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四条溶出曲线溶出量不一致，是否需要分别优化，采用不同的溶出条件使每条溶出量达到85%？
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问题已解决悬赏丁当:2
如题，做一致性评价遇到很多问题，希望园内大神多多指教。1.四条溶出曲线溶出量不一致，是否需要分别优化，采用不同的溶出条件使每条溶出量达到85%？2.由于主药在pH4.5溶解度低，溶出曲线RSD总不能控制在10%以下，而且溶出度达不到85%，是否应大幅放宽这一条曲线的条件？是否可以不做这一条溶出曲线？
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溶出要像谢沐风老师说的那样，做到收放自如，在各种条件下均应和原研一致，则BE通过的几率相对比较大。在溶出方法开发阶段，不应仅局限于法定条件下的溶出研究，应进行转速，体积，表面活性剂等各种条件下的研究，以证明自制品和参比制剂在各种条件下的一致性，从中找到一个比较适合处方工艺开发阶段使用的区分性溶出条件指导处方工艺研究。在质量相关性对比阶段，应进行法定条件及区分性条件下的溶出对比，日本只做了四种法定条件，区分性条件即使做了也不会公布。要牢记一点：不是为了溶出而做溶出，溶出是为BE服务的。以下是本人在其他帖子中的观点，仅供参考：各国药典标准中的溶出方法一般都是货架期标准，相比于放行标准要宽松很多。因此，通常做法是在进行制剂相关性对比的时候，采用法定标准条件，进行4种介质中的溶出曲线对比，但是在处方工艺开发阶段，我们要做的是尽可能的让自己的产品向原研的质量靠拢，那么宽松的条件是无法准确监控自制和原研的内在差异的，因此需要更为敏感的溶出条件来监测处方工艺的变化对溶出的影响，所以才需要开发区分性溶出条件。做仿制药就像是暗箱操作，你无法知道原研箱子里装的是什么，你唯一能做的就是采用各种手段对你的自制品和原研品进行多方位多角度的检测，力求做到外在表现一致了，从而佐证自制和原研内在一致。但仍然存在BE不等效的风险，只是风险相对较低而已。如果以同心圆表示的话，法定标准是外圆，区分性条件是内圆，BE一致是圆心，如果你连法定标准都达不到，那就是圈外的，连同类都算不上，何谈BE一致？达到法定标准了，说明你有资格站到外圆内了，但离核心处方工艺还差那么一点点，有可能你撞大运BE过了，也有可能死在了通向内圆的路上（4种介质溶出曲线一致，BE不一致）；如果区分性介质中曲线一致了，恭喜你，你已经站到内圆里了，这个时候离圆心已经无限接近了（BE风险较低），如果你测定了无数条件下溶出都和原研一致，BE也等效，那么你可以自豪的宣布：我到达圆心了（和原研一致，可以替代）仿制药溶出方法开发三阶段：第一阶段：在完成原料pH-溶解度曲线、溶液稳定性、滤膜吸附试验后，考察参比制剂在pH1.0或1.2、4.0或4.5、6.8、pKa±1、水等介质中的溶出曲线，片剂首选桨法50rpm，900ml，胶囊首选篮法50rpm，900ml；均不添加表面活性剂和提高转速。此阶段主要是看原研制剂在人体消化道不同位置的溶出模拟情况，这是个基础研究。也是溶出方法进一步优化的基准出发点。第二阶段：根据第一阶段溶出情况，对pH1.0~1.2、4.0~4.5、6.8、pKa±1、水等介质中是否提高转速、添加表面活性剂、增加体积等条件进行探索性研究，目标是不少于3种条件下的溶出平台达85%以上，此阶段基本上可以找到区分性溶出条件。第三阶段：采用第二阶段确定的区分性条件指导仿制药的处方工艺开发，处方工艺确定后，再进行第二阶段的内容重复，进行对比研究，如果曲线全部对上了，考虑放大中试，如果对不上，处方工艺局部优化，重复第二阶段溶出研究。以上仅代表个人观点，欢迎拍砖。
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溶出曲线是为了提高BE的通过率的，不是为了做而做。所以个人认为溶出曲线多做点，不要局限于法规要求，故建议PH4.5介质要不但做现有条件同原研的比对，还要做提高溶出条件达到85%以上的比对。另外，从生物药剂学角度来考虑，大多数药是在十二指肠吸收的，而十二指肠的PH一般在4~5之间，所以PH4.5介质很有可能是体内外比较相关的介质。综上所述，能做多做，呵呵。
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1.你的这个产品吸收部位是哪里？胃部？十二指肠？小肠？2.主药的pKa是多少，pH4.5是否在pKa正负1的范围内，如果是，那要重点考察。3.你的产品是否是空腹和餐后都可以吃，如果餐后也要吃，那pH4.5的也要重点关注。
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我个人观点，不必要。如下图所示收载于日本橙皮书，CDE引载。药物名称：司帕沙星。供参考
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溶出曲线是为了提高BE的通过率的，不是为了做而做。所以个人认为溶出曲线多做点，不要局限于法规要求，故建议PH4.5介质要不但做现有条件同原研的比对，还要做提高溶出条件达到85%以上的比对。另外，从生物药剂学角度来考虑，大多数药是在十二指肠吸收的，而十二指肠的PH一般在4~5之间，所以PH4.5介质很有可能是体内外比较相关的介质。综上所述，能做多做，呵呵。
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snrtgefssy 溶出曲线是为了提高BE的通过率的，不是为了做而做。谢谢热心回复，之前在“”的帖子中也提到放宽溶出条件，为了得到一条足够细节的曲线（“45min~120min”溶出量达约85%左右），溶出量在标示量的85%以上，F2的限制限用50才科学合理。 但是也和上文热心战友回复的一样，日本橙皮书和一致性评价办公室公布的溶出曲线都是一种溶出方法用于所有曲线，而且也不是所有都达到溶出85%，所以有点纠结。
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溶出要像谢沐风老师说的那样，做到收放自如，在各种条件下均应和原研一致，则BE通过的几率相对比较大。在溶出方法开发阶段，不应仅局限于法定条件下的溶出研究，应进行转速，体积，表面活性剂等各种条件下的研究，以证明自制品和参比制剂在各种条件下的一致性，从中找到一个比较适合处方工艺开发阶段使用的区分性溶出条件指导处方工艺研究。在质量相关性对比阶段，应进行法定条件及区分性条件下的溶出对比，日本只做了四种法定条件，区分性条件即使做了也不会公布。要牢记一点：不是为了溶出而做溶出，溶出是为BE服务的。以下是本人在其他帖子中的观点，仅供参考：各国药典标准中的溶出方法一般都是货架期标准，相比于放行标准要宽松很多。因此，通常做法是在进行制剂相关性对比的时候，采用法定标准条件，进行4种介质中的溶出曲线对比，但是在处方工艺开发阶段，我们要做的是尽可能的让自己的产品向原研的质量靠拢，那么宽松的条件是无法准确监控自制和原研的内在差异的，因此需要更为敏感的溶出条件来监测处方工艺的变化对溶出的影响，所以才需要开发区分性溶出条件。做仿制药就像是暗箱操作，你无法知道原研箱子里装的是什么，你唯一能做的就是采用各种手段对你的自制品和原研品进行多方位多角度的检测，力求做到外在表现一致了，从而佐证自制和原研内在一致。但仍然存在BE不等效的风险，只是风险相对较低而已。如果以同心圆表示的话，法定标准是外圆，区分性条件是内圆，BE一致是圆心，如果你连法定标准都达不到，那就是圈外的，连同类都算不上，何谈BE一致？达到法定标准了，说明你有资格站到外圆内了，但离核心处方工艺还差那么一点点，有可能你撞大运BE过了，也有可能死在了通向内圆的路上（4种介质溶出曲线一致，BE不一致）；如果区分性介质中曲线一致了，恭喜你，你已经站到内圆里了，这个时候离圆心已经无限接近了（BE风险较低），如果你测定了无数条件下溶出都和原研一致，BE也等效，那么你可以自豪的宣布：我到达圆心了（和原研一致，可以替代）仿制药溶出方法开发三阶段：第一阶段：在完成原料pH-溶解度曲线、溶液稳定性、滤膜吸附试验后，考察参比制剂在pH1.0或1.2、4.0或4.5、6.8、pKa±1、水等介质中的溶出曲线，片剂首选桨法50rpm，900ml，胶囊首选篮法50rpm，900ml；均不添加表面活性剂和提高转速。此阶段主要是看原研制剂在人体消化道不同位置的溶出模拟情况，这是个基础研究。也是溶出方法进一步优化的基准出发点。第二阶段：根据第一阶段溶出情况，对pH1.0~1.2、4.0~4.5、6.8、pKa±1、水等介质中是否提高转速、添加表面活性剂、增加体积等条件进行探索性研究，目标是不少于3种条件下的溶出平台达85%以上，此阶段基本上可以找到区分性溶出条件。第三阶段：采用第二阶段确定的区分性条件指导仿制药的处方工艺开发，处方工艺确定后，再进行第二阶段的内容重复，进行对比研究，如果曲线全部对上了，考虑放大中试，如果对不上，处方工艺局部优化，重复第二阶段溶出研究。以上仅代表个人观点，欢迎拍砖。
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我记得国家【口服固体制剂溶出度指导原则】上说，如果四条都没有达到85%，需要优化，至少使一条达到85。像这种一条没有达到85的，其实不用管
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1.你的这个产品吸收部位是哪里？胃部？十二指肠？小肠？2.主药的pKa是多少，pH4.5是否在pKa正负1的范围内，如果是，那要重点考察。3.你的产品是否是空腹和餐后都可以吃，如果餐后也要吃，那pH4.5的也要重点关注。
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个人认为4.5还是需要优化考察，在其他三种介质考察条件不变的条件下筛选出1.2和7.5中能拟和上的处方工艺，再用4.5进行验证和优化。4.5溶出RSD偏大可能是溶出操作导致的，看看片子在溶出杯中的崩解状态是否一致，一般溶解度较小的药物溶出RSD于制剂在介质中的暴露程度直接相关，适当提高转速可以降低RSD。
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pH4.5介质还是需要优化，把表面活性剂的用量加到能使API在900ml介质中溶解40mg的量，这时RSD就可能降低了，再逐步提高用量来优化，个人想法。
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书立 我记得国家【口服固体制剂溶出度指导原则】上说，如果四条都没有达到85%，需要优化，至少使一条达到85。像这种一条没有达到85的，其实不用管请问一下我又读了一遍“【口服固体制剂溶出度指导原则】”还是没找到“如果四条都没有达到85%，需要优化，至少使一条达到85。”类似信息。我印象中好像谢沐风老师说只要一种介质满足0-120min85%就可以了吧？我也不确定
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xingfushu1 书立 我记得国家【口服固体制剂溶出度指导原则】上说，如果四条都没有达到85%，需要优化，至少使一条达到85。像这种一条没有达到85的，其实不用管请问一下我又读了一遍“【口服固体制剂溶出度指导原则】”还是没找到“如果四条都没有达到85%，需要优化，至少使一条达到85。”类似信息。我印象中好像谢沐风老师说只要一种介质满足0-120min85%就可以了吧？我也不确定我回去找找，类似的东西看多了，有可能混乱掉
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xingfushu1 书立 我记得国家【口服固体制剂溶出度指导原则】上说，如果四条都没有达到85%，需要优化，至少使一条达到85。像这种一条没有达到85的，其实不用管请问一下我又读了一遍“【口服固体制剂溶出度指导原则】”还是没找到“如果四条都没有达到85%，需要优化，至少使一条达到85。”类似信息。我印象中好像谢沐风老师说只要一种介质满足0-120min85%就可以了吧？我也不确定在发布的《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中有这句话
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llkllkllk 在发布的《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中有这句话 嗯，原文是这样的“在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到 85% 时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质可达 85%以上。”个人认为是只要有一条介质达85%就可以了，与至少一条85%不一样
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4.5的那个介质你可以不做研究，先找出你最有区分力的介质，在你的仿制药与原研能对上的时候，假如还有时间就去研究各种条件下的溶出曲线（包括4.5的那个介质，可以加sds，提高转速等等）目的只有一个，提高药品与原研的一致性，提高be成功率。结论：做一个介质（有区分力）的溶出可以，做两个的更好，做的越多越好。
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shanel 溶出要像谢沐风老师说的那样，做到收放自如，在各种条件下均应和原研一致，则BE通过的几率相对比较大。在溶出方法开发阶段，不应仅局限于法定条件下的溶出研究，应进行转速，体积，表面活性剂等各种条件下的研究，以证明自制品和参比制剂在各种条件下的一致性，从中找到一个比较适合处方工艺开发阶段使用的区分性溶出条件指导处方工艺研究。在质量相关性对比阶段，应进行法定条件及区分性条件下的溶出对比，日本只做了四种法定条件，区分性条件即使做了也不会公布。要牢记一点：不是为了溶出而做溶出，溶出是为BE服务的。以下是本人在其他帖子中的观点，仅供参考：各国药典标准中的溶出方法一般都是货架期标准，相比于放行标准要宽松很多。因此，通常做法是在进行制剂相关性对比的时候，采用法定标准条件，进行4种介质中的溶出曲线对比，但是在处方工艺开发阶段，我们要做的是尽可能的让自己的产品向原研的质量靠拢，那么宽松的条件是无法准确监控自制和原研的内在差异的，因此需要更为敏感的溶出条件来监测处方工艺的变化对溶出的影响，所以才需要开发区分性溶出条件。做仿制药就像是暗箱操作，你无法知道原研箱子里装的是什么，你唯一能做的就是采用各种手段对你的自制品和原研品进行多方位多角度的检测，力求做到外在表现一致了，从而佐证自制和原研内在一致。但仍然存在BE不等效的风险，只是风险相对较低而已。如果以同心圆表示的话，法定标准是外圆，区分性条件是内圆，BE一致是圆心，如果你连法定标准都达不到，那就是圈外的，连同类都算不上，何谈BE一致？达到法定标准了，说明你有资格站到外圆内了，但离核心处方工艺还差那么一点点，有可能你撞大运BE过了，也有可能死在了通向内圆的路上（4种介质溶出曲线一致，BE不一致）；如果区分性介质中曲线一致了，恭喜你，你已经站到内圆里了，这个时候离圆心已经无限接近了（BE风险较低），如果你测定了无数条件下溶出都和原研一致，BE也等效，那么你可以自豪的宣布：我到达圆心了（和原研一致，可以替代）仿制药溶出方法开发三阶段：第一阶段：在完成原料pH-溶解度曲线、溶液稳定性、滤膜吸附试验后，考察参比制剂在pH1.0或1.2、4.0或4.5、6.8、pKa±1、水等介质中的溶出曲线，片剂首选桨法50rpm，900ml，胶囊首选篮法50rpm，900ml；均不添加表面活性剂和提高转速。此阶段主要是看原研制剂在人体消化道不同位置的溶出模拟情况，这是个基础研究。也是溶出方法进一步优化的基准出发点。第二阶段：根据第一阶段溶出情况，对pH1.0~1.2、4.0~4.5、6.8、pKa±1、水等介质中是否提高转速、添加表面活性剂、增加体积等条件进行探索性研究，目标是不少于3种条件下的溶出平台达85%以上，此阶段基本上可以找到区分性溶出条件。第三阶段：采用第二阶段确定的区分性条件指导仿制药的处方工艺开发，处方工艺确定后，再进行第二阶段的内容重复，进行对比研究，如果曲线全部对上了，考虑放大中试，如果对不上，处方工艺局部优化，重复第二阶段溶出研究。以上仅代表个人观点，欢迎拍砖。shanel 版主，问你一个问题，你说的这个第二阶段使用原研单纯的用原研做吗
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阳光秒杀 shanel 溶出要像谢沐风老师说的那样，做到收放自如，在各种条件下均应和原研一致，则BE通过的几率相对比较大。在溶出方法开发阶段，不应仅局限于法定条件下的溶出研究，应进行转速，体积，表面活性剂等各种条件下的研究，以证明自制品和参比制剂在各种条件下的一致性，从中找到一个比较适合处方工艺开发阶段使用的区分性溶出条件指导处方工艺研究。在质量相关性对比阶段，应进行法定条件及区分性条件下的溶出对比，日本只做了四种法定条件，区分性条件即使做了也不会公布。要牢记一点：不是为了溶出而做溶出，溶出是为BE服务的。以下是本人在其他帖子中的观点，仅供参考：各国药典标准中的溶出方法一般都是货架期标准，相比于放行标准要宽松很多。因此，通常做法是在进行制剂相关性对比的时候，采用法定标准条件，进行4种介质中的溶出曲线对比，但是在处方工艺开发阶段，我们要做的是尽可能的让自己的产品向原研的质量靠拢，那么宽松的条件是无法准确监控自制和原研的内在差异的，因此需要更为敏感的溶出条件来监测处方工艺的变化对溶出的影响，所以才需要开发区分性溶出条件。做仿制药就像是暗箱操作，你无法知道原研箱子里装的是什么，你唯一能做的就是采用各种手段对你的自制品和原研品进行多方位多角度的检测，力求做到外在表现一致了，从而佐证自制和原研内在一致。但仍然存在BE不等效的风险，只是风险相对较低而已。如果以同心圆表示的话，法定标准是外圆，区分性条件是内圆，BE一致是圆心，如果你连法定标准都达不到，那就是圈外的，连同类都算不上，何谈BE一致？达到法定标准了，说明你有资格站到外圆内了，但离核心处方工艺还差那么一点点，有可能你撞大运BE过了，也有可能死在了通向内圆的路上（4种介质溶出曲线一致，BE不一致）；如果区分性介质中曲线一致了，恭喜你，你已经站到内圆里了，这个时候离圆心已经无限接近了（BE风险较低），如果你测定了无数条件下溶出都和原研一致，BE也等效，那么你可以自豪的宣布：我到达圆心了（和原研一致，可以替代）仿制药溶出方法开发三阶段：第一阶段：在完成原料pH-溶解度曲线、溶液稳定性、滤膜吸附试验后，考察参比制剂在pH1.0或1.2、4.0或4.5、6.8、pKa±1、水等介质中的溶出曲线，片剂首选桨法50rpm，900ml，胶囊首选篮法50rpm，900ml；均不添加表面活性剂和提高转速。此阶段主要是看原研制剂在人体消化道不同位置的溶出模拟情况，这是个基础研究。也是溶出方法进一步优化的基准出发点。第二阶段：根据第一阶段溶出情况，对pH1.0~1.2、4.0~4.5、6.8、pKa±1、水等介质中是否提高转速、添加表面活性剂、增加体积等条件进行探索性研究，目标是不少于3种条件下的溶出平台达85%以上，此阶段基本上可以找到区分性溶出条件。第三阶段：采用第二阶段确定的区分性条件指导仿制药的处方工艺开发，处方工艺确定后，再进行第二阶段的内容重复，进行对比研究，如果曲线全部对上了，考虑放大中试，如果对不上，处方工艺局部优化，重复第二阶段溶出研究。以上仅代表个人观点，欢迎拍砖。shanel 版主，问你一个问题，你说的这个第二阶段使用原研单纯的用原研做吗以原研制剂为主进行曲线研究，在你认为找到区分性条件后，采用自制品进行区分性条件的验证，比如API粒度不同，其他条件相同的处方，用以评估API粒径是否能在该区分性条件下被有效区分；同理，可以评估不同粘合剂浓度，不同压片硬度，不同包衣厚度等等。至于区分性溶出条件的判断标准，可参考谢沐风老师的文章，我就不赘述了。
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【分享】日本仿制药品质一致性再评价介绍及对我国的启示
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这个帖子发布于3年零292天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
日本仿制药品质一致性再评价介绍及对我国的启示 中国食品药品检定研究院 杨昭鹏 张启明 牛剑钊 国家食品药品监督管理局 国家食品药品监督管理局药品评价中心 刘佳 国家食品药品监督管理局 李茂忠 国家药典委员会 李慧义 发布时间:摘要：目的 为我国仿制药质量一致性评价工作提供参考。方法
介绍日本仿制药品质一致性再评价的方法，探讨其对我国仿制药质量一致性评价的借鉴意义。结果与结论
日本仿制药品质一致性再评价的方法对我国仿制药质量一致性评价工作具有参考意义。关键词：仿制药，质量，评价，国务院印发了《国家药品安全“十二五”规划》，明确提出将全面提高仿制药质量。规划指出，对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性再评价，未通过质量一致性评价的不给予再注册[1]。日本也曾经批准大量的仿制药上市，后来发现，这些仿制药品质与原研药有差异(主要是口服固体制剂生物利用度的差异)，厂家与厂家、批与批间品质有差异，民众对于提升仿制药品质的呼声强烈。此时，摆在日本当局面前的问题是：若对这些已上市产品采用生物等效性(BE)试验予以评判，国家根本无法拿出此笔巨资，且又无法分摊给企业，故必须找到一种简便易行、科学合理的体外评价手段。日本学者经研究发现：体外多条溶出曲线(一般采用4条曲线表达)是口服固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”。该特征曲线可在评估不同来源同一制剂内在品质差异性方面发挥重要作用，可以认为“体外多条溶出曲线是口服固体制剂的指纹图谱”。当仿制品体外4条溶出曲线与原研品均一致时，体内生物利用度一致的概率可以大大提高。为此，日本开展了“药品品质再评价工程”[2]。在全面开展我国的仿制药质量一致性评价工作之际，有必要全面了解日本“药品品质再评价工程”的情况，以借鉴其成功的做法和经验。1 日本的仿制药一致性再评价介绍1.1 概况为保障仿制药品质与原研药在安全性、有效性和质量方面的一致性，日本曾前后进行过3次再评价：第一次是对前审批的药品进行有效性再评价；第二次是对～之间审批的药品中新有效成分、新处方、新功效、新用量、新剂型和新工艺进行质量一致性再评价；第三次被称之为“药品品质再评价工程”，是对所有仿制药(主要是口服固体制剂生物利用度的差异)进行质量一致性和有效性再评价。日本“药品品质再评价工程”涉及到的部门有厚生劳动省(MHLW)、医药品医疗器械管理局(PMDA)、国立医药品食品卫生研究所(NIHS)、日本制药工业协会(JPMA)、日本仿制药协会(JGA)、原研药厂和仿制药厂等。下面分别对各自的职责和作用作一介绍。1.2 厚生劳动省(MHLW)日本厚生劳动省隶属日本中央省厅，最早设置于1938年，2001年与劳动省合并，改组为厚生劳动省。厚生劳动省是日本负责医疗卫生和社会保障的主要部门，共设有11个局和7个部，主要负责日本的国民健康、医疗保险、医疗服务提供、药品和食品安全、社会保险和社会保障、劳动就业、弱势群体社会救助等职责。日本仿制药再评价由厚生劳动省负责组织和实施，被称之为“药品品质再评价工程”是从1998年7月开始，主要对固体口服制剂体外溶出度展开研究，并成立了质量一致性评价专家小组。1.2医药品医疗器械管理局(PMDA)医药品医疗器械管理局是药品和医疗器械审评中心(PMDEC)、日本医疗器械促进协会(JAAME)以及药品安全性和研究机构(OPSR)合并形成的一个管理药品、生物制品及医疗器械的机构。，PMDA成为一个独立的法人管理机构，并成为日本医疗产品管理的基础。在仿制药一致性再评价过程中，PMDA主要负责涉及到的处方、工艺变更的资料审查。1.3 国立医药品食品卫生研究所(NIHS)国立医药品食品卫生研究所是属于日本厚生劳动省的试验研究机构。在日本仿制药一致性再评价过程中，国立医药品食品卫生研究所主要承担考察口服固体仿制药品溶出曲线方法的建立、修正、复核以及培训工作，还长期承担仿制药质量一致性的监督抽查工作。1.4 日本制药工业协会(JPMA)和日本仿制药协会(JGA)上述两个协会都是日本民间企业自发组织而成立的自由团体。日本制药工业协会会员包括研究开发机构、原料药生产企业、医疗器械生产企业和营养药物(保健品)生产企业，目前共有70个制药企业会员和19个海外会员。日本仿制药协会前身为日本仿制药生产企业协会，2008年改组为仿制药协会，目前共有成员44个。两个协会均参与药品政策法规的制订，在企业与政府之间起到协调与沟通的作用。在仿制药一致性再评价过程中，日本仿制药协会还帮助政府部门组织和督促其会员进行再评价工作。1.5 原研药厂和仿制药厂溶出度试验方法首先由原研药厂制定，专门制备3批并确定中间状态的产品，最后作为参比制剂。仿制药生产企业对参比制剂和自己的仿制药进行比较。不能满足试验要求的，要对制剂处方、生产工艺进行改进并优化，使其产品达到与原研药基本一致的溶出曲线。2 日本“药品品质再评价工程”的做法通过处方和工艺的再研究提高仿制药的内在品质，使仿制药具有与原研药相同的生物利用度，即生物等效性。采用的手段是通过全面、细致、深入的体外溶出度试验研究，以及严格的溶出度试验使产品的有效性基本一致。“药品品质再评价工程”主要包括以下4个步骤：(1)拟定品种。由厚生劳动省负责初步拟定药品再评价的品种。(2)药品再评价溶出度预试验及其确认。由原研药生产企业初步拟定相应品种的溶出度预试验的方法与条件，并上报厚生劳动省。仿制药生产企业根据预实验方法进行试验。原研企业、仿制药企业以及国立医药品食品卫生研究所三方根据试验情况对预实验方案进行讨论。原研药企业根据讨论情况制订出正式的溶出度试验方法与条件，并制作参比制剂，提交给厚生劳动省。国立医药品食品卫生研究所及指定的部分地方药检所对提交的溶出度试验方案进行复核与修正，并将结果以及相关信息报告给厚生劳动省。由厚生劳动省正式公告再评价品种和溶出度试验方案。(3)仿制药生产企业进行全面的溶出度考察。原研药生产企业需向仿制药生产企业提供固定批号的参比制剂。仿制药生产企业对参比制剂和仿制药进行比较。不能满足实验结果判定要求的，要对制剂工艺、处方进行改进并优化，更改后的资料报送PMDA审核，仿制药样品检测结果则由国立医药品食品卫生研究所进行试验复核。(4)再评价结果的公布。由厚生劳动省在《医疗用医药品品质情报集》中公布有效成分、部分理化性质、制剂类型、制剂规格、药品生产厂家、溶出试验参数、4条标准溶出曲线、该制剂的溶出度试验质量标准。3 日本仿制药生产企业情况目前日本共有70多家仿制药生产企业，其中40多家企业规模较小，只能生产仿制药；而剩余的30多家企业不仅生产仿制药，还致力于原研药品的开发。大部分在日本销售的仿制药都由国内厂商生产，但日本国内却没有多少大型的仿制药生产企业。按照日本的标准，所谓“大型”仿制药生产企业，其营业额需在300亿日元(3亿美元)以上。日本仿制药协会(JGA)2008年的一份调查报告显示，只有4个成员企业能达到此标准。日本的仿制药市场曾长期受制于国家实行的全民健康保险制度(实行全民医保，医生倾向使用原研药品)。而现在，面对不断增长的老龄化人口，政府迫切需要降低医保支出成本，希望仿制药能够得到更大范围的应用。2002年6月，日本厚生劳动省(MHLW)发布通知，要求全国医院尽可能使用仿制药。2007年，厚生劳动省在其宣布的《促进仿制药用药安全行动计划》中定下了一个目标，要将仿制药的市场份额从2007年9月的18.7%提高到2012年的30%。而到2011年为止，仿制药的份额已提高至23.1%。4 日本“药品品质再评价工程”的实施结果日本“药品品质再评价工程”共评价了706个化学药(API)，1362个制剂规格，最后批准通过4000多个品目数(批准文号)。通过“药品品质再评价工程”，极大地促进了企业对于生产工艺与处方的深入研究，大幅度提高了仿制药的品质。通过对体外溶出度的严格要求，促进了整个产业链的发展与提升。5 我国仿制药再评价工作面临的特殊性5.1 组织和实施的政府部门具有局限性日本仿制药一致性再评价实施部门为厚生劳动省，其职责涵盖了我国卫生部、食品药品监督管理局、国家发展改革委员会的医疗服务、药品质量和药品价格管理；劳动与社会保障部的医疗保险；民政部的医疗救助；国家质检总局的国境卫生检疫等多个部委的相关职能。日本厚生劳动省的职能设置，可以使其通盘考虑卫生系统的供需双方、筹资水平和费用控制、投资与成本等各方面的情况，形成整体方案。而在我国，上述职能并不属于一个政府部门管理，而是分散在各个部委之间，要想形成一套行之有效的整体方案存在一定难度。而且在我国，仿制药一致性再评价基本囊括了所有的化学药品生产企业，如果没有一套具有前瞻性、科学性、稳定的整体方案和实施细则，将会使整个药品生产行业产生一次大规模的震荡。5.2 药厂数量和药品批准文号众多我国拥有药厂约4000多家，而且绝大部分生产的都是仿制药；同一种药品可能有数十甚至上百家药品生产企业拥有批准文号，目前批准了18.82万个批准文号[3]，导致我国化学药品批准文号多达11万个；若要在我国进行仿制药一致性评价，几乎等于对整个化学药品生产行业进行药品评价。5.3 药厂研发能力薄弱我国药厂众多，但多数都是规模较小的企业，技术研发能力薄弱，部分药厂甚至没有研发部门，也缺少相应的药剂专业技术人员。但每个药品生产厂家拥有的药品批准文号，少则数十，多则上百。在我国进行仿制药一致性评价，对所有药品生产厂家都是一次严峻的技术挑战和巨大的资金考验。6 日本“药品品质再评价工程”对我国的借鉴意义6.1 仿制药一致性评价要充分利用体外溶出度试验日本的“药品品质再评价工程”就是将溶出度评价作为主要手段。体外溶出度试验与体内生物等效性试验(BE)相比，具有干扰少、灵敏度高、操作简便、花费少等优点；而且要想实现仿制药一致性的长期监管不可能采用体内生物等效性试验，只能依靠体外溶出度试验。另外，药品的生物等效性也是在全面的体外溶出度试验基础上进行的，全面的体外溶出度试验是体内生物等效性的充分保障。采用溶出曲线评价药物的一致性具有很强的实践意义，符合国际惯例。如果原研药和仿制药的溶出速率全面相似，则两者的生物利用度差异必将得到极强的控制。6.2 仿制药一致性评价要依靠原研药厂的力量根据日本的经验，原研药厂在此过程中起到了至关重要的作用。从预实验方案到正式方案的起草以及参比制剂的选择与提供，这些都很难脱离原研药厂的合作。因此，我国一致性评价的政策法规中必须对此做出明确的规定，这是我国仿制药一致性评价工作成功与否的关键因素之一。6.3 任重道远，循序渐进我国药厂众多，研发力量薄弱，评价工作应该科学规划、稳妥推进，充分结合国情，做好准备工作。日本也是如此，从1996年“药品品质再评价工程”的启动到1998年正式开始[4]，中间历经了将近3年的准备时间。近几年，我国仿制药申报和批准的数量众多与我国技术审评的门槛不高有关。如能像日本那样的要求，想必仿制起来会有相当的难度，从而有效避免一个产品有数十家、甚至数百家企业生产的现状[5]。6.4 注重试验数据，让可重复的数据说明仿制药质量的一致性要加强对试验数据的认真复核，仅仅对报送的资料进行审核，根据我国以往的工作经验与教训以及当前的实际国情，很难将此项工作落到实处。日本国立医药品食品卫生研究所在溶出度方法的制定、后期仿制药一致性评价结果的复核，以及长期监管过程中发挥着至关重要的作用。这些经验很值得我们借鉴。参考文献[1] 国务院.国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知[EB/OL][]./zwgk//content_2065197.htm.[2] 谢沐风.简介日本“药品品质再评价”工程(溶出度研究系列一)[J].中国药品标准，)：42-46.[3] 谢沐风.对国务院《关于印发国家药品安全十二五规划通知》的解读与思考[J].药品评价，)：6-10.[4] 张启明，谢沐风，宁保明，等.采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J].中国医药工业杂志，)：946-950.[5] 谢沐风，张启明，陈洁，等.国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质情况介绍[J].中国药事，).257-261.
《中国药事》2013年第04期
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jxdong2001 edited on
好文！大方向有了
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雷声大，雨点小，一年过去了，还没弄出个道道来。
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现在我国药品审批中确实存在很多问题，药检所的药品标准复核对于溶出度基本只做一种介质的比较，若直接申请上市，则会导致很多劣质药的上市，拿人命开玩笑；若申报临床，则很有可能死在生物等效性上，白白浪费了大把的人力物力。
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关于印发江苏省仿制药质量一致性评价工作方案的通知苏食药监注〔2013〕99号各市食品药品监管局，昆山、泰兴、沭阳县（市）食品药品监管局，省食品药品检验所：　　根据国家食品药品监管局《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》（国食药监注〔2013〕34号，以下简称《通知》），为全面推进我省仿制药质量一致性评价工作，省局制定了《江苏省仿制药质量一致性评价工作方案》，现印发给你们，请认真贯彻执行。各地在贯彻实施过程中，如有问题和建议，请及时与省局药品注册处联系。请各单位于日前将分管此项工作的领导和联系人名单、联系电话报至省局药品注册处。省局联系人：于萌、张坤；联系电话：025~273701，电子邮箱：
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就好似沈阳的电动自行车上牌一样，开始贼严，现在贼松！总之，缺乏实际可操作性。
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到现在国家参比品、指南都没有出台，这个事情如何进行呀。看来只能购买国外的原研药进行研究了
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写的很好，收藏学习之！
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3年了，一致性评价工作完成了多少？大家听说有完成的吗？可以说一说。
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每个一致性评价，都相当于做个新产品，开发的难度和力度都不小。原研品、评价标准、体外和体内的差异是否一致，不同年龄、身体状况都不一样，是否都要评价呢？大家来讨论一下
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