研究外， cGMP （21 CFR 第 211 部分） 还对重新包装制剂的有效期有所限制 9。 如果再包装商使用与原申请中已批准的相同容器密封系统， 则不要求提供包装容 器的合格性确认信息。 药品生产和加工的所有重要流程（包括制剂包装流程），须包括在 NDA、 ANDA 或 BLA 申报资料的 CMC 部分或引用的 DMF 文件中。 唯一例外的情况是 固体口服制剂的再包装步骤，因为其注册申请已经被批准 10。对于生物制品，认为重新包装步骤是生产工艺中的一部分，需要得到批准（21 CFR 600.3（U）和 601）。III．包装组件的合格性确认和质量控制 A．引言 药品或生物制品的包装用容器密封系统， 作为药品或生物制品 NDA、 ANDA 或 BLA 申请的一部分，由 CDER 和 CBER 批准。一种包装系统被批准用于某种 药品， 并不自动认为也适合其他药品。每个申请均应提供足够的信息来证明所拟 定的容器密封系统及其组件适合其预期用途。 申请资料中应当提供信息的类型和程度取决于剂型和给药途径。例如，注射 剂或吸入制剂用的包装系统应当提供的资料， 通常比口服固体制剂用包装系统所 提供的信息要更详细。因为液体类制剂更可能与包装组件发生相互作用。 表 1.列出了不同给药途径的相关程度与包装组件-制剂相互作用之间的关系。 表 1 常用制剂的包装容器关注度分级与给药途径的相 关程度 最高 包装组件与制剂相互作用的可能性 高 中 低 吸入用气雾剂和溶液；注射液 无菌粉末和注射用粉 和注射用混悬液 a 末；吸入粉末 眼用溶液和混悬液；透皮软膏 剂和贴剂；鼻用气雾剂和喷雾 剂 局部用溶液和混悬液；局部用 口服片剂和口服胶 和口腔气雾剂;口服溶液和混 外用粉末; 口服粉末 囊(硬胶囊和软胶囊) 悬液高低a表格中混悬液是指 2 个非混溶相（例如液相中的固相或液相中的液相）的混合物。同样，它包括各种剂型，例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和乳状剂以及药用意 义的混悬剂。 本指导原则将对最常用剂型的容器密封系统，按照 5 种基本类型进行讨论： 吸入用制剂（第 III.D 部分）；注射剂和眼用制剂（第 III.E 部分）；口服液体制剂和局部用药制剂，以及局部给药系统（第 III.F 部分）；口服固体制剂和复溶 用粉末（第 III.G 部分）；其他剂型（第 III.H 部分）。 B．一般要求 适用性指的是为证明组件或容器密封系统适用于预期用途， 而开展的符合事 先确定指标的一系列测试和研究。质量控制（QC）是指所采用并认可的一系列 特有测试， 以保证该申请被批准后，组件或容器密封系统能持续具备在适用性研 究中所确定的特性。 相关配件和次级包装组件两小节阐述了为确定这些类型的组 件的适用性和质量控制而进行的测试和研究。但是，容器密封系统和包装工艺的 适用性，最终要通过完整的长期稳定性研究来确定。 1．预期用途的适用性 每个拟采用的包装系统应证明适合其预期用途：须充分保护该制剂；应当与 该制剂相容；在该制剂的使用和特定给药途径下，其组成材料须安全。如果包装 系统除盛装该制剂外的其他功能， 应证明装配后的容器密封系统可以正确发挥作 用。 用于证明包装适用性的资料，可由申请人、或材料或组件的供应商提供，也 可以由他们的合同实验室提供。 应当提供以下详细资料： 试验、 方法、 接受标准、 标准品和方法验证。上述资料可放在申报资料中直接提交，也可通过 DMF 的引 用而间接提交。 如果引用了 DMF， 申报资料中必须附上 DMF 的授权许可 （LOA） （请见第 V.A 节）。 下面将阐述包装组件和/或系统相关的保护性、 相容性、 安全性和性能的一般 关注点。 在本指导原则中， 也将结合特定的剂型和给药途径对组件功能性和给药 系统一并进行阐述（见第 III.D、III.E、III.F、III.G 和 III.H 部分）。 a．保护性 容器密封系统应为制剂提供充分的保护，以保证该制剂在有效期内避免一些 不良因素 （例如温度、 光） 的影响而导致质量下降。 引起质量下降的因素通常有： 光照、溶剂损失、接触活性气体（例如氧气）、吸收水蒸气和微生物污染。还可 能因为受到污染而造成无法接受的质量下降。并非所有药品都易于受上述因素影响而质量下降。不是所有药品都具有光敏 性。不是所有片剂都因吸收水分导致质量下降。对氧气敏感多见于液体制剂。对 于某一特定制剂，可以通过实验室研究来确定哪些因素会影响药品质量。 避光保护－常用不透明或棕色容器，或采用不透明的次级包装组件（例如纸11 箱或外袋） 。 USP 光透过检查 （USP &661&） 是评价容器光透过性的公认标准。在贮藏期间， 固体和口服液体制剂，常因为不透明外包装组件被去除而发生暴露 于光照的情形，与标签和 USP 专论的要求不符合。因此，公司在必要时，须考 虑采用附加或替代措施为这些药品提供避光保护。 溶剂损失， 常发生于可透过性屏障 （例如聚乙烯容器壁） ， 密封不当或泄漏。 泄漏可能是因为粗暴操作或容器和密封件之间结合不紧密 （例如由于储存期间压 力增大）。泄漏还可能发生于管状容器中，原因是焊封处有裂缝。 水蒸气或活性气体（例如氧气）可能通过可透过性容器表面（例如低密度聚 乙烯（LDPE）瓶壁）或通过密封处慢慢扩散而穿过容器密封系统。塑料容器易 于发生上述两种情况。 玻璃具有相对不可透过性，玻璃容器似乎能提供更好的保 护，但只有在玻璃容器和封盖良好密封时才更有效。 避免微生物的污染，在于包装系统密封后容器继续维持适当的完整性。制剂 的生产和包装过程中须使用恰当的、经验证过的方法。 b．相容性 与制剂相容的包装组件不应发生足以导致制剂或包装组件不合格的相互作 用。 相互作用的情形有：因吸附和吸收原料药而导致的含量下降、由于从包装组 件中迁移出来的化学成分引起原料药降解而导致效价损失；因吸附、吸收或迁移 物诱导的降解引起赋形剂浓度降低； 沉淀； 制剂 pH 变化； 制剂或包装组件变色； 或者包装组件脆性增大。 有些相互作用，可在容器密封系统及其组件的合格性研究中发现。有些相互 作用，则只有在稳定性试验中得以发现。因此，不管是为初次申请、补充申请进 行的稳定性试验， 还是为满足上市后承诺而进行的稳定性试验，都应对稳定性试 验过程发现的、 可能由于制剂和包装组件间相互作用的而引起的任何变化，进行 研究并采取适当措施。c．安全性 包装组件应由不会迁移出有害或过量物质的材料组成，避免患者在接受该药 品治疗时暴露于上述物质。这一点对于那些直接接触药品的包装组件尤为重要。 此外， 任何有可能迁移到制剂中的其他组件也适用于此要求 （例如油墨或粘合剂） 。 确定生产包装组件所使用的材料按其预期用途是否安全，并不是一个简单的 过程，现在还没有建立一个标准化的方法。但是，根据给药途径和组件与制剂间 发生相互作用的可能性，有大量的经验可以支持某些方法的应用（请见表 1）。 对于注射剂、吸入剂、眼用制剂或透皮制剂等药品，需要进行综合研究。包 括 2 个部分：首先，对包装组件进行提取物研究 12，以确定哪些化学物质可能迁 移到制剂剂型中（以及迁移物浓度）；其次，对这些提取物进行毒理学评估，以 确定标签指定给药途径下的安全暴露水平。美国食品安全和应用营养中心 （CFSAN）采用这一方法来评估一些间接食品添加剂（例如食品包装可能使用 的聚合物或添加剂）的安全性 13。 提取物的毒理学评估，应以良好的科学原则为基础，并考虑具体的容器密封 系统、药品处方、剂型、给药途径和给药方案（慢性或短期给药）等。 对于许多注射剂用和眼用制剂（见第 III.E 和 III.F 部分），USP 生物反应性 试验和 USP 注射剂用人造橡胶密封塞测试所获得的数据一般作为材料安全性的 充分证据。 对于许多口服固体和液体制剂，恰当引用 CFSAN 为包装组件所用的材料而 发布的间接食品添加剂条例（21 CFR 174 - 186），通常被认为是足够的。虽然 这些条例并非专门适用于药品的包装材料， 但其中根据食品包装的特定用途而制 定的纯度标准和限制性要求， 可能在药品包装组件的评价时被接受。申请人须注 意，此方法不适用于预期长期使用的口服液体剂型（见第 III.F.1 部分）。 对于正在进行临床试验的药品，如果不存在跟包装容器相关的不良反应，即 可视为材料安全性的支持证据。 具体剂型的安全性评价将在本指导原则的第 III 部分进一步讨论。 d．性能容器密封系统的功能性是指其按照设计方式发挥作用的能力。容器密封系统 通常不仅仅要求盛装制剂。在评价功能性时，主要考虑两个方面，容器密封系统 的功能性和给药能力。 i．容器密封系统功能性 容器密封系统常设计有一些功能，如改善患者的依从性（例如含计数器的瓶 盖）、减少浪费（例如双室瓶或输液袋）、方便使用（例如预灌封注射器），或 其他功能。 ii．药物递送 药物递送是指包装系统能按照说明书的要求输出一定量制剂或以一定速度 输出制剂的能力。 一些具有药物递送功能的包装系统有预灌封注射器、 透皮贴剂、 定量管、滴管或喷雾瓶、干粉吸入器和定量吸入器。 当包装系统达不到设计要求时， 将影响包装系统的功能性和/或药品递送。 原 因可能是使用不当，设计缺陷，生产缺陷，装配不当，或者使用中磨损或破裂。 包装系统的药物递送和容功能性相关的测试标准和限度应与特定的剂型、 给药途 径和设计性能相匹配。 e．总结 表 2 总结了常见类型药品的包装适用性的考虑要点。 表 2 常见类型药品包装适用性的考虑要点 （本表仅为一般性指导， 并不全面。 关于更多详细的内容，请见第 III.C-III.H 部分）。给药途径/ 剂型 吸入气雾剂和溶液，鼻腔喷雾剂 吸入粉末 注射液，注射用混悬液 无菌粉末和注射用粉末 眼用溶液和混悬液 局部药系统b适用性 a 保护性 L, S, M, W, G L, W, M L, S, M, G L, M, W L, S, M, G L, S 相容性 情况 1c 情况 3c 情况 1c 情况 2c 情况 1c 情况 1c 情况 1c 情况 3c 情况 1c 情况 2c 情况 3c 安全性 情况 1s 情况 5s 情况 2s 情况 2s 情况 2s 情况 3s 情况 3s 情况 4s 情况 3s 情况 3s 情况 4s 性能/ 药物递送 情况 1d 情况 1d 情况 2d 情况 2d 情况 2d 情况 1d 情况 2d 情况 3d 情况 2d 情况 3d 情况 3d局部用溶液和混悬液，局部用和口 L, S, M 腔用气雾剂 局部用粉末 口服溶液和混悬液 口服粉末 口服片剂和口服(硬和软)胶囊剂 L, M, W L, S, M L, W L, Wa如果在药品设计有特殊的功能（例如含计数器的瓶盖），则不论是什么剂型或给药途径，都要证明包装系统能正常发挥此功能，这点须注意。b关于术语混悬剂的定义，请见表 1 的脚注。表 2 中代码的含义： 保护性： L（避光，如果适用的话） S（避免溶剂损失/泄漏） M（避免无菌制剂或有微生物限度的制剂受到微生物污染） W（避免水蒸气影响） G（避免活性气体影响，如果适用的话） 相容性： 情况 1c：液体制剂，可能会与容器密封系统组件发生相互作用（请见第 III.B.1 中有关例子）。 情况 2c：待溶解的固体制剂；在溶解后极可能与其容器密封系统组件发生相互 作用。 情况 3c：固体剂型，与其容器密封系统组件发生相互作用的可能性较低。 安全性： 情况 1s：通常要提供 USP 生物反应性测试数据、提取物研究/毒理学评估报告、 迁移物限度和每批药品迁移物的监控数据。 情况 2s：通常提供 USP 生物反应性测试数据，可能需提供提取物研究/毒理学评 估报告。 情况 3s：通常以水介质的制剂，合理引用间接食品添加剂条例就足够了。非水 介质或含有助溶剂的水介质制剂， 一般要求提供额外的适用性信息 （请见第 III.F 部分）。 情况 4s：通常合理引用间接食品添加剂条例就足够了。 情况 5s：通常除口腔接触组件外（应提供 USP 生物反应性测试数据），所有组 件可合理引用间接食品添加剂条例。 性能： 情况 1d：经常要关注。情况 2d：可能要关注。 情况 3d：很少关注。 2．包装组件的质量控制 申报资料除提供证明拟用容器密封系统适合其预期用途的数据外，还应提供 保证包装组件质量一致性的质量控制方法（请见第 III.C.3 节）。这些质量控制 方法的目的是避免上市后包装组件的生产工艺或材料的变化， 以防止对制剂的质 量造成不良影响。 通常主要考虑的是物理特性和化学组成的一致性。 a．物理特性 所关注的物理特性包括尺寸标准（例如形状、口径、壁厚、允许公差）、包 装组件连续生产的关键物理参数（例如单位重量），以及性能特征（例如定量阀 喷药体积或注射器活塞滑动性）。如果尺寸参数的异常变化未被检测到，则可能 会影响包装的透过性、 药物递送性能或容器与封盖间密封性。任何能够影响制剂 质量的物理参数的变化，均被视为重大的变化。 b．化学组成 包装材料的化学组成可能会影响包装组件的安全性。 新材料 14 可能导致新物 质迁移到制剂中或造成已知提取物含量的变化。 化学组成还可以通过改变流变学 特性或其他物理性质 （例如弹性、 耐溶剂性或透气性） 而影响包装组件的相容性、 功能特性或保护性能。 化学组成的改变可能是由于配方或加工助剂（例如使用不同的脱模剂）的变 化引起的， 也可能是使用新供应商的原料造成的。 与纯化学品供应商的变化不同， 聚合物材料或生物来源材料的供应商改变，很可能导致意外的组成变化，因为聚 合物材料和天然材料通常是复杂的混合物。 生产工艺的变化也可能导致组成变化， 例如使用不同的操作条件（如固化温度的显著改变）、或者采用不同的设备，或 二者均不同。 配方变更可视为包装组件质量标准的变更。包装组件的生产厂改变配方后， 应向购买该组件的公司报告，并且修改相关的 DMF 文件。然后，按照 21 CFR 314.70（a）或 601.12 的规定，购买该组件的公司须申报相关药品的变更报告。 包装组件的原料或中间体生产厂，应当通知其客户拟变更的配方或生产工艺，并在实施这类变更前更新其 DMF。看起来无关紧要的变更可能会对上市药品造成 意外的后果。 用稳定性研究方法，来监测容器密封系统的质量一致性、与制剂的相容性和 对制剂提供的保护程度，通常是可接受的。关于安全性，目前还没有监测包装系 统和组件安全性相关的通用政策。 唯一例外的是吸入性制剂须常规每批监测聚合 物和人造橡胶组件的提取物特性。 3．相关配件 相关配件一般用来将制剂输送给患者的包装组件，但在其整个有效期内，存 放时不与药品接触。 这些配件在上市包装中独立包装，在容器打开时连接到容器 上，或仅在给药时使用。量勺、量杯、定量注射器和阴道给药管是典型的一些仅 在给药过程中接触制剂的例子。 与密封件结合的手动泵或滴管是从打开包装系统 到完成给药方案期间接触制剂的例子。 根据具体的药品，以及组件在药品中的实际应用，完整装配的组件及其部件 应符合适用性标准（请见第 III.B.1 节和第 III.B.2 节）。安全性和功能性是确定 适用性最常见的考虑因素。 在评估配件的适用性时，还应考虑相关组件和制剂直接接触的的时间长短。 4．次级包装组件 与主要包装和相关配件不同，次级包装组件不与制剂接触。例如纸箱（一般 由纸或塑料制成）和外包装（可能由单层塑料或金属箔材、塑料和/或纸制成的 板材）。 次级包装组件一般起到以下列一种或多种额外功能： a．避免水汽或溶剂过多地透过包装系统。 b．避免活性气体（空气中氧气、顶端填充气体或其它有机蒸汽）过多地透 过包装系统。 c．为包装系统提供避光保护。 d．保护易变形的包装系统，或为包装系统免受粗暴操作而提供额外保护。 e．避免微生物污染的额外措施（即通过维持无菌状态或避免微生物侵入包 装系统）。申请资料中提交的容器密封系统信息，重点通常是主包装组件。对于次级包 装组件，大概描述即可，除非该组件用来为制剂提供某些额外的保护措施。在这 种情况下， 应提供更完整的信息和数据，以证明次级包装组件确能提供额外的保 护（请见第 III.B.1 节和第 III.B.2 节）。 由于次级包装组件不与制剂接触， 因此通常较少关注它们的组成材料。 但是， 如果包装系统相对有透过性， 则制剂被污染的可能性就增加，污染的来源有油墨 和粘合剂，或次级包装中存在的挥发性物质。（例如，发现 LDPE 瓶内包装的 溶液被盛装它的次级包装的挥发性成分污染）。在这种情况下，应将次级包装组 件视为潜在的污染源，应考虑其组成材料的安全性。C．为支持任何药品的初次申请而应提交的资料 15 申请资料（NDA、ANDA 或 BLA）CMC 部分中应当提供的其他资料相关的 信息和讨论请见附录 E 列出的指导原则。 1．说明 申报资料的 CMC 部分应当提供整个容器密封系统的总体说明。此外，申请 人还应提供包装系统每个组件的以下信息： a．产品名称、产品代码（如果有的话）、生产厂名称及地址、包装组件物理特 征（例如型号、大小、形状和颜色）。 b．组成材料（即塑料、纸、金属、玻璃、人造橡胶、涂料、粘合剂和其他此类 材料） 的特征性信息， 即可以通过特定的特征性信息 （代码名称和/或代码编号） 和来源（生产厂名称）进行材料的识别 16。还应提供可替代组成材料的信息。消 费后回收的塑料， 不能用于主包装组件的生产中， 如果用于次级包装或相关配件， 则应提供该材料可用于预期用途的安全性和相容性依据。 c．申请人应当说明对包装组件进行的任何加工或处理过程（例如洗涤、覆层、 灭菌或去热原）17。 2．关于适用性的资料 a．为了确证安全性和保证质量一致性，应提供生产包装组件的每种材料完整的 化学组成。b．应提供适当的合格性确认试验和鉴别试验的结果。应当提供试验、方法、接 受标准、标准品和充分的验证信息。 关于保护性，一般认为 USP 关于光透过、透湿性、微生物限度和无菌的检查 （请见附录 A）就足够了。USP 规定的其他试验（例如透气性、溶剂泄漏，容器 完整性）也可能也是必要的。 关于安全性和相容性，对于可能与包装组件发生相互作用并把提取物带入患 者体内的制剂，应当提供提取物研究/毒理学评估的报告，以说明其安全性和相 容性（见表 1）。对于不太可能发生相互作用的制剂，可以使用其他试验（例如 USP 生物反应性试验） 或文献 （例如合理引用 21 CFR 174 - 786 项下间接食品添 加剂条例）来说明安全性和相容性问题（见表 2）。例如，合理引用间接食品添 加剂条例对于固体口服制剂一般就足够了。 对于性能，如果测试和接受标准与其预期目的相匹配，则 USP 和非 USP 的 功能性检查结果足以说明。 用 UPS 规定的测试方法， 来建立组成材料或包装组件的特性检查和特征鉴别 方法，通常被认为是充分的。 对于非 USP 规定的测试方法， 申请人应提供该测试方的依据、 完整并详细地 描述试验过程，并解释本试验的目的。如果 USP 有相应的检查法，应提供两种 种方法的对比数据。 所提供的支持性数据应包括：该测试对其预期用途的适用性 及其方法学验证。 装配后容器密封系统的测试通常由申请人（或申请人委托的检测实验室）进 行，并在申报资料中提供试验结果。这类测试可能包括真空泄漏试验、透湿性和 重量损失或培养基灌装试验。 单个包装组件的测试一般由组件的生产厂进行并通过 DMF 进行报告（请见 第 V 部分）。 3．关于质量控制的资料 包装组件的制造商和药品生产商共同承担保证包装组件质量的责任。上述公 司应具有适当的质量控制程序， 以使能生产出质量一致的组件。药品生产厂必须 有包装组件和材料的入库检查程序（21 CFR 211.22、211.84 和 211.122）。对于 大多数药品， 药品生产厂可根据组件供应商的检验报告 （COA） 或合格证 （COC）以及适当的鉴别检查，来接收每批包装组件（21 CFR 211.84（d）（3）），前 提是定期验证供应商的检验数据。根据供应商的 COA 或 COC 接收包装组件， 并非适用所有情况（例如某些吸入性制剂的包装组件）。 a．申请人 申请人应提供验收包装组件的检查和方法。如果基于供应商的 COA 或 COC 放行，则应提供供应商的验证方法。供应商的 COA 或 COC 的数据应明确说明 该批次符合申请人的接受标准。如果适用的话，还应包括迁移物的标准限度。 应提供包装组件的尺寸和性能标准。尺寸信息通常用详细的示意图（附有目 视尺寸和公差）标注，可以通过包装组件生产厂的 DMF 提供。如果该包装组件 是已提供示意图的较大装置的一部分或者该组件设计上并不复杂（例如瓶盖垫 片），则没必要提供单独的示意图。 b．销售给药品生产厂的包装组件生产厂 每个向药品生产厂提供包装组件的生产厂，应提供质量控制方法，以确保每 批组件的物理和化学特性一致。 一般包括放行标准 （和检查方法， 如果适用的话） 和生产工艺。如果包装组件的放行基以统计学的过程控制 18，则应提供完整的过 程（包括控制标准）描述及其验证资料。 生产工艺的描述一般是概要性的，应包括生产后但装运前对包装组件进行的 任何操作（例如洗涤、覆层和/灭菌）。在某些情况下，可能需要该描述更为详 细具体，并包括中间过程控制。 本部分信息可通过 DMF 提供（请见第 V 节）。 c．组成材料的生产厂，或用于生产其他包装组件的组件生产厂 包装组件生产厂的质量控制措施有时候完全或部分依赖用于制造包装组件 中间体（用于生产该组件）的生产厂的质量控制程序。如果这样的话，每个与最 终包装系统相关的生产厂都应提供应提供质量控制方法， 以确保每批组件的物理 和化学特性一致。 每个组成材料的生产厂应提供用于维持其产品化学特性一致性的质量控制 方法。 上述信息可通过 DMF 提供（请见第 V 节）。 4．稳定性数据（与包装有关）进行药品的稳定性试验，应采用拟定的容器密封系统。应明确每个稳定性试 验中采用的包装系统。 稳定性试验中，应监控容器密封系统不稳定的迹象。在必要时，稳定性试验 方案中应包括包装系统的评价指标。即使尚未开展正式的包装系统质量试验，申 请人也应调查稳定性试验中所用包装系统的任何可见变化。观测结果、调查结果 和纠正措施均应列在稳定性试验报告中。 如果纠正措施需要更换批准的容器密封 系统，则应提交补充申请。 关于稳定性试验的指导原则，请见 FDA 关于提交人用药品和生物制品稳定 性资料的指导原则（1987 年 2 月）。稳定性试验的指导原则正在修订，在其终 稿发布时将替代 FDA 原料药和药物制剂的稳定性试验（1998 年 6 月）指导原则 草案。 表 3.任何药品的初次申请资料应包括的信息描述 容器密封系统整体概述，以及： 对于每个包装组件： ● 名称，产品代码，生产商，物理特征 ● 组成材料（每个材料的名称，生产商，产品代码） ● 任何后续的加工处理过程，如有 保护性：（视具体情况，对每个组件和/或容器密封系统进行说明） ● 光照 ● 反应气体（如氧气） ● 水分透过 ● 溶剂减失或泄露 ● 微生物污染（无菌/容器完整性，生物负荷量的增加，微生物限度） ● 污物 ● 其他 安全性：（视具体情况，对每个组成材料进行说明） ● 所有塑料，合成橡胶，粘合剂等 a 的化学组成 ● 视材料的具体情况，提取物情况 b 提取物研究/毒理学评估，视具体情况而定 适当的 USP（美国药典）测试 合理引用间接食品添加剂法规（21CFR 174-186） ● 其他适当的研究 相容性：（视具体情况，对每个组件和/或包装系统进行说明） ● 组件/制剂相互作用，USP（美国药典）方法通常可以被接受 ● 也可能涉及到批准后的稳定性研究 性能：（对于组装后的包装系统） ● 功能性和/或药物递送，视具体情况而定适用性质量控制 对于申请人接收的每个包装组件：● 申请人的测试方法和接受标准 c ● 尺寸（图纸）和性能指标 ● 监测其成分一致性的方法，视具体情况而定 针对供应商提供的每个包装组件： ● 生产商放行产品的标准限度，视具体情况而定 ● 生产工艺的概要性描述 稳定性a b● 见第 III.C.4 节包括任何用于包装材料生产的添加剂 见附件 C 的提取物研究的深入讨论。塑料的检测是针对包装组件，而非未成形的树脂。对于吹/灌/封产品，必须对成形的药品容器本身进行提取物评 价。这也适用于被作为药品生产工艺一部分的容器密封系统。c注意申请人的接受试验可能包括但不限于：本表的描述、适应性、质量控制部分下的检验项目。D．吸入制剂 吸入制剂包括吸入气雾剂 （定量吸入剂） ， 吸入性溶液及混悬液、 喷雾剂 （经 雾化器给药），吸入粉末（干粉吸入剂）；以及鼻腔喷雾剂。由于吸入制剂是供 呼吸道功能异常的患者使用的，因而这类制剂的 CMC 部分和临床前研究须考虑 其特别之处。 根据这些包装组件可能与制剂或患者接触的特点，对该类制剂包装 的关注程度反映在分级表中（见表 1）。 关于吸入制剂批准所需提交的容器密封系统的信息， 将在以下两个指导原则 的最终稿中提供：定量吸入剂（MDI）和干粉吸入剂（DPI）类制剂的化学、生 产和质量控制文件 （1998 年 11 月发布， 译者注） ， 以及鼻腔喷雾和吸入的溶液、 混悬液和喷雾类制剂的化学、生产和控制文件， （2002 年 7 月发布，译者注）。E．注射剂和眼用制剂 这些制剂有一个共同的特点， 即通常为溶液、 乳液或混悬液， 并且都应无菌。 注射剂代表了一类最高风险的制剂（见表 1）。其中存在的任何污染物（由于污 染物与某一包装组件接触， 或者由于包装系统不能提供适宜的保护）可能会迅速 而且完全地进入患者的体循环。 虽然通常认为眼用制剂的风险比注射剂低，但对 眼部的任何潜在危害都需引起重视。 1.注射剂注射剂可以是以溶液、乳液、混悬液形式存在的液体，或者是需要与某种适 宜的介质混合，从而得到溶液或混悬液的干燥固体。注射剂可分为：小容量注射 剂（SVP），其体积小于或等于 100mL；大容量注射剂（LVP），其体积大于 100mL19。对于注射前必须在某种适宜的稀释液中溶解或分散的固体，稀释液可 装于同一容器密封件系统中（例如：双室瓶），或者作为上市包装的一部分（例 如：包含一瓶稀释液的套装）。 小容量注射剂（SVP）可包装于一次性卡氏瓶、一次性注射器、西林瓶、安 瓿或软袋中。大容量注射剂（LVP）可包装于西林瓶、软袋、玻璃瓶，或者在某 些情况下，包装于一次性注射器中。 卡氏瓶、注射器、西林瓶、安瓿瓶通常是用 I 型或 II 型玻璃，或者聚丙烯 材料制成的。软袋通常是用多层塑料制成的。卡氏瓶、注射器、西林瓶中的胶塞 和垫片，通常是用橡胶材料制成的。软袋的入口（加药口）和出口（输注口）部 件可以用塑料和/或橡胶材料制成的。软袋还可能会用到外袋，以避免溶剂的损 失，并保护软袋系统免受粗暴处置。 包装组件与制剂之间的相互作用有多种潜在的影响。由于渗透压下降，可引 起溶血反应；由于杂质，可引起热原反应；由于吸附或吸收，药物的含量或者抑 菌剂的浓度可能会降低。 对于难溶性药物的助溶有着至关重要作用的潜溶剂系统， 却也可以作为塑料添加剂的强力萃取剂。一次性注射器可由塑料、玻璃、橡胶和 金属部件组成， 而且与由单一材料组成的容器相比，这种多组件的结构发生相互 作用的可能性更大。 注射剂应避免微生物污染（无菌性丧失或生物负荷增加），还需要避光或者 避免接触气体（例如：氧气）。液体基质的注射剂需避免溶剂损失，而无菌粉末 或注射用粉末需要避免接触水汽。对于橡胶组件，能证明该组件符合 USP 注射 剂用橡胶密封件要求的数据，通常被认为是充分的安全性证据。对于塑料组件， 进行 USP 生物反应性测试得到的数据，通常被认为是充分的安全性证据。如有 可能， 应对制剂进行提取物研究。如果制剂基质的提取特性可以合理地推测与水 的提取特性不同（例如：由于较高或较低的 pH，或者由于存在助溶性辅料）， 那么应采用该制剂作为提取介质。如果原料药能显著地影响提取特征，则需要使 用制剂作为基质进行提取物研究。 如果总提取物的量远远超过用水提的提取物量，那么应进行提取物特性研究。 最好进行橡胶或塑料包装组件的提取物特性定量研 究，并定期与新批次的包装组件的数据进行对比。如有可能，应对提取物物进行 鉴定。对于玻璃组件，按 USP 容器：化学耐受性-玻璃容器试验得到的数据，通 常被认为是充分的安全性和相容性证据。 在某些情况下 （例如： 对于某些螯合剂） ， 玻璃包装组件还需符合额外的标准， 以确保包装组件与制剂之间不存在明显的相 互作用。 注射器的性能，通常通过确定起动并保持注射器推杆活塞向底部运动所需的 力，以及确定注射器输送标示量的制剂的能力来加以说明。 2.眼用制剂 这些制剂通常以低密度聚乙烯（LDPE）瓶装溶液的形式上市销售，瓶子的 瓶颈处内置滴管（有时也称为滴管瓶）；或者以金属管装软膏的形式上市销售， 金属管具有眼科尖头（关于金属管的更详细论述见 III.F.2 章节）。由于对塑料 包装组件的稳定性方面的顾虑， 一些溶液型药品会使用玻璃容器。会与金属发生 反应的眼用软膏， 常包装于涂有环氧树酯或聚乙烯塑料膜层的软管中。大容量眼 内用溶液（冲洗用）常包装于玻璃或聚烯烃（聚乙烯和/或聚丙烯）容器中。 美国眼科学会（AAO）告知所有外用眼科药物的盖子和标签已制定统一的色 码系统。申请人应遵循该系统，或者对于任何违反该系统要求的地方，均应提供 充分的依据进行说明。由 AAO 理事会于 1996 年 6 月修订并批准的 AAO 色码， 列于表 5。 虽然眼用制剂可认为是外用制剂（见 III.F.2 章节），但由于眼用制剂要求无 菌（21 CFR 200.50（a） （2）），在此将其与注射剂分于同一组中，而且其描述、 适用性和质量控制部分的内容通常与注射剂的要求相同。 由于眼用制剂在于眼部， 其相容性和安全性部分还应说明容器密封系统产生眼部刺激物质的可能性， 或者 药品中引入颗粒物的可能性（见 USP&771&眼用软膏剂）。 更多信息见表 4。 表 4.注射剂或眼用制剂应提交的信息描述 容器密封系统整体概述，以及： 对于每个包装组件： ● 名称，产品代码，生产商，物理特征 ● 组成材料（每个材料的名称，生产商，产品代码） ● 任何后续的加工处理过程(例如，包装组件的灭菌和去热原)适用性保护性： (视具体情况，对每个组件和/或容器密封系统进行说明) ● 光照，如果适用 ● 反应气体（如氧气） ● 水汽透过（粉末） ● 溶剂减失（液体制剂） ● 无菌(容器完整性)或生物负荷的增加 ● 管子的密封性或泄漏检查(眼药) 安全性： (视具体情况，对每个组成材料进行说明) ● 所有塑料，合成橡胶，粘合剂等的化学组成.a ● 对于人造橡胶封封件：USP 注射剂弹性胶塞测试 ● 对于玻璃组件: USP 容器：耐化学腐蚀性测试 - 玻璃容器 ● 对于金属管的塑料组件和涂料：USP 生物反应测试 ● 如果有理由认为制剂赋形剂的提取性质与水不同 (例如由于高或低 pH 或由于 增溶剂)，则应将制剂作为提取介质。 ● 如果提取物的总量显著超过水提的量，则应该提供提取物特征研究。 ● 对于需经过加热灭菌的塑料或人造橡胶组件，当前通常要求使用适当的溶剂， 121℃/1 小时的提取物特征研究。 相容性： (视具体情况，对每个组件和/或包装系统进行说明) ● 对于金属管的涂料：涂层完整性测试 ● 对于人造橡胶组件：溶胀效应的评价 ● 对于塑料组件 (包括管涂覆)：USP 容器：理化测试 - 塑料测试 ● 对于眼用药品：微粒和眼部刺激物 ● 稳定性研究也支持相容性 性能： (对于组装后的包装系统) ● 功能性和/或药物递送质量控制 对于申请人接收的每个包装系统： ● 申请人的测试方法和接受标准 c ● 尺寸（图纸）和性能指标 ● 监测大多数塑料和人造橡胶组件的成分一致性 (例如推荐周期性与原始提取 物特征信息进行比对) 针对供应商提供的每个包装组件： ● 生产商放行的标准限度，视具体情况而定 ● 生产工艺的描述(例如灭菌和去热原规程或验证) 稳定性a b c● 见第 III.C.4 节包括任何用于包装材料生产的的添加剂 塑料的检测是针对包装组件，而非未成形的树脂。 注意申请人的接受试验可能包括但不限于：本表的描述、适应性、质量控制部分下的检验项目。d见人用和兽用药品申请的无菌工艺验证提交资料要求的指导原则（ 1994年 11 月）。 表 5.AAO 推荐的外用眼用制剂的盖子和标签色码表分类 抗感染药 抗炎药/甾体类 扩瞳剂和睫状肌麻痹剂 非甾体抗炎药 缩瞳药 β-受体阻断剂 肾上腺素能激动剂 (例如普罗品) 碳酸酐酶抑制剂 前列腺素类似物a颜色 褐色 粉红色 红色 灰色 绿色 黄色或蓝色 黄色 C 紫色 橙色 蓝玉色aPantone?编号 467 197, 212 485C 4C 374, 362, 348 290, 281 6CAAO 说明， 随着新的药物类别的开发， 将来可能会对该编码系统进行修改，即将蓝色重新指派给新的药物类别，并仍保持黄色为 β 阻滞剂。F．液体基质的口服制剂和局部用制剂，以及局部给药系统 很多种制剂都属于这一类别。液相的存在意味着材料极有可能会从包装组件 向药物制剂转移。与水性溶液相比，半固体制剂和透皮系统具有较高粘度，并可 能会使迁移物质迁移到这些制剂中的速率减慢。 由于广泛的接触，这些制剂中的迁移物的量将主要取决于渗出材料对液体 / 半固体相的亲和力，而不是其迁移速率。 1.液体基质的口服制剂 典型的以液体为基质的制剂包括酏剂、乳剂、浸膏剂、流浸膏、溶液剂、凝 胶剂、 糖浆剂、 醑剂、 酊剂、 芳香水剂， 以及混悬剂。 这些产品通常不是无菌的， 但需对生物负载的变化或是否存在特定的微生物进行监测。 这些制剂通常以多剂量瓶，或单剂量或一次性使用的袋子或杯子包装后上市 销售。该制剂可单独使用，或先与某种相容的稀释液或分散液混合后使用。瓶子 常为玻璃或塑料瓶， 常有带衬垫的螺口盖，还可能具有热熔于瓶子上的防拆封签 或外盖。 口服固体制剂有时也可使用相同的瓶盖衬垫和内封签。袋子可为单层塑 料或复合材料。 瓶子和袋子还可使用由复合材料制成的外袋。单剂量杯可由金属 或塑料制成，并带有由复合材料制成的热封盖。 液体基质的口服制剂通常需要避免溶剂损失和微生物污染，某些时候还需要 避光或避免与反应性气体（例如：氧气）接触。对于玻璃组件，能证明该组件符合 USP 容器：玻璃容器的数据，可作为安全 性和相容性的充分证据。对于低密度聚乙烯组件，能证明该组件能符合 USP 容 器测试的数据， 通常被认为是相容性的充分证据。 USP 在通则中没有明确地说明 聚乙烯（HDPE 或 LDPE）、聚丙烯（PP）或复合组件的安全性。对于液体基质 的口服制剂，其塑料包装组件（例如：HDPE、LDPE、PP、复合组件）的浸出 物对患者的暴露量， 预期与采用相同包装材料的食品产生的浸出物对于患者的暴 露量具有可比性。基于这一假设，适当地参考《间接食品添加剂法规》(美国联 邦法规 21 CFR 174-186)20，在该法规中规定的任何限度都被考虑到的情况下，通 常认为组成材料的安全性得到了充分证明。 对于患者仅服用相对较短时间的液体 基质口服制剂（急性给药方案），上述假设一般被认为是可行的。 对于患者将长期（例如：几个月或几年（慢性给药方案））连续服用的液体 基质的口服制剂，组成材料符合间接食品添加剂的要求可认为安全，这仅基于： 只有当患者对萃取物的暴露量可以预期不会超过经食物途径的暴露量， 或者暴露 时间得到毒理学资料的支持。例如，如果制剂是水性基质，该基质中不含或几乎 不含助溶剂（或者其他物质，包括活性成分在内，这些物质与水相比，更易于从 塑料包装组件中萃取物质），并且符合间接食品添加剂法规的要求，通常可认为 满足安全性要求。 如果制剂含有潜溶剂（或者出于某种原因，如果预期与水相比，其可从塑料 包装组件中萃取更大量的物质），那么则需要额外的萃取资料 21，用以说明安全 性方面的顾虑。 对于液体基质的口服制剂，性能通常不是因素。 更多信息请参见表。 2.局部用制剂 局部用制剂包括：气雾剂、霜剂、乳剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、糊剂、粉 剂、溶液剂，以及混悬剂。这些制剂通常用于局部（而不是全身）作用，而且通 常用在皮肤或口腔粘膜的表面。 局部用药品还包括某些鼻和耳制剂，以及某些眼 用制剂。眼用制剂在 III.E.2 章节论述。阴道和直肠制剂如果用于局部作用，也 可认为是局部用制剂。 某些局部用制剂是无菌制剂， 或需要进行微生物限度检查。 在这些情况下，在确定适宜的包装时，还需要进行额外的评估。液体基质的局部用制剂通常具有液体或半固体的一致性，并以单剂量或多剂 量容器包装（例如：硬质瓶或罐子、软管、或软袋）的形式上市销售。粉末制剂 可装于顶部为筛形的容器上市销售。 抗菌制剂可作为无菌敷料的一部分上市销售。 还有许多制剂，是以压力气雾剂、手泵喷雾剂的形式上市销售的。 硬质瓶或罐子通常是由玻璃或聚丙烯材料制成的，并带有螺口盖。 相同的瓶盖垫片和内封垫有时也用于口服固体制剂的包装。 软管通常是用金属制成，或有金属内衬的低密度聚乙烯或复合材料制成。软 管根据管口分为密封型和开口型。对于前者，贮存期间产品不接触管帽。软管的 尺寸通常会根据目标灌装容量进行裁剪。 灌装容量通常采用测定堆密度的方法进 行工艺过程控制。虽然软管可能有内衬层，但通常管帽没有衬垫。铝管一般具有 内衬层。管的内衬层通常为漆或虫胶，其组成应予以说明。软管以折叠或卷轧开 口端的方式进行密封。折叠方式（卷缠折叠或鞍形折叠），以及任何密封剂的类 型和组成， 均应予以说明。 如果软管材料仅通过加热即可自密封， 也应予以说明。 如果上市包装包括独立的涂药装置，应对其进行描述。如果涂药器是密封件的一 部分，则可能会接触产品，因此，应视具体情况提供涂药器与制剂的相容性。 敷料包括装于软袋中的绷带材料（例如：USP 的吸水纱布，或 USP 的纱布 绷带）上的制剂。袋子应保持敷料的无菌和物理稳定性。 与吸入气雾剂不同，局部用气雾剂并非用于吸入。不需要对喷出的液滴的大 小进行精确的控制， 剂量通常也不用定量。 可以使用喷雾器将制剂应用于皮肤 （局 部用气雾剂）或口腔（舌气雾剂)，并应说明喷雾器的功能性。局部用气雾剂可 为无菌产品，或者符合微生物限度的接受标准。 当局部用制剂为液体基质时，其包装系统应能阻止溶剂损失，并且视具体情 况提供遮光保护。 由于这些制剂在使用时可能接触到破损或者遭受其它损伤的粘 膜或皮肤， 因此需对这些包装组件的组成材料的安全性进行评估。对于液体和半 固体制剂， 在确定安全性和相容性时， 采用与 III.F.1 章节的规定相同的资料可被 接受。对于固体制剂，视具体情况参考间接食品添加剂法规，通常被认为足以证 明其安全性。 更多信息请参见表 6。 3.局部给药系统局部给药系统是一种经正常皮肤或其他体表传递药物的自成一体的独立制 剂。 USP 的制剂定义了 3 种类型的局部给药系统：透皮、眼内、宫内。 透皮给药系统通常以胶层应用于皮肤，并将放置较长时间。眼内系统插入到 下眼睑下，通常放置 7 天。宫内系统不使用胶粘剂放置，放置时间可长达 1 年。 透皮给药系统常包括外屏障层、药物贮库层（含有或不含控速膜）、压敏胶 层，以及保护层。眼内给药系统通常由包含于控速膜内的药物处方组成。宫内给 药系统可由浸渍活性成分的塑料材料或镀膜金属组成。 为保持放入子宫后保持原 位，这种系统被设计成特殊形状。上述每一种系统通常以单剂量软泡罩包装，或 者以带有预成型套或外袋的预成型托盘包装。 对局部给药系统的相容性和安全性的证明方式，应与局部用制剂相同。对于 控速膜，应说明其性能和质量控制。对于每种给药系统，应制定适宜的微生物限 度，并进行验证。微生物标准正在开发当中，因此对于具体的申请，应咨询相关 审评部门。 更多信息请参见表 6。 表 6.以液体为基质的口服和局部用制剂和局部给药系统应递交的信息描述 容器密封系统整体概括描述，附加： 针对每个包装组件： ● 名称、产品代码、生产商、物理性质 ● 组成材料（针对每个：名称，生产商，产品代码） ● 任何附加的处理描述（例如清洗成分的程序) 保护： (对每个组分和/或容器密封系统，视具体情况而定) ● 光照 ● 反应气体（如氧气） ● 溶剂减失 ● 水分透过 （液体基质的口服制剂需符合 USP 关于密封容器或 A 级容器的要 求） ● 微生物污染（容器完整性，生物负荷量的增加，微生物限度，视具体情况 而定） ● 软管（局部制剂）或单元剂量的容器 (液体基质的口服制剂）的密封完整 性或检漏试验 安全性：（针对每个组成材料，视具体情况而定） ● 所有塑料，合成橡胶，粘合剂等的化学组成.a ● 大多数液体为基础的口服制剂：适当参考间接食品添加剂法规 ● 对于含乙醇或助溶剂的需长期给药的液体基质的口服制剂：能够证明提取 物的人体暴露后果， 不比采用类似包装的食品所产生的预期后果更严重 b， 或适用性者，毒理学研究显示该暴露量可以接受。 ● 对于局部用制剂（金属管具有塑料涂层的情况）和药物传递系统的塑料组 件： USP 容器测试 ● 对于局部给药系统：视具体情况参考间接食品添加剂法规 相容性：（针对包装系统的每个组件，视具体情况而定） ● 对于 LDPE 和玻璃组件, USP 容器测试 c ● 对于金属管的涂层：涂层完整性测试 性能：（针对装配好的包装系统） ● 应说明功能和/或药物释放，视具体情况而定。 质量控制 针对申请人接收的每个包装组件： ● 申请人的测试和接受标准 d ● 尺寸（图纸）和性能标准 ● 监测其组成一致性的方法，视具体情况而定 针对供应商提供的每个包装组件： ● 生产商放行产品的标准，视具体情况而定 ● 生产工艺的描述，视具体情况而定 ● 见第 III.C.4 节稳定性a b包括任何用于包装材料生产的添加剂 接触食品和接触制剂(例如含水，酸性，醇或脂溶性)产生的提取物性质相似的组成材料应被认为合格。c d塑料的检测是针对包装材料，而非未成形的树脂。 注意申请人的接受试验可能包括但不限于：本表的描述、适应性、质量控制部分下的检验项目。G．口服固体制剂和复溶的粉末 最常见的口服固体制剂为胶囊和片剂。但就本指导原则的目的而言，复溶型 的口服粉末和颗粒也被归入这一组剂型进行讨论。 包装组件和口服固体制剂之间的相互作用的风险一般公认的是比较小，然而， 在市售容器中被复溶的粉末， 存在包装组件和复溶液体之间的相互作用的额外的 可能性。和液体基质的口服制剂的组分/制剂之间的接触时间相比来说，尽管该 接触时间相对较短， 但是在对容器密封系统的相容性和安全性的评价中，也需要 被考虑。 常见的容器密封系统为带旋拧或拔起开关的塑料瓶 （通常为高密度聚乙烯） ， 或者是软包装系统， 例如小袋或泡罩包装。一种常见的密封装置为通常带衬垫和内密封圈的帽盖。如果使用了填充剂、干燥剂和其他吸水材料，也被视为内包装 的组件。 泡罩包装和小袋是最常见的软包装形式。一个泡罩包装通常由封盖材料和成 形膜组成。封盖材料通常为一种锻压的薄片，其中的阻挡层（如铝箔）一面有打 印底漆，另一面为密封剂（如一种热封漆）。密封剂与制剂和成形膜接触。成形 膜可能是一种单层膜，也可能是一种包衣膜，或者是一种锻压薄片。小袋通常是 由膜或薄片在边缘经加热或粘合剂而被密封。 软包装的泄露检验通常作为过程控 制的一部分被执行。 口服固体制剂通常需要避免水蒸气带来的潜在的不利影响，同样也需要避免 光照和反应气体。 例如， 水分的存在可能会影响活性药物成分的分解速率或制剂 的溶出速率， 容器就应选择具备内在低水蒸气透过率的材料，容器密封系统应设 置封口以保护药品。 USP 已经建立了三种水蒸气透过率的测试方法用于口服固体 制剂。 1．聚乙烯瓶（USP&661&）：此项试验针对采用箔层薄片进行热封的容器，因此 仅针对容器的性质进行评价。 以热封箔层薄片作为内密封的市售包装系统对水蒸 气透过的保护水平（直至内密封被移除），预计与这项测试的结果大致相同。接 受标准请参照 USP&671&。 2．一次性容器与盛装胶囊或片剂的单剂量容器（USP&671&）：此项试验测定一 次性容器或单剂量容器密封系统的水蒸气透过性， 并建立 5 种接受标准 （A-E 类 容器）。 3．胶囊或片剂的多剂量容器（USP&671&）：此项试验不仅适用于按医师处方单 调配的多种药物的情况， 同时也适用于药物生产商的容器密封系统。如果容器密 封系统有内密封， 测试前须移除。此项研究的结果反映了容器以及容器与密封件 之间的密封性对水分透过性的影响。已经建立了 2 种标准物质（紧密和封闭好的 容器）的接受标准。 对于口服固体制剂，当容器密封系统的每种组成材料都能以间接食品添加剂 法规作为参考，通常就足以证明其安全性。但是，对于复溶的粉末制剂，不建议 仅仅以参考间接食品添加剂法规作为证明其组成材料安全性的证据。 口服固体制剂和复溶型粉末与塑料和玻璃的相容性通常会在讨论是否符合 USP 容器测试时 提及。 USP 各论中的纯棉和纯化人造丝在被用作片剂或胶囊包装中的填充剂时， 通 常被视为足够安全的标准品， 同时有如下的附加说明：棉花不需要符合各论中对 无菌， 纤维长度或吸收性的要求；人造丝不需要满足各论中对纤维长度或吸收性 的要求。但是，当用棉花和人造丝作为填充剂时，需提供它们的鉴别和水分测定 方法及接受标准。 人造丝已被发现是造成明胶胶囊和明胶包衣片溶出问题的一个 潜在因素，因此在选择填充剂时需要考虑该特性 22。使用其他填充剂时可能也需 要考虑适当的检测项目和接受标准。 如果使用了一种干燥剂或其他吸水材料，须提供它的组成成分（或参考适当 的 DMF） 。 其组分须在形状和/或大小方面不同于与其包装在一起的片剂或胶囊。 这将有利于区分干燥剂和制剂。 由于这些是按内包装组件考虑，因此须提供证明 适用性的适当的检测项目和接受标准（其他信息参见表 7）。 表 7.固体口服制剂和粉末通常应递交的信息描述 容器密封系统整体概括描述，附加： 针对每个包装组件： ● 名称，产品代码，生产商 ● 组成材料 ● 任何附加处理的描述 保护： (对每个组分和/或容器密封系统，视具体情况而定） ● 光照 ● 水分透过 ● 单位剂量包装的密封完整性或渗漏试验 安全性： (针对每个组成材料，视具体情况而定） ● 所有塑料，合成橡胶，粘合剂等的化学组成。a ● 对于片剂，胶囊和粉末，可以视具体情况递交参考间接食品添加剂法规，但 是复溶型粉末可能不适用。 ● 对于人造纤维和棉花填充物， 数据来自 USP 专论。对于非 USP 材料，应 提供数据和接受标准。 ● 对于干燥剂和其它吸收材料，尺寸和形状应与制剂不同。 相容性：（针对每个组分或包装系统） ● 对于玻璃 和塑料容器, 数据来自 USP 的容器测试 b。 性能：（针对每个组分或包装系统，视具体情况而定） ● 功能和/或药物传递，视具体情况而定 针对申请人接收的每个包装组件： ● 申请人的检测项目和接受标准 c ● 尺寸（图纸）和性能标准适用性质量控制● 监测其组成一致性的方法，视具体情况而定 针对供应商提供的每个包装组件： ● 生产商放行产品的标准限度，视具体情况而定 ● 生产工艺的描述，视具体情况而定 稳定性a b c● 见第 III.C.4 节包括任何用于包装材料生产的的添加剂 塑料的检测是针对包装组件，而非未成形的树脂。 注意申请人的接受试验可能包括但不限于：本表的描述、适应性、质量控制部分下的检验项目。H．其他制剂 现行 GMP 对药用压缩气体的容器密封系统的要求参见 21CFR 210 和 211。 此种剂型的包装容器由 U.S.交通运输部负责监管。更多详情参见 CDER 发布的 药用压缩气体指导原则（1989 年 2 月发布） 对于上文未囊括的药品或剂型，在提交相关申请资料时，企业应该考虑到： （1）药品的给药途径和制剂的性质（例如是固体制剂还是液体基质）所导致的 相容性和安全性考虑；（2）容器密封系统对制剂提供何种保护；和（3）在药品 包装系统中对药品进行特殊的操作或处理所产生的潜在影响。 应对每个包装组件 采取质量控制措施，以确保将来生产批次的药品在安全性和质量方面保持一致。 Ⅳ.批准后的包装变更 对于已批准的申请（NDA，ANDA 或 BLA），如果容器密封系统发生变更， 或者容器密封系统的组件发生变更，或者组件的组成材料发生变更，又或者涉及 上述内容的操作发生变更，均须在申请中进行报告。对于 NDA 或 ANDA，具体 的资料要求请见 21CFR 314.70（对已批准申请的补充申请和其他变更），对于 BLA，请见 21CFR 601.12（对已批准申请的变更）。提交的材料应包括本指导 原则Ⅲ.B 和Ⅲ.C 节中描述和讨论的内容。监管当局打算将来提供更多的关于容 器密封系统批准后变更的指导原则。 Ⅴ.第Ⅲ类 DMF A．总体说明 提供包装组件信息的首要责任在于 NDA，ANDA 或 BLA 的申请者，或 IND 的赞助者。 这些信息可能由包装组件或组成材料的生产商提供给申请者，可能直接被置于申报资料之中。任何包材生产商不愿意与申请者或赞助者共享的信息 （例如被视为保密资料的信息）可能被放置于第Ⅲ类 DMF 中，通过包材生产商 提供给申请者的授权信才可以引用 DMF 中的信息，并作为申报资料的一部分。 授权信件须指定获授权的公司，组成成分或材料的描述和文件中这些信息和/或 数据所在的页码和/或递交的日期。文件中最后一项包含多组件的信息，或许有 好几卷，尤为重要。 第Ⅲ类 DMF 中的信息不局限于一些特定数据，其持有者也可以根据需要或 多或少地加入一些其他的信息。 另外，监管当局没有要求包装组件的生产商必须 拥有第Ⅲ类 DMF。当然，如果没有 DMF，监管机构将没有办法审核特定信息， 除非在申报资料中一并递交这些信息。 监管机构一般只审核与申请（IND，NDA，ANDA 或 BLA）有关的 DMF。 如果申报资料和 DMF 中的相关信息不足以支持申请获得批准， 或者不足以支持 IND 的安全性时， 那么监管机构可能视具体情况要求申请者和/或 DMF 持有者提 供更多的信息。 当 DMF 发生变更时，DMF 持有者必须通知该 DMF 所支持的每一个申请的 持有者（21CFR 314.420（c））。必须确保在 DMF 变更获得批准前将通知发给 申请者或 IND 赞助者，以使他们有足够的时间对受此影响的申请作相关补充申 请或进行修改。 DMF 和 LOA（译者注：授权信）的格式与内容可参考 CDER 发布的药品主 文件指导原则（1989 年 9 月发布）。B．第Ⅲ类 DMF 中的信息 本指导原则的第Ⅲ章已经对需要说明情况的种类、适用性和质量控制等信息 进行了阐述， 这些通常是监管机构在审核药品包装组件和组成材料时需要了解的 信息。以下是已经以第Ⅲ类 DMF 形式被递交的项目的举例。 1.描述性信息 a.组件的概括描述和生产厂地址 b.包装组件的生产工艺，生产完成后和运输前所执行的操作（清洗，覆膜，灭 菌或除热原）c.组成材料、生产工艺和成品（组件或完成装配的组件）的接受标准，过程控 制和放行标准 d.关键性质的特征 2.适用性信息 a.组件提供何种保护功能 b.组成材料或完整组件的安全性信息 c.组成材料或完整组件与具体剂型、具体药品或等效物质之间的相容性 3.质量控制信息 a.组件的尺寸（工程图纸）和性能标准 b.用于保持包装组件物理和化学性质一致性的质量控制措施的描述 c.基于统计过程控制进行放行时的组件质量保证/质量控制标准的概述Ⅵ.散装容器 A．散装原料药容器 原料药一般为固体，但也有一些为液体或气体。 用于散装原料药的储存和运输的容器密封系统，通常为带有双层低密度聚乙 烯内衬的圆桶， 其内衬通常采用热封或缠扎方式进行密封。干燥剂可放置于袋子 之间。 圆桶在运输和操作时提供避光和机械强度来保护内衬。隔绝空气和水分的功 能主要由内衬提供。 由于低密度聚乙烯不是一个特别好的水分屏障，因此对水分 敏感的原料药可能需要另外的保护。 一个可替换低密度聚乙烯袋的选择是热封复 合袋，它具有相对较低的水分穿透性。 包装系统的合格性确认通常基于内衬的相容性和安全性，但也可能包括溶剂 或气体的穿透性特点（见Ⅲ.B 节） 用于散装液体原料药的储存或运输的容器密封系统，通常为塑料、不锈钢、 玻璃内衬金属容器， 或坚固耐损的环氧树脂内衬金属容器。容器密封系统的合格 性确认可能包括一下内容：溶剂和气体的穿透性、光透过性、密封完整性、运输 过程中的坚固性、 密封处防止微生物污染的性能，和视具体情况而定的包装组件 的相容性和安全性（见Ⅲ.B 节）申报资料（或第Ⅱ类 DMF）应对散装原料药的容器密封系统整体作详细描 述，同时还应分别描述容器、密封组件、所有内衬、内密封和干燥剂（如果有的 话），以及每个组件的组成。通常认为，合理地参考间接食品添加剂法规就可以 充分证明组成材料的安全性（同时请关注第Ⅲ章节对于这个问题的讨论）。应提 供每个包装组件的测试项目，方法、接受标准和放行标准。 为确定采用拟定容器密封系统包装的散装原料药的再检验期，应进行稳定性 研究，并且如果实际使用了填充剂或干燥剂，应模拟实际情况进行稳定性研究。 该研究也可采用比实际容器密封系统更小的模拟装置。 对于不同类型容器密封系 统的稳定性研究，可参考人用药品和生物制品稳定性研究递交材料的指导原则 （1987 年 2 月发布）23。（译者注：该指导原则已更新，建议参考现行版本）药 用压缩气体的容器密封系统的讨论见本文Ⅲ.H 节。B．散装制剂容器 散装制剂的容器密封系统可能用于包装或运输至再包装商或外包包装商前 的储存。在任何情况下，容器密封系统都应为制剂提供足够的保护，同时其组成 材料的相容性和安全性应符合要求。 供生产现场储存用的容器密封系统一般已被认为是 21 CFR 211.65 下的一个 CGMP 的问题。不过，如果企业计划储存散装制剂，那么申请者须在申报资料中 就容器密封系统和最长储存时间提供说明和验证资料。另外，应提供稳定性数据 以证明在该容器中延长储存不会对制剂造成不利影响。 即使包装步骤前的储存时 间很短， 企业也应使用能够为制剂提供足够保护的容器密封系统，并且包装容器 材料的相容性和安全性应与其预期使用目的相匹配。（见Ⅲ.B 节）。 申报资料中应描述散装制剂运输至合同包装商（见Ⅱ.C.3 节）时使用的容器 密封系统。 该容器密封系统应能够为制剂提供足够的保护，其组成材料与储存产 品的相容性应符合要求，安全性符合其预期用途。运输容器的保护作用，可通过 成品（包括年报批次在内）的批准后稳定性研究予以验证。 特别用于运输至再包装商的大体积制剂的容器密封系统（见Ⅱ.C.3 节），无 论是固体或液体制剂，均被视为上市包装。该包装与更小的市售包装相比，应具 有相同的保护作用、相容性和安全性 24；申请时递交的稳定性研究和长期稳定性方案中应包括对该包装的研究；并且应在申报资料中作全面说明。制剂在散装 容器中的储存时间长短可能是决定支持信息详细程度的一个因素。 有两个大体积 运输包装的例子，一个为 10,000 片的带防窃启装置的 HDPE 桶，另一个为 10 升 带螺帽并具有配药装置的聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）容器，用于盛装液体药 品。两者均用于出售给大型药房。一个特别的例子是 USP&1&中描述的药房散装 包装。 附件 A25 法规要求 1.联邦食品、药品和化妆品法案 a．第 501 节 “如果容器整体或部分由任何可能导致其内容物对健康有害的有毒或有害物 质组成”（第 501 节(a)(3)）”或“该产品为药品而且在其生产、加工、包装或保存 中使用的方法或设施或控制措施不符合现代良好生产管理规范以确保该药品符 合该法案中关于安全性的要求并具有所声称的性质和规格、 满足质量和纯度特性” （第 501(a)(2)(B)），则该药品或器械将被视为劣质产品。 b．第 502 节 具有以下情况的药品或器械将被视为错标药品： ●“该产品声称为药品且其名称包含在法定药典中， 但是未按其中规定进行包装和 标记”（第 502 节（g）） ●“其为药品， 但包装容器的制作、 成形或填充具有误导性” （第 502 节 （i） （1） ） ●“其为药品，但其包装或标签与依据《危险品包装法案 1970》第 3 或 4 节规定 所颁布的有关规范相违背”（第 502 节（p）） c．第 505 节 “除非根据（b）或（j）小节提交的有关某新药的申请书得到了有效批准，任 何人不得在州之间引进该药物或运输该药将其引入美国州际贸易“ （第 505 节 （a） ） 第 505 节（b）（1）（D）要求对“生产、加工和包装该药的方法及所使用的 设施和控制措施进行详细描述”。 2.联邦管理法规（CFR） a．21CFR 211-药物成品的现代良好生产管理规范（CGMP）i． E 部分， 组件的质量控制和药品的容器和密封系统 （21 CFR 211.80-211.94） 21 CFR 211.94 还特别列出了对药品容器和密封系统的要求： （a）药品容器和密封系统不应具有反应性、添加物或吸附性而改变药品的 安全性、性质、规格、质量或纯度，使其不符合药典或所规定的要求。 （b）容器和密封系统应当能够对药品保存和使用过程中可预见的能导致药 品降解或污染的外在因素提供足够的防护。 （c）药品包装和密封系统应当洁净，而且在药品性质要求的情况下，应当 进行灭菌和加工以去除热原，确保其能够达到使用的要求。 （d）应当建立并遵从药品包装和容器的标准或验收标准及测试方法；需要 的话，还需要建立去除热原的清洁、灭菌或加工方法。 ii．F 部分，生产和过程控制（21 CFR 211.100-211.115） iii．G 部分，包装和标签控制（21 CFR 211.122-211.137） 另外，21 CFR 211.132 还描述了对非处方（OTC）人用药品的耐损包装要求。 大部分 OTC 药品应当使用耐损包装。 b.16 CFR --特殊包装 美国消费品安全委员会 （CPSC） 负责实施 《危险品包装法案 1970》 （PPPA） 。 PPPA 要求对有害家庭用物质进行特殊包装，保护儿童在处理、使用或摄入这些 物质时免受严重个人损伤或严重疾病。含有受控物质的药品、大部分人用口服处 方药（包括门诊病人中使用的口服研究药物）和含有阿司匹林、对乙酰氨基酚、 苯海拉明、 液态邻羟基苯甲酸甲酯、 布洛芬、 利多卡因、 地布卡因、 甲氧萘丙酸、 铁或酮基布洛芬的 OTC 药需要使用特殊包装（16 CFR1700.14）。 15 U.S.C. ),16 CFR 1700.1(b)(4)和 21 CFR 310.3(l)对特殊包装进行 了定义。 按照 PPPA 所颁布的规章建立了评价包装系统是否对儿童具有防护性并 对成人可有效使用的性能标准和测试方法（分别见 16 CFR 1700.15 和 16 CFR 1700.20）。除以下备注外，所有 PPPA 监管的物质都应当使用符合这些特殊包 装标准的包装系统进行包装。 这些标准对可再关闭及不可再关闭 （单位剂量包装） 的包装系统均适用。 在一些情况下对药品不需要使用儿童防护包装。如果需要药师进行重新包装， 那么散装处方药的生产者或包装者不必使用特殊包装。但是，如果药品在配发给消费者时没有药师进行再包装，生产者或包装者应当使用儿童防护包装（16CFR 1701.1）。在医院或疗养所使用的处方药无需使用儿童防护包装。但是，任何发 放给病人在家使用的处方药都应当满足 PPPA 包装的要求。另外，对发放给医师 和其它处方医生的处方药样品（即医师样品），不要求药品生产者提供儿童防护 包装。26 对于 OTC 制剂，只要同时提供了儿童防护包装，可允许生产者或包装者上 市一种非儿童防护的包装尺寸。该非儿童防护包装需要进行特殊标记（(16 CFR 1700.5）。 16 CFR 1702 规定了向 CPSC 申请免除 PPPA 要求的手续。数种处方药（如 记忆辅助包装中的口服避孕药、 降脂宁粉和醋酸甲羟孕酮酸酯）已经免除了特殊 包装要求（16 CFR )(I)-(xix)).。如果 CPSC 认为包装不需保护儿童免 受严重伤害或特殊包装在技术上对该产品不可行、 不实用或不适当， 可给予豁免。 要获取更多有关这些包装的要求和协议检测方法的信息，请联系 CPSC。其 网站为 www.cpsc.gov，热线电话为 1-800-638-2772。 c. 《联邦管理法规》 21 CFR 174-186-间接食品添加剂规范适用于包装组件的规范： i.174 部分-间接食品添加剂：通用 ii.175 部分-间接食品添加剂：胶黏剂和涂层组分 如：175.105 胶黏剂 175.300 树脂和聚合涂层 iii.176 部分-间接食品添加剂:纸和纸板组分 如：176.170 与水性和脂肪食品接触的纸和纸板组分 176.180 与干性食品接触的纸和纸板组分 iv. 177 部分-间接食品添加剂:聚合物 如：177.1380 碳氟树脂 177.1520 烯烃聚合物 177.1630 聚邻苯二酸二烯丙酯聚合物 v.178 部分-间接食品添加剂：佐药、生产辅助剂和消毒剂 vi.180 部分-基于需要等待额外试验结果的临时依据而被允许在食品中使用或 者与食品接触的食品添加剂如：180.22 丙烯晴共聚物 vii.182 部分--一般认为安全的物质 如：182.70 干性食品包装中使用的棉花和棉织物中迁移的物质182.90 从纸和纸板产品中迁移至食品中的物质 viii.186 部分-通常被认为并被确认为安全（GRAS）的间接食品添加剂 如：186.1673 果浆 d.生物制品规定,21 CFR 600,B 部分,建立标准 i.21 CFR 600.11(h)-容器和密封系统 ii.21 CFR 601.2-许可申请；申报程序 e.其它章节 i.21 CFR 201-标签 ii.21 CFR 310.509-采用塑料容器的胃肠外制剂 iii.21 CFR 200.50(a)(3)-眼科制剂的容器 3.美国药典/国家处方集 以下章节适用于包装组件： a．通则--防腐、包装、保存和标签 b.一般试验和测定 &1&注射剂 &51&抗菌性防腐剂-作用 &61&微生物限度试验 &71&无菌试验 &87&生物反应性试验，体外 &88&生物反应性试验，体内 &161&输注用具 &381&注射剂用人造橡胶封闭物 ●生物学试验操作 ●理化试验操作 &601&气雾剂&661&容器 ●光透性 ●耐化学腐蚀性-玻璃容器 ●生物学试验-塑料和其它高分子材料 ●理化试验-塑料●眼药容器-塑料 ●聚乙烯容器 ●聚对苯二甲酸乙酯瓶和聚对苯二甲酸乙酯 G 瓶 ●非无菌的固体和液体制剂的单剂量容器和单位剂量容器 ●患者定制的药物包装 &671&容器-渗透 ●胶囊和片剂的多剂量容器 ●胶囊和片剂的单剂量容器和单位剂量容器 &691&棉(或纯化人造纤维 USP 专论) &771&眼用软膏剂 &1041&生物制品 &1151&药物制剂 附件 B 与包装有关的合规性指导原则 （1996 年 8 月） 合规性指导原则由合规性部门（执法办公室/监管事务办公室）发布。以 下列出了有关包装的合规性指导原则。 如果有任何与合规性指导原则内容有关的 问 题 及 忧 虑 ， 可 通 过 301-827-0420 （ 电 话 ） 、 301-827-0482 （ 传 真 ） 或 www.fda.gov/ora/compliance_ref/cpg/default.html（网址）与执法办公室/监管事务 办公室/合规性部门联系。 410 章散装药品410.100 节 散 装 容 器 中 的 成 品 制 剂 -- 现 代 良 好 生 产 管 理 规 范 的 应 用 （ CPG 7132a.06）430章标签和再包装430.100 节固体和液体口服制剂的单位剂量标签(CPG0.200 节药品的再包装--CGMPs 下的测试/检查(CPG 0-448 章新药 446.100 节针对需要进行额外加工或其他处理的已批准新药或抗生素药品的监 管实践(CPG 0-457 节 OTC 450.500 节某些非处方（OTC）人用药品的耐损包装要求(CPG 0.550 节与非处方药品耐损包装有关的标签管理和义务(CPG 0 章稳定性/有效期480.100 节有效期的确定及稳定性研究的要求（CPG 7132a.04） 480.200 节单位剂量再包装药品有效期的确定(CPG 0.300 节稳定性结果中有关有效期数据的缺失 (CPG 7132a.10) 附件 C 提取研究 某个包装组件的提取研究通常是将该组件的一个样品（通常分割为小片 以增加表面积）暴露于适当的高温溶剂系统中，然后进行化学分析。提高温度的 目的是提高提取率， 这样在较短的实验期即可模拟室温下较长时间的暴露或从样 品中最大化获取可提出物。 根据提取研究的目的及包装组件的性质，分析提取物的方法不尽相同。可将提取 溶剂挥发以富集提取物， 或测定不挥发可提取物的总重量。 可采用适当的方法 （如 HPLC 或气相色谱法）得到挥发性或不挥发性提取物的定性和定量提取特征。 提取研究可在包装组件的合格确认过程中进行，以达到以下任一目的： ●进行塑料（USP&661&）或人造橡胶(USP&381&)的 USP 鉴定试验 ●进行塑料或人造橡胶的 USP 生物学反应性试验(USP&87&和&88&) ●得到塑料或人造橡胶的定性提取特征 ●得到塑料或人造橡胶的定量提取特征 ●评价 FDA 间接食品添加剂规范是否足以进行安全性指示也可以按常规进行提取研究，并作为一种质量控制措施，监测人造橡胶或其 它包装组件的化学组成。 提取研究的溶剂应当根据研究的目的进行选择。理想情况下，提取溶剂应与 制剂对提取物质具有相同的特性，这样可以获得同样的定量提取特征。优选的溶 剂应当是制剂或安慰剂的溶媒。可行的话，也可使用制剂本身。可以使用比制剂 更强的提取溶剂获得定性提取特征，并以此帮助建立质控标准。 附件 D 缩写词 AAO 美国眼科学会ANDA 简略新药申请 BLA CBER CDER CFR 生物制品许可证申请 生物制品评价和研究中心 药品评价与研究中心 联邦法规代码CFSAN 食品安全和应用营养学中心 CGMP CMC COA CPSC DMF DPI FDA HDPE IND 当前药品生产质量管理规范 化学，生产和控制 检验报告 消费品安全委员会 药物主文件 干粉吸入剂 美国食品与药品管理局(机构) 高密度聚乙烯 新药申请LDPE 低密度聚乙烯 LOA 授权信 LVP MDI NDA 大容量注射液 定量吸入气雾剂 新药上市申请PET聚对苯二甲酸乙酯PETG 聚对苯二甲酸乙酯 G PP PVC QA QC SVP 聚丙烯 聚氯乙烯 质量保证 质量控制 小容量注射液USP/NF 美国药典/国家处方集 附件 E 参考文献 27 药品评价与研究中心（CDER）压缩医学气体指导原则(1989 年 2 月) FDA 药物主文件指导原则（1989 年 9 月） FDA 人用和受用药品申请中灭菌程序验证文件提交行业指导原则（1994 年 11 月） FDA 药品（包括结构确定的，有疗效的，生物技术产品）第 1 阶段研究的 新试验药物（IND）申请的内容和格式行业指导原则（1995 年 11 月） FDA 体内使用的治疗用重组 DNA 制品或单克隆抗体制品化学、生产和控 制资料提交行业指导原则（1996 年 8 月） FDA 自体同源体细胞治疗产品化学、生产和控制资料及确定描述提交行业 指导原则（1997 年 1 月） FDA 新原料药和新制剂稳定性研究指导原则（1997 年 5 月） FDA 合成肽物质化学、生产和控制资料提交行业指导原则（1998 年 1 月） FDA 疫苗或相关产品（1999 年 1 月） 人血浆生物制品或动物血浆或血清制品化学、 生产和控制及确定描述资料提 交行业指导原则（1999 年 2 月） FDA 生物学体外诊断产品化学、生产和控制及确定描述资料内容和格式行 业指南（1999 年 3 月） 变应原提取物或变应原皮肤接触试验的化学、 生产和控制及确定描述资料内 容和格式行业指导原则（1999 年 4 月）用于输液、 进一步生产和完成 FDA 表格 356h 申请上市新药、生物制品或人 用抗生素药的人血和血液成分化学、 生产和控制及确定描述资料提交行业指导原 则（1999 年 5 月） FDA 人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（四） 指导原则 人用药品和生物制品包装用容器密封系统 问与答 美国卫生及公共服务部 食品与药品管理局 药品评价与研究中心(CDER) 生物制品评价和研究中心(CBER) 2002 年 5 月 CMC 指导原则 人用药品和生物制品包装用容器密封系统 问与答 另外的副本可以从以下地点得到： 培训和交流办公室 药品信息处，HFD-240 药品评价与研究中心 食品与药品管理局 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 （电话） 301-827-4573 http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm 或 交流，培训和生产商协助办公室，HFM-40 生物制品评价和研究中心 食品与药品管理局 1401 Rockville Pike, Rockville, MD
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