天然药物中生物活性成分的研究方法
高琳 杨宏娟 卢杨杰 齐美娜 *
指导老师：周英
摘要：生物活性成分是中药防病治病的物质基础,也是中药现代化研究的重要内容之一。从天然药物或中药中开发创新药物的关键是能否从天然药物或中药中分离得到有药用价值或潜在药用价值的活性化合物。天然药物活性成分较新的研究方法有两种．第一种为活性指导下的靶向追踪分离方法，第二种为体内代谢方法。 关键词：天然药物
（一）天然药物及中药中生物活性成分的研究
1、通过调研或广泛筛选需要开发的天然药物，然后通过体内的方法对该药进行药效学评价，以便再次确认该药的开发价值并在有效部位或活性部位寻找所使用的活性测试模型或指标。对于没有经过体外活性测试的药物还需确定在活性成分追踪分离中所使用的体外活性测试方法及指标。
2、根据原料药中化学成分的性质将其粗分成几个部分，按等剂量不等强度的原则对每部分均进行活性测试，确定有效部位。
3、采用各种色谱方法和其它方法对活性部位进行分离，每次分离所得组分均需经过活性测试（由于所得量均较少，常采用体外的方法进行活性测试），对于无效的组分常弃去不再研究，只研究那些有效或有活性的组分，直到追踪到活性成分。只追踪活性部位，进而对活性部位中的化学成分进行系统研究，最后通过测试所得化学成分的活性来阐述活性成分的研究方法已逐渐不被采用。
4、根据理化性质和波谱数据确定单体的化学结构，对已明确化学结构的单体进行活性评价。
5、对有开发价值的化合物进行结构修饰和构效关系的研究，进而将其开发成创新药物。
6、谈到中药及天然药物的成分，需要注意区别下列概念：即一般化学成分；活性成分（或生理活性成分）；有效成分（或药效成分）；指标成分（用于质量监控的成分），指标成分要求：（1）应是该中药中的特征性成分，（2）应是能够进行检测的成分，（3）最好是药效成分，或至少是活性成分（如：麻黄中的麻黄素，
甘草中的甘草酸等）。中药天然药物活性成分研究的早期模式是：原料药――提取――分离――纯化――纯化合物（化学成分）――药理实验――生物活性化合物。这种研究模式，分离工作的盲目性很大，所用的活性测试模型也比较单一，难以收到较好的效果。
7、天然药物活性研究最近常用的模式
活性指导下的靶向追踪分离方法
靶向活性追踪分离方法对活性测试的可靠性和灵敏度很高，所用活性测试体系应不受样品的纯度影响。
追踪分离中药中活血化瘀活性成分
对中医文献记载有活血化瘀作用的100种中药进行了抗血凝活性的系统筛选试验。所用的体外活性测试体系有：血小板聚集拟制活性、血液黏度比、复钙时间、纤维蛋白酶溶解活性。在这一百种中药中，一半以上具有中等强度或较强的抗凝活性。在上述活性筛选结果的基础上，采用抗血小板聚集活性测试体系作为检测方法，进行了活性成分的追踪分离，迄今已经对10种具有较强抗凝活性的中药进行了活性成分研究。例如中药薤白，其基源是葱科植物小根蒜的鳞茎。薤白是“药食两用”的典型代表：“轻身不饥耐老”（《神农本草经》），“薤性温补，仙方及服食家皆须之”（陶宏景），说明薤白是一味很安全的中药。
大量文献报道，口服葱属植物的汁液或挥发油有预防高血压、动脉硬化及心肌梗死之功效，还有降低胆固醇、抑制血小板聚集等作用。因此，首先对薤白的挥发油成分进行了研究。采用水蒸气蒸馏法从新鲜薤白中得到挥发油，收率为0.1%。通过GC-MS分析，共鉴定出19种化合物，其中大多数为对称或不对称烷基取代的二硫及三硫化合物。
(二)天然药物及中药中活性成分与代谢化学
经数千年来的临床实践证明中药是有效的。但有许多中药在用现代药理学或生物学的方法试验时常常得出无效的结论。这是由许多原因造成的。其中包括实验方法不妥当。有时是因为对有效成分的体内代谢不清所造成的。有些中药中的化学成分本身并无生物活性，但经体内代谢后所产生的代谢产物具有很强的生物活性，这实际上也是它们中的有效成分。
体内代谢方法是由日本北海道药科大学鹿野教授最先提出来的，其基本设想是：中药化学成分虽然多种多样，但是当作为口服药物应用时，只有那些能被
吸收的成分才是活性成分的研究目标。
举例：1.黄苓
黄芩具有清热解毒作用，临床应用表明其疗效确切，其中所含的主要成分是黄芩苷及其苷元黄芩素。药理实验表明黄芩苷及其苷元黄芩素本身并无解热作用。经对黄芩苷的代谢研究表明，黄芩苷本身并不被体内吸收,黄芩苷在体内是首先被代谢成苷元黄芩素，然后吸收到体内,在体内黄芩素再进一步代谢成具有明显的解热作用的酚酸类化合物。对黄芩苷的代谢研究结果不仅说明黄芩苷是黄芩中的清热解毒的有效成分,而且也说明在制定黄芩的质量标准时不仅要控制黄芩苷的含量,而且还要控制黄芩素的含量。因为黄芩素在体内吸收迅速,可以很快发挥疗效，而黄芩苷则可慢慢的代谢成黄芩素，维持血中的黄芩素所需的有效血药浓度，以达到延长药物的作用时间。
秦皮具有清热利湿作用，在临床上用于治疗细菌性痢疾效果良好。秦皮中的主要OHO
成分是秦皮苷，体外抑菌试验表明该成分几乎没有抑菌作用。通过对秦皮苷的代谢研究发现该成分经口服后，在肠中被代谢成秦皮乙素及3、4-二羟基苯丙酸，这两种代谢物均显示较强的抑菌活性，而且这两种活性成分代谢生成的部位正是HO
在该药发挥疗效（止痢）的部位－肠道。由于生成的代谢物“就地”发挥了抑菌作用，起到了治疗痢疾的良好效果。
HOOHO酚酸类
大丁苷为大丁草中的主要成分，含量约为1％～2％。该成分在体外无抑菌作用，但在动物体内有抗菌作用，尤其对绿脓杆菌感染动物，可使50％以上动物存活。大丁苷经人肠道微生物代谢，得大丁苷元和大丁双香豆精。大丁苷元和大丁双香豆精有较强的抗菌活性。
对于天然药物及中药中活性成分与代谢化学的研究常采用体内代谢的方法，OOOO33具体研究内容包括：
1.中药成分在机体内发生代谢反应的组织、器官、部位及代谢反应发生的条件。
2.代谢产物的定量分析及原形成分和代谢产物在体内或某组织器官的动态变化。
3.代谢反应的机理及代谢途径。
4.代谢产物的药效评价，新药的设计创新。
5.代谢产物的提取分离、精制及结构测定。
6.新的代谢化学研究方法的探讨。
体内代谢具体流程如下图所示：
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官方公共微信中国医科大学2017年7月考试《天然药物化学》考查课试题
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中国医科大学2017年7月考试《天然药物化学》考查课试题
一、单选题（共 20 道试题，共 20 分。）V
1. &聚酰胺在何种溶液中对黄酮类化合物的吸附最弱
氢氧化钠水溶液
& & 满分：1
&用酸、碱、酶处理或久置均不能水解，但可缩合为高分子不溶于水产物的是
可水解鞣质
两者均不是
& & 满分：1
&比水重的亲脂性有机溶剂有
& & 满分：1
&分段沉淀法分离皂苷是利用总皂苷中各成分
解离程度不同
酸性强弱不同
分子量大小不同
结构类型不同
& & 满分：1
&化合物的生物合成途径为醋酸—丙二酸途径
& & 满分：1
&化合物进行硅胶吸附柱色谱时的结果是
极性大的先流出
极性小的先流出
熔点低的先流出
熔点高的先流出
易挥发的先流出
& & 满分：1
&用氧化铝薄层色谱法分离生物碱时，化合物的Rf值大小取决于
挥发性大小
& & 满分：1
&巴豆苷属于
& & 满分：1
&从挥发油乙醚液中分离酚、酸性成分可用下列哪种试剂
5%NaHCO3和NaOH
10%HCl或H2SO4
邻苯二甲酸酐
Girard试剂T或P
& & 满分：1
&确定多糖苷类化合物相对分子质量可用
氢核磁共振波谱
& & 满分：1
&用于区别甲型和乙型强心苷的反应是
香草醛-浓硫酸反应
乙酸酐-浓硫酸反应
三氯乙酸反应
亚硝酰铁氰化钠反应
& & 满分：1
&地奥心血康中主要皂苷成分含薯蓣皂苷，其结构属于
齐墩果烷型
螺旋甾烷型
异螺旋甾烷型羊毛甾烷型
& & 满分：1
&下列生物碱碱性最强的是
伯胺生物碱
叔胺生物碱
仲胺生物碱
季铵生物碱
酰胺生物碱
& & 满分：1
&有效成分为黄酮类化合物的天然药物水提取液，欲除去其中的淀粉、多糖和蛋白质等杂质，宜用
铅盐沉淀法
乙醇沉淀法
酸碱沉淀法
离子交换树脂法
& & 满分：1
&氧化苦参碱在水中溶解度大于苦参碱的原因是
具有半极性N-O配位键
相对分子质量大
& & 满分：1
&一蓝色中性油状物,易溶于低极性溶剂,与苦味酸可生成结晶性衍生物,此油状物为以下哪类成分
& & 满分：1
&碱性不同的生物碱混合物的分离可选用
简单萃取法
酸提取碱沉淀法
pH梯度萃取法
有机溶剂回流法
& & 满分：1
&遇FeCl3作用，产生显色反应或产生沉淀的是
可水解鞣质
两者均不是
& & 满分：1
&在酸水溶液中可直接被三氯甲烷提取出来的生物碱是
& & 满分：1
&下列物质水溶液用力振荡可产生持久性泡沫的为
& & 满分：1
二、（共 5 道试题，共 30 分。）V 1.
&请说明不同类型生物碱的溶解性差异及其在提取分离中的应用。
& & 满分：6
&结合本章学习的知识，谈谈你对生物碱类天然产物的认识和对这类天然产物进行新药开发的设想。
& & 满分：6
&在运用等剂量不等强度原则对生物材料进行活性追踪时如何分析活性测试结果并举例说明。
& & 满分：6
&用以提取挥发油的溶剂应具备什么特点？为什么？
& & 满分：6
&为什么用碱溶酸沉法提取黄酮类化合物时应注意pH的调节？
& & 满分：6
三、（共 10 道试题，共 30 分。）V 1.
& & 满分：3
&Kedde反应
& & 满分：3
&锆-枸橼酸反应
& & 满分：3
& & 满分：3
&螺甾烷醇类
& & 满分：3
& & 满分：3
&二氯化锶反应
& & 满分：3
& & 满分：3
& & 满分：3
& & 满分：3
四、（共 7 道试题，共 20 分。）V 1.
&Sabety试剂和Ehrlich氏试剂可用于检出成分。
试题满分：1 分
&满分：1 分 &
&黄酮类化合物泛指含有骨架的一类成分。
试题满分：1 分
&满分：1 分 &
&季铵盐及其氢氧化物是一类乳化剂，可以与形成不溶性沉淀，用于多糖的分离和纯化。
试题满分：2 分
&满分：1 分 &
&满分：1 分 &
&不同pH条件下，花青素类化合物表现出的颜色也不同，一般在pH＜7的条件下显色，在pH=8．5的条件下显色，在pH＞8．5的条件下显色。
试题满分：3 分
&满分：1 分 &
&满分：1 分 &
&满分：1 分 &
&不同类型黄酮类化合物与聚酰胺的吸附力由弱至强的顺序为、、、。
试题满分：4 分
&满分：1 分 &
&满分：1 分 &
&满分：1 分 &
&满分：1 分 &
&纤维素柱色谱分离糖类化合物时，既有的性质又有的性质，当用水或含醇水溶液作为流动相时，流出柱的先后顺序为水溶性大的出柱，水溶性小的出柱。
试题满分：4 分
&满分：1 分 &
&满分：1 分 &
&满分：1 分 &
&满分：1 分 &
&香豆素类母核的紫外光谱特征是，在nm和nm处出现2个强吸收峰，分别为和的吸收；母核上引入含氧基取代时，最大吸收波长将发生。
试题满分：5 分
&满分：1 分 &
&满分：1 分 &
&满分：1 分 &
&满分：1 分 &
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第十一章天然药物的研究开发分析.ppt 44页
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第十一章天然药物的研究开发总观中药、天然药物的用药情况，大体有三种形式。1、原生药，2、精提取物， 3、有效成份或活性成份单体。第一种形式：主要以中药饮片煎煮服用。其优点是可以根据具体病情，适当增减某味药，针对性强，灵活机动，效果好，但用量大，使用保存都不方便。第二种形式：在搞清有效成份的基础上，将中药、天然药物经过一定程度的加工提取，去粗取精，去伪存真，将中药加工成用量小，毒副作用小，高效速效，生产、运输、使用、携带方便的药物剂型，作为医药商品进入市场，这样，可使药品质量有一定的保证，且生产工艺也不复杂，成本也低。第三种形式：就是在搞清有效成份的基础上，采用现代科学方法，从中药或天然药中直接提取有效成份单体，含量低的或可进行化学合成，再作成适当剂型入药，这种形式，因成份结构清楚，其疗效确切，质量易控制，并可通过构效关系，对其进行一系列化学修饰，以降低毒性，提高效疗效，应该是最好的一种形式，但生产复杂，成本也高。一、产物天然的研究开发程序第一种形式：经过文献资料或民间用药的调研或通过现代药理学的筛选研究（含体内、体外等研究），发现某种动物、植物、矿物或微生物具有药用价值，然后将其开发成新药。第二种形式：已知某种成分或某类成分具有药用价值或已成为新药，根据动植物的亲缘关系，寻找含有这种或这类成分的动植物，进而将其开发成新药。第三种形式：在不明确有效成分的基础上，将临床疗效明确的经典方、经验方或经药效学研究具有开发价值的复方中药开发成新药，或将现有的新药改变剂型如由口服液改为片剂、注射剂等（现临床上使用的大部分中药即属于这种形式的新药）。第四种形式：在基本上搞清了有效成分和有效部位的基础上，将有效部位开发成新药，如目前在临床上广泛使用的地奥心血康、银杏叶制剂等。因有效成分已明确或基本明确，故采用这种方法开发的新药具有药品的均一性较易控制、临床疗效稳定、质量易于得到保证等特点。第五种形式：通过天然药物或中药中的有效成分或生物活性成分的研究，从中发现有药用价值的活性单体或潜在药用价值的活性单体即先导化合物（有一定的生物活性，但因其活性不够显著或毒副作用较大，无法将其开发成新药的具有潜在药用价值的化合物称先导化合物）。通过对先导化合物构效关系的研究，进而发现有药用价值的化合物，然后按照国际惯例经过一系列的研究将其开发成新药。开发新药都要大体经过以下三个阶段，即：①临床前研究；②临床研究；③试生产（Ⅲ期临床实验，主要是考察其安全性）。表11—1是国际上开发新药的大致过程和各个阶段所需的时间和经费，可供参考。?表11-1天然物药品(一类新药)的开发研究过程二、天然产物中生物活性成份的研究方法（一）活性成份的分离研究法：天然活性成份研究也是多学科协同研究的问题，应有从事生药、化学、药理和临床等几方面的配合研究，才能使活性成份的研究得以顺利进行，寻找中药有效成份的途径是多种多样的，对每一具体情况，要作具本分析，不可能作一个固定的模式。两种不同方法的思路1、早期方法：分离与活性测试分两个阶段进行，即首先分离单体，然后对单体进行活性测试，这种方法盲目性较大，费工、费时，且对含量小的成份还可能漏掉。2、现代方法：在选定供试样品后（具有活性），在分离活性成份时，利用化学指标和药理活性指标两只眼睛，对分离过程中的每一个部分都进行跟踪检查，对无活性的部位随时弃掉，而只对有效部位继续分离。优点：1、节省经费开支，2、节省了一些不必要的分离时间，3、另一优点如：分离过程中某一过程不当，导致活性成份流失，还可以迅速查明原因，及时补救，4、当有些成份只是在与其它成份混合时，协同作用才有效，而分离成纯品时效果就低了或无效。这种情况在中药分析中也是常见的，这些因素能及时得到分析。具体程序如下：1、调查：（1）疗效调查，收集民间验方。（2）植物鉴别，学名、来源、产地等。（3）文南献收集，主要放在疗效上和化学成份上。要注意几个方面的问题：只有疗效报道，无化学报道（药理，临床医学等杂志）。有化学报道，无疗效报道的（有关化学方面文献）。各方面都不全的。（4）预试（化学成份预试）有单项预试和系统预试。单项预试：根据需要，有重点地检查某类成份，如寻找生物碱类，可在中药中进行生物碱的定性反应。系统预试（又称系统分析法）：对中药中各类成份进行全面检查，方法较多，如：用梯度溶剂极性法。用石油可能含油脂，挥发油，植物甾醇等。药渣再用乙醚提取（内酯、黄酮、醌、弱碱性生物碱等）。再用乙醇提取（甙类、生物碱、氨基酸、有机酸、鞣质等）。水提取（蛋白质、多糖、氨基酸）。然后，各提取部分依照可能含有的成份，选择各类成份的特有显色反应，沉淀反应等，作一般预试。2、化学成份的分离一般途径，首先要选择一种简便、快速的、能反应中药治疗作用的药理指标，作为分离指导，将各部分分开，按照药理指标取舍，直到最后分到
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