抗体及天然药物对靶细胞在胞外Abeta42基质上粘附的影响--《吉林大学》2012年硕士论文
抗体及天然药物对靶细胞在胞外Abeta42基质上粘附的影响
【摘要】：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是以认知功能障碍和记忆损害为主要临床特征的中枢神经系统退行性疾病。患者脑内出现由beta-淀粉样蛋白（beta-amyloid peptide，Abeta）聚集形成的老年斑（senile plaques，SP）是最主要的病理学特征。越来越多的研究证据表明，当Abeta42在体内达到一定浓度时彼此之间会发生聚集，形成不同聚集程度的聚集体，而Abeta42的单体和聚集体在AD的发病机制中起着关键性的作用。就目前的研究来看，神经毒性最强的Abeta42聚集体是Abeta42寡聚体。但Abeta42通过何种方式聚集，以及Abeta42神经毒性的机理一直不为人所知。在体内，Abeta42是由淀粉样前体蛋白（amyloidprecursor protein，APP）经beta-分泌酶和gamma-分泌酶的顺次切割而产生的，所以APP与AD的发生、发展存在着密切的关系。APP是一类I型跨膜蛋白，研究表明，APP分子间能够发生相互作用，形成二聚体，并且Abeta42也能与APP相互作用，并促进APP聚集，但是其相互作用的具体位点并未明确。
本文首先制备了Abeta42单体和三种聚集体。通过透射电镜观察并确认了单体和三种聚集体的形态，验证其准确性。为了验证APP与Abeta42单体和三种聚集体是否存在相互作用，本文开展了以下研究：以Abeta42单体和三种聚集体为基质，包被于高粘性的96孔板中，以非洲绿猴肾细胞COS7为模型细胞，将表达APP的转染细胞加入已包被基质的96孔板中进行粘附实验，用MTT法检测粘附细胞数。结果表明，转染组的靶细胞在Abeta42单体和三种聚集体上的粘附数明显高于非转染组，即APP与Abeta42单体和三种聚集体均存在相互作用，并通过这种相互作用介导靶细胞在Abeta42单体和三种聚集体上的粘附，其强度与Abeta42的浓度成正比。
然后，本文分析了十三种抗Abeta42抗体对粘附的影响。结果表明，十三种抗Abeta42抗体均能抑制转染了APP的COS7细胞在Abeta42单体和三种聚集体上的粘附，即这十三种抗体均能不同程度地抑制APP与Abeta42四种存在形式之间的相互作用。根据抗原的类型不同，针对Abeta42单体和三种聚集体的抑制强度也各有不同。并且实验表明，抗体对靶细胞表面的APP与Abeta42四种形式间相互作用的抑制效应，除了通过与基质Abeta42竞争APP上相互作用区域之外，还可能通过其他途径介导了对细胞粘附的抑制。
最后，我们检测了两种天然药物——母菊黄酮、母菊内酯（以下简称中药A中药B）对Abeta42单体和三种聚集体聚集程度的影响以及对APP与Abeta42四种形式间相互作用的影响。结果表明：利用透射电镜观察发现中药A、中药B均有抑制Abeta42四种不同形式的聚集和使纤维化的Abeta42解聚的作用。并且中药A、中药B均可以抑制转染了APP的COS7细胞在Abeta42四种聚集形式上的粘附，其中中药A只有在较高浓度时才能对Abeta42单体产生明显抑制作用。在同一浓度下，中药A对靶细胞上APP与Abeta42寡聚体之间相互作用的抑制效应更强，而中药B对APP与Abeta42四种不同形式之间相互作用的抑制效应相似。
本文的研究结果为APP与Abeta42间相互作用的研究奠定了基础，并为Abeta42的致病机理的研究提供了依据。此外，在AD的免疫治疗和天然药物治疗方面，分析靶细胞在外基质上粘附的影响为抗体和药物的有效性的检测提供了一种方便、快捷的途径。
【关键词】：
【学位授予单位】：吉林大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2012【分类号】：R749.16【目录】：
前言4-5中文摘要5-7Abstract7-12第1章 绪论12-19 1.1 APP 的研究进展12-14
1.1.1 APP 之间的相互作用13
1.1.2 Abeta42 与 APP 间的相互作用13-14 1.2 Beta-淀粉样蛋白的产生及其毒性14-16 1.3 Beta-淀粉样蛋白级联假说16-17 1.4 AD的免疫治疗和天然药物治疗17-19
1.4.1 AD 的免疫治疗17
1.4.2 AD 的天然药物治疗17-19第2章 抗体对靶细胞在Abeta42单体及三种不同聚集形式基质上粘附的影响19-44 2.1 实验材料19-22
2.1.1 菌体和细胞19-20
2.1.2 抗 Abeta42 抗体20
2.1.3 主要试剂20-21
2.1.4 主要仪器21
2.1.5 细胞培养板21-22 2.2 实验方法22-29
2.2.1 质粒的提取22-24
2.2.2 琼脂糖凝胶电泳24
2.2.3 不同形式 Abeta42 的制备及电镜观察24
2.2.4 细胞培养24-25
2.2.5 细胞冻存25-26
2.2.6 细胞计数26
2.2.7 转染26-27
2.2.8 细胞爬片27
2.2.9 免疫荧光27
2.2.10 靶细胞在细胞外基质的粘附实验27-28
2.2.11 抗体对靶细胞在细胞外基质的粘附的影响的实验28-29 2.3 实验结果29-43
2.3.1 Abeta42 的单体和三种聚集体的电镜观察29
2.3.2 APP 与 Abeta42 单体和三种聚集体的相互作用29-30
2.3.3 抗体对 APP 与 Abeta42 单体及三种不同聚集形式的相互作用的影响30-35
2.3.4 十三种抗体对转染 APP 的靶细胞在 Abeta42 单体基质上粘附的抑制作用比较35-36
2.3.5 十三种抗体对转染 APP 的靶细胞在 Abeta42 寡聚体基质上粘附的抑制作用比较36-38
2.3.6 十三种抗体对转染 APP 的靶细胞在 Abeta42 原纤维基质上粘附的抑制作用比较38-40
2.3.7 十三种抗体对转染 APP 的靶细胞在 Abeta42 纤维基质上粘附的抑制作用比较40-43 本章小结43-44第3章 天然药物对转染了 APP 的靶细胞在 Abeta42 单体及三种不同聚集形式基质上粘附的影响44-59 3.1 实验材料、试剂及设备44-46
3.1.1 菌体、细胞要及天然药物44
3.1.2 主要试剂44-45
3.1.3 细胞培养板45
3.1.4 主要仪器45-46 3.2 实验方法46-49
3.2.1 质粒的提取46
3.2.2 用于转染的高纯度质粒 DNA 的制备及纯化46-47
3.2.3 不同形式 Abeta42 的制备及电镜观察47-48
3.2.4 相关细胞实验48
3.2.5 电镜观察天然药物对 Abeta42 单体及三种不同聚集形式聚集程度的影响48
3.2.6 天然药物对靶细胞在细胞外基质上粘附的影响分析48-49 3.3 实验结果49-58
3.3.1 中药 A 与中药 B 对 Abeta42 单体及三种不同聚集形式聚集程度的影响49-50
3.3.2 中药 A 对 APP 与 Abeta42 单体及三种不同聚集形式的相互作用的影响50-54
3.3.3 中药 B 对 APP 与 Abeta42 单体及三种不同聚集形式的相互作用的影响54-58 本章小结58-59全文总结59-60参考文献60-65致谢65
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儿茶素基于淀粉样蛋白级联假说的阿尔茨海默病防治作用研究进展
阿尔茨海默病（ AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，至今其发病机制尚未明确，但淀粉样蛋白级联假说在AD发病机制研究中占据主导地位，该假说认为β－淀粉样蛋白（ Aβ）过度产生、聚集沉淀是阿尔茨海默病发病的主要原因。儿茶素类物质是一类常见的植物活性成分，在AD病的防治研究中具有重要意义。对儿茶素类物质基于淀粉样蛋白级联假说对AD的防治作用及其机制进行综述，并对其在应用中存在的问题进行分析，以期为儿茶素类物质在阿尔茨海默病中的深入研究及应用提供参考。
Abstract：
Alzheimer′s disease ( AD) , the most common form of dementia among the elderly , is characterized by the progressive de-cline of cognitive function .Increasing evidence indicates that the production , accumulation and aggregation of amyloid β( Aβ) are central to the pathogenesis of AD .Catechins are widespread in the plant kingdom and have been shown to exert neuroprotective activi -ties in AD involving multimodal activities .The therapeutic strategies of catechins for AD targeting amyloid cascade hypothesis are re-viewed and the main problems in the further research are discussed , aiming to providing some references for the study and application of catechins in AD .
LIU Yan-xia
LAO Feng-xue
YANG Ze-feng
作者单位：
北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市重点实验室; 北京联合大学功能食品科学技术研究院，北京100191
年，卷(期)：
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北京联合大学“启明星”大学生科技创新项目经费资助(SJ055)；北京市生物活性物质与功能食品重点实验室项目；北京市教育委员会科技计划一般项目
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的神经退行性疾病，是老年人中常见的一种痴呆症。它的特征性改变为：老年斑（senile plague）、神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle, NFT）和基底前脑胆碱能神经元（basal forebrain cholinergic neurons）丢失。其中老年斑的主要成分为β淀粉样蛋白（amyloid β-protein,Aβ）。关于AD的发病机制仍然不是十分确定，但淀粉样蛋白级联反应假说（amyloid cascade hypothesis）是目前很多学者较为接受的一个学说。它的观点是Aβ（β淀粉样蛋白）的沉积是AD的始发因素，而纤维缠结和神经元的缺失是继发性改变。因此，针对Aβ的治疗措施将成为一种很有潜力的治疗方法。1．&&Aβ的代谢Aβ的前体蛋白APP（amyloid precursor protein），其调控基因位于21号染色体上。APP可以被至少3种蛋白酶加工，β-分泌酶的切割位点在氨基酸596和氨基酸597之间，γ-分泌酶的切割位点在氨基酸638和639之间切割，这两个酶的切割可形成完整的Aβ42。α-分泌酶在氨基酸612和613之间切割，将Aβ从之间切割形成分泌性APP形式。可以根据APP的第一步是被α或β分泌切割将其分为α-分泌酶途径和β-分泌酶途径。在α-分泌酶途径，第一步，α-分泌酶将APP的Aβ区从中间切开，第二步，γ-分泌酶作用于2个酶切位点中任一个。在β-分泌酶途径，APP首先被β-分泌酶裂解，第二步在γ-分泌酶作用下，在丙氨酸713和苏氨酸714之间位点产生Aβ42
，在缬氨酸711和异亮氨酸712之间酶切，形成Aβ40 [1]。2．&&AD发病的淀粉样蛋白级联反应假说淀粉样蛋白级联反应假说基本观点为Aβ的沉积是AD发病的始发因素，Aβ的聚集具有神经毒性。Aβ产生的增加和聚集，尤其是Aβ42 在脑组织沉积会导致形成老年斑。Aβ42 的沉积能引起神经元内Ca2＋浓度增加，激活蛋白激酶的活化，引起微管相关的tau蛋白高度磷酸化，使螺旋丝受损，继而形成纤维缠结。Aβ的沉积还能引起各种免疫炎症反应和神经毒性级联反应，引起广泛的神经元变性，甚至死亡，主要在海马和大脑皮层，出现渐进性的神经递质减少，主要是胆碱能和多巴胺能递质，最终导致记忆和认知功能障碍，产生AD症状。Aβ产生细胞损失甚至死亡的具体机制为（1）引起细胞内钙超载，使细胞内环境失衡（2）促进活性氧自由基产生，产生氧化损伤。（3）激发的免疫反应，主要是小胶质细胞和星形胶质细胞的激活释放细胞因子，产生细胞毒作用[2]。3．&&针对Aβ的六种治疗途径 由于Aβ在AD发病中起着重要作用，因此针对Aβ的措施可能成为具有潜力的AD治疗的策略。这些策略可大致分为以下六种途径： 3.1分泌酶与AD的治疗途径之一是β分泌酶途径。β-分泌酶是产生Aβ的第一个关键酶，β-分泌酶为由501个氨基酸组成的跨膜天冬氨酸蛋白酶，P93和P389两个天冬氨酸是保持活性所必须的。既能通过血脑屏障又能与β-分泌酶大型的活性位点相配合的小分子的β-分泌酶抑制剂是降低Aβ的有效方法。已经找到几个β-分泌酶抑制剂，在首个发现的β-分泌酶抑制剂基础上改造而产生新的化合物Statv，OM99-1,OM99-2,SIB1281[3]等大大提高了对β-分泌酶的抑制能力。另一种途径是γ分泌酶途径。γ分泌酶是Aβ产生的最后一步，对产生Aβ40 和Aβ42 比例起着关键作用。但由于γ-分泌酶抑制剂存在以下的问题：如对Aβ40 和Aβ42 作用存在差异，会干扰Notch信号系统等，使这类药物目前较少进入临床实验阶段。3.2&&免疫与AD的治疗以Aβ主动免疫和外周注射抗Aβ抗体的免疫治疗方法能加快Aβ清除，阻止其聚集，是针对Aβ代谢的有效的治疗方法之一。其机制之一是促进Aβ从中枢神经系统到血浆的重分布，增加Aβ从CNS的清除，而降低脑内Aβ水平，从而减少Aβ的沉积。现在已发现了Aβ中心域单克隆抗体m266,m266能迅速螯和模型鼠血浆中Aβ，使中枢产生的Aβ大量聚集在血浆中，外周长期注射m266显著减少了脑内Aβ的沉积。但m266并不与脑内已沉积的Aβ结合[4]。最近的研究发现Aβ42 疫苗接种的模型鼠的认知能力亦有提高[5]。机制之二是阻止Aβ的聚集，最近的研究发现，N末端的EFRH序列（Aβ3-6）是抗Aβ凝集抗体的特异性抗原决定簇，EFRH可调节Aβ原纤维（fibril）的形成和解聚的动力学过程。单克隆抗体6C6和10D5能抑制Aβ聚集，并能使已形成的聚合物再溶解。已经找到产生这种有效的抗Aβ聚集抗体的方法。Frenkel[6]等把表达EFRH肽段的丝状噬菌体注射给豚鼠，诱导其产生高亲和力的抗凝聚抗体。表明重组噬菌体可作为疫苗产生自身抗体治疗AD，而且由于噬菌体的高度抗原性，产生这种抗体并不需要辅剂，在三个星期内即可获得抗体，这种方法为产生有效和长效的AD疫苗提供可能性。这种主动或被动免疫形成抗体的方法可能通过激活小胶质细胞来减轻Aβ引起的神经毒性，但这种方法对于AD整个疾病进程有利还是有弊仍然不是十分清楚。在2001年底，开始了AN1792主动免疫方法的Ⅱ期临床试验，最近因为一些患者产生了严重的副反应而暂时终止了此试验。据分析，这些副反应可能是由于激活了炎症前期的级联反应所导致的[7]。3.3炎症与AD治疗炎症过程在AD发病过程所起的重要作用已经得到大量的证据证实。AD病人大脑中存在着慢性炎症过程。而Aβ沉积引发了炎性反应，Medal[8]等发现Aβ与吞噬细胞作用使促炎因子如IL-1β,IL-6和趋化性细胞因子MTP-1的mRNA明显增加，证明Aβ具有促进炎症反应的效应，Aβ沉积在脑内引起的炎症反应，造成对神经元的损伤，促成了AD的发病，因此干预炎症反应，可能成为有效的干预AD发病的方法之一。许多研究支持抗炎药物可延迟AD发生和发展，一项对55岁以上无痴呆的人群进行的前瞻性调查表明：短期服用NSAID(非固醇类抗炎药)（&1月）的人AD的相对危险度为0.95，而长期服用药（&1年）的人AD的相对危险度为0.20[9]。Lim[10]等给已出现Aβ斑块的10月龄转基因鼠服用布洛芬6个月后明显减少了IL-1β和胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）水平，并且减少了Aβ沉积的数量和面积。Yagami[11]等报道了一种新的NSAID：S2474，能抑制COX-2，还具有抗氧化作用，它可阻止Aβ引起的神经元的死亡。3.4降胆固醇与AD治疗胆固醇的代谢与AD发病是相关联的。它的相关性首先体现在遗传基因上，与高水平的胆固醇相关的载脂蛋白（apoliprotein）E基因，又是AD的主要遗传危险因素。两者的相关性还体现在APP的一部分为低密度的膜部分，是由鞘脂-胆固醇组成的，而这个低密度的膜部分正是易被β分泌酶切割形成Aβ的部分，这种相关性表明Aβ的形成需要胆固醇的参与，高胆固醇与Aβ和AD之间存在内在的联系。而正是这种相关性为降低胆固醇来干预AD发病过程提供了理论依据。已经证明联合使用洛伐它汀和methyl-cycloclextin，在使细胞内胆固醇减少70％，而不影响到细胞膜完整性的情况下，使Aβ的形成减少，而分泌型的APP未受影响[12]。对豚鼠使用高剂量的辛伐它汀后，脑脊液和脑组织匀浆中Aβ40 和Aβ42 水平下降[13]。目前，降脂药能够治疗AD已经得到最近的流行病学研究的支持，流行病学资料显示：对AD病人使用降胆固醇药它汀类后发病率明显下降。3.5 金属螯合剂与AD治疗越来越多的证据表明内源性金属离子如锌、铜可能促进Aβ沉积和斑块聚集。锌铜能促使合成的Aβ在液体环境中快速沉积，可能是与Aβ中组氨酸残基结合，而且发现过渡金属铜、锌在AD病人脑中浓度增加，而且在斑块周围升高更加明显。锌转运蛋白3（zinc transporter 3 ZnT3）是将锌转运入突触间隙囊泡所必需的。已有实验证明金属锌参与了Aβ的沉积和纤维斑块的形成的过程。使用金属螯合剂不仅抑制APP2576转基因鼠的纤维斑块的聚集。而且使AD病人脑提取物中已沉积的Aβ解聚。已经发现的Cu2+/Zn2+螯合剂Clioquinol，已经进入了临床实验阶段[14]。3.6神经保护因子与AD的治疗Aβ聚集引发的神经毒性级联反应，引起的神经元变性死亡和基底前胆碱能神经元丢失，是引起AD发病的重要病理过程。因此防止Aβ沉积引起的毒性反应和神经元变性的方法是有效的改善症状的措施。胆碱脂酶抑制剂是目前唯一通过批准的药物，Tacrine, Donepezil, Rivastigmine, Galantamine均为此类,也是目前国内外用于治疗AD的主要药物。Tacrine是第一个用于临床的药物，但由于只有短期效果，且副作用大，特别是较大的肝毒性，限制了它的临床应用。Galantamine副作用较小，有较高的生物利用度等优点，使其成为治疗AD的一线药物，用于轻，中度AD的治疗，但它却不能逆转病程，只能起到缓解症状的作用[15]。最近还发现一种新型的胆碱脂酶抑制剂：Phensine，实验发现Phensine不仅保护胆碱能系统免受损害，而且减少了APP的产生，它还被证实具有改善认知能力的作用。它是通过转录后调控而减少APP水平的。目前已进入临床试验中 ，并获得一定成功[16]。4.结语β淀粉样蛋白在脑内的沉积具有神经毒性，是AD发病的始发因素之一。本文着眼于β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病的关系，论述了各类针对Aβ的不同治疗途径的药物的药理机制、研发状况以及存在的问题，并阐明了开发针对Aβ的各类药物的应用前景。参考文献1.&&Esler WP, Wole MS. A portrait of Alzheimer secretase –new features and familiar faces. Science, : .2.&&Hardy J, Selkoe DJ. The Amyloid Hypotheses of Alzheimer’s disease: Progress and problems on the road to Therapeutics. Science, : 353-356.3.&&肖飞，罗焕酶.靶向β和γ分泌酶治疗阿尔茨海默病的研究进展. 国外医学药学分册，）: 272-278.4.&&Ronald BD, Kelly RB, David JC et al. Peripheral anti-A antibody alters CNS and plasma A clearance and decreases brain A burden in a mouse model of Alzheimer's disease. Proc.Natl Acad Sci USA, ):
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