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新药申报质量研究，总杂如何确定？
& && & 如题，新药申报中，药典有三种已知杂质，相应的量也有控制，总杂是三种杂质数量之和。当我们做的时候，只能获得两种杂质，第三种杂质无法获得，问：这种情况下，我们该如何设定控制总杂的量？已知：药典检测有关物质使用的是TLC法，我们使用的也是TLC法。
& &&&谢谢大侠们。
是的，没有标准品
仿制药中国药典是基本标准，我们只能比他高，因此三个杂质必须定，那你看外购得了不？
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随时随地聊科研[转载]ICH&Q3A&新原料药中的杂质
新原料药中的杂质Q3a
本文件旨在为化学合成的新原料药(这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册)在注册申请时，对其杂质的含量和确认的申报提供指导。本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。
新原料药中的杂质分两个方面阐述：
·化学方面：包括对杂质的分类和确认、杂质产生的报告、建立规范以及对分析方法的简要讨论。
'安全性方面：某些杂质，他们在用于安全性研究和临床研究的新药批次中不存在和(或)实际水平高于那些批
次，对这些杂质的确认进行专门指导。杂质的阈值应确定，低于阈值的，则不需要确认。
2．杂质的分类
杂质可分为下列类型：
·有机杂质(与工艺和药物有关的)
·无机杂质
·残留溶剂
有机杂质可能会在新原料药的生产过程和(或)储存期问有所增加。这些杂质可能是确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。它包括：
·降解产物
．试剂、配位体、催化剂
无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。它包括：
．试剂、配位体、催化剂
．其他物质(例如：过滤介质、活性炭等)
溶剂是生产过程中使用的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故容易选择控制方法。
不包括在本文件中的杂质为：(1)外源性污染物(不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制)；(2)多晶型(一种新原料药的固态性质)；(3)对映体杂质。
3．杂质控制和报告的说明
3.1有机杂质
申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在和潜在的的杂质进行概述。该描述应对合成中的化学反应、由原材料引起的杂质及可能的降解产物进行合理的科学的评估，这些讨论限制在那些根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂质。
此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行概述，其内容包括对研制期间和模拟上市的所有批次产品的试验结果，以及为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行的强力试验的结果（见ICH指南Q1A“稳定性”）。同时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，任何不同之处均应加以讨论。
申报资料中还应对那些在新原料药中实际存在的表观量大于附录1中给定的阈值的杂质(例如：以原料药的响应因子计算)的结构特征进行描述。应该注意，在模拟上市生产的批次中，所有反复出现的大于附录1中给定的阈值的杂质应予鉴定；也应同样鉴定在推荐的放置条件下的稳定性研究中发现的降解产物；当某个杂质无法鉴定时，申报资料中应包括对该杂质所进行的不成功的试验研究的概述。如果已尝试过鉴定阈值以下的杂质，那么把这些研究结果也报告进去是很有用的。
通常没有必要对表观量阈值以下的杂质进行鉴定，然而，对那些含量低于阈值，可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，则应力求建立相关的分析方法。在所有情况下，应按照本原则后续章节中的要求来鉴定杂质。
3.2无机杂质
无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估。无机杂质在新原料药规范中是否收载应进行讨论。接受标准应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。
应按照ICH Q3C关于 “残留溶剂指南” 对新原料药生产过程中所用溶剂的残留量控制进行讨论和表述。
4．分析方法
注册申请应提供书面文件，证明分析方法是经过论证并适用于杂质检测和定量(参照Q2A和Q2B的分析验证指南)。技术因素应被考虑作为对依据模拟商业工艺的生产经验建立的可供选择的阈值进行选择调整的一部分。没有必要将阈值精确到小数点后两位来反映用于常规质量控制的分析方法的精密度。因此，在合理的和适当的验证时，低精密度的技术（如:b薄层色谱）是可接受的。&
并应对用于研制期问的产品和模拟上市产品的分析方法中存在的不同之处进行讨论。
分析方法的定量限不应低于报告阈值。
可用各种技术手段测定有机杂质的含量，这些技术手段包括把杂质的相应阈值适当的参比标准品的相应值比较活与药物本身的相应值比较。在分析方法中，用于控制杂质的参比标准品应按照其预期的用途进行定性和定量。可用原料药来估计杂质的量，如果原料药和杂质的响应因子不接近，只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际上的杂质量，该方法仍是可行的。用于测定已确定或未确定杂质的分析方法和接受标准通常基于分析的假设(例如：相同的检测响应等)，为此，这些假设也应在注册申请中加以讨论。
5．各批次产品杂质含量的报告
应提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的新原料药所有批次产品的分析结果以及用于模拟上市产品的分析结果。定量结果应用数字描述，而不应当用概括性的词语如：“符合，符合限度”
等来表述。任何高于报告阈值（见附录1）的杂质和新原料药观察到的总杂质都应当与显示的分析方法一起报告。低于1.0％的结果(如：0.06％，0.13％)，等于或高于1.0％的结果应精确到小数后一位（如：1.3％）。结果应当尽可能地使用简便的原则（见附录2）。各杂质均应以编号或以合适的参数(例如：保留时间)表示。如果将采用较高的报告阈值，它应当经过充分的验证。
若在研制期间，分析方法发生了变化，在报告测试结果时，应附上所用的分析方法，并提供相应的方法学论证资料。应提供有代表性的色谱图。用经论证具有杂质分离度和检测灵敏度的方法（例如：加样试验）获得的具有代表性批次产品的色谱图，同时结合用常规杂质检测方法得到的结果，可以反映出有代表性的杂质的概况。申报者应保证：如需要，可提供各个批次产品的完整的杂质概况(例如：色谱图)。
另外，申报者还应提供新原料药的每个批次与其应用在每个安全性研究和临床研究相对应的表格。
对每批新原料药，报告应包括：
·批号与批量
·生产日期
·生产地点
·生产工艺
·单个杂质含量和总杂质含量
·批次的用途
·所采用分析方法的参考文献
6．规格中杂质列表
在新原料药的规范中应包括杂质限度。稳定性研究、化学方面的开发研究以及日常批分析检验的结果有助于预测在市售产品生产中可能出现的杂质。在新原料药规范中将要检测的杂质应根据模拟上市生产的批次所发现的杂质来选择。在本指导原则中，列入新原料药规范带有特定接受标准的杂质称为特定杂质。特定杂质可能是已确定的，也可能是未确定的。
应阐述规范中这些杂质被列入和不被列入的理由，包括对用于安全性和临床研究中的批次中所发现杂质情况的讨论，以及对模拟上市工艺生产的原料中杂质概况的考虑。特定的确定杂质应与重复出现的其含量大于附录1中给定的阈值的未确定杂质一起考虑。对于那些具有特殊功效或产生毒性或未料想到的药理作用的杂质，其分析方法的定量限度或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当。对于未确定的杂质，应明确说明使用的方法和确定杂质量时采用的假设。在规范中，特定的未确定的杂质应采用适当的定性分析描述标记(例如：未确定杂质A，其相对保留时间为0．9)。最后，对于任何一个非特定杂质和总杂质接受标准都应当在一个不大于确认阈值（参见附录1）的总接受标准之内。
除非安全性资料另有说明，建立接受标准不能高于经安全资料论证合理的水平，应当与生产工艺和分析能力所能达到的水平一致。换句话说，如果没有安全性方面的问题，杂质限度应根据建议采用的商业工艺生产的新原料药批次测定的数据来建立，并应为常规生产和分析上的变异以及新原料药的稳定特征留有足够的余地。尽管常规生产中的变化是可以预料的，然而批与批之间杂质水平的显著变化可能预示着新原料药的生产工艺尚未得到充分的控制和论证（参见ICH Q6A的规范指南，判断图1，关于新原料药的特定杂质的接受标准的建立）。将阈值精确到小数点后来表明特定杂质和总杂质接受标准的精密度，是没有必要的。
总之，新原料药规范中的杂质限度应包括：
有机杂质：
·每种特定的确定杂质
·各种特定的未确定杂质
·任何限度低于确认阈值的非特定杂质
·杂质总量
7．杂质的确认
杂质的确认是获得和评估数据的过程，是用来确保单个或某一些杂质在特定水平上的生物安全性。申报者应提供基于安全性考虑所选定的杂质接受标准的依据并包括安全方面的考虑。对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过了确认。对于同时也是动物或人体的重要代谢物的那些杂质通常被认为是已经通过了确认。被确认的杂质限量如果高于药物本身所含的杂质量，则同样可以根据对先前的安全性研究中服用的实际杂质量的分析来判断其合理性。
如果数据不能确认某一杂质拟定的规范限度，而且该限度超过了附表1给定的鉴定阈值时，则必须进行进一步研究。
对于某些药物，可以根据科学原理关心程度并考虑药物的类别和临床经验，对其杂质确认阈值进行适当调整；例如：证据表明某些杂质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的确认是非常重要的。在这种情况下，应制订更低的确认阈值。反之，如果考虑相似情况(病例、药物类别、临床情况等)后，对安全性的顾虑比通常情况小，那么这些药物的确认阈值可以高一些。建议改变限度应具体情况具体对待。
鉴别和确认判断图(附件1)描述了当杂质含量超过了确认阈值时所应考虑到的事项。在一些情况下降低杂质含量使其低于阈值要比提供安全性数据来得简单，或者可以选择文献资料提供的充分数据来确认某一杂质。如果两者均不可行，则应考虑增加安全性试验。确认一个杂质的研究将取决于许多因素，包括病例数、每日剂量、给药途径、疗程。虽然可用分离出来的杂质进行研究，但通常用含有被控制的杂质的新原料药来进行研究。
虽然本指南的目的不是应用在建立的临床研究开发期间，但是在开发的后期本指南中的阈值对于评估按照商业工艺生产的原药批次中观察到的新杂质是有用的。任何在开发后期观察到的的杂质都应当被鉴定，（见附录3“鉴别和确认判断图”）。同样，杂质的确认都应当考虑，如果它的水平大于附录1中给定的鉴别阈值的话。用于杂质确认的安全评估研究应当将具有代表性含量的杂质的新原料药与以前确认的物料进行比较。在安全评估研究时，应考虑使用有分离的杂质的样品。
化学方面的开发研究&&
对新原料药合成工艺进行放大、优化以及确证的研究。
对映体杂质&
具有相同的分子式，但其分子中原子的空间排列不同和不能够镜像叠加的化合物。
来源于生产工艺以外的杂质。
&以植物材料为活性组分制成的药物制剂。在一些传统药中，无机物的材料或动物组织也作为药物的活性组分。
已确定的杂质& 已确证了其结构特征的杂质。
确定阈值& 一种限度，高于它时杂质应当鉴定的
杂质& 存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分。
杂质概况& 对某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述。
中间体& 新原料药在化学合成的过程中所产生的某一成分，必须进一步进行结构改变才能成为新原料药。
对金属离子具有很强亲和力的试剂。
新原料药& 先前尚无在某一地区或成员国注册的具有治疗作用的活性部分(或为新分子体或新化学体)。它可以是某种已获批准的药物的一种复合物、简单的酯或盐。&&&&&&&&
多晶型& 同一药物的不同晶型形式。包括溶剂化作用或水合作用产物（即伪晶体）和无定型形式。&&
潜在杂质& 按照理论推测在生产过程中可能引入或产生的杂质。其在新原料药中可能存在，也可能是不存在的。
鉴定& 是获得和评价数值的过程，单个杂质或某些杂质在这个数值水平上可以确保生物安全性。试剂一种与起始物或溶剂不同的物质，在新原料药的生产中使用。
安全性资料指对一个或某些杂质，在一定量的水平上进行生物安全性评价的资料文件。
鉴定阈值& 高于它时杂质应当确认的一种限度
报告阈值& 高于它时杂质应当报告的一种限度。报告阈值与Q2B中的报告水平相同。
溶剂& 在新原料药合成中用于制备溶液或混悬液的无机或有机液体。
特定杂质& 在新药标准中规定要检测的那些已确定或未确定的杂质，单个列出测定限度以保证新原料药的安全性和质量。
起始物& 在新药的合成中，作为一种成分结合到中间体或新药中的物质。起始物通常市场上有供应，并具有确定的化学和物理性质及结构。
未确定杂质& 杂质结构特性未知，通过定性分析(例如：液相色谱相对保留时间)来定义的杂质。
未特定杂质&&
只由总接受标准规定了其限度的杂质，但没有在新原料药规程中没有将其与其本身特定的接受标准一起单独列出。
申请中关于鉴别和确认的报告杂质结果的说明
在鉴定之后，如果相应因子对其明显不同于原始假设是决定性的，可能应该重新检测杂质实际数量和重新评估确认阈值（见附录1）。
鉴定和确认判断图
附录3的注解
如果认为是必要的，那么应当采取最低限度的保护（如：潜在基因毒性）
在生物体外进行检查关键染色体突变和检查染色体异常的研究，要采用最低限度的保护措施。
如果总毒性研究是令人满意的，那么应当设计一个或更多的研究去将未确认物料与确认物料比较。在研究期间应当依据可获得的相关信息并应当尽可能的将杂质毒性检测的可能性最大化。依据基本原则，单剂量研究可能合适，特别对于单剂量药物。总的来说，最小周期14天和最大周期90天考虑比较合适。
如果杂质毒性特别重，要考虑采用较低阈值。
例如，知道杂质或它的结构种类的安全性数据以避免人员暴露于一定的浓度范围内
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文章一：从ICH的指导原则谈非特定杂质的控制
在ICH分别于2002年2月及2003年2月颁布的《新原料药的杂质研究指导原则》（简称Q3A R ）与《新制剂的杂质研究指导原则》（简称Q3B R ）中，为便于控制各类杂质的限度，将药品中的有机杂质细分为特定杂质 Specified Impurities 和非特定杂质 Unspecified Impurities 。特定杂质是指在质量标准中分别规定了明确的限度，并单独进行控制的杂质。特定杂质包括结构已知的杂质和结构未知的杂质。对于结构未知的杂质，为便于在标准中进行指认，一般采用代号（如未知杂质A等）或合适的定性分析指标（如相对保留时间为0.8的杂质）加以区分。 非特定杂质是指在质量标准中未单独列出，而仅采用一个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药品中出现的种类与几率并不固定。由于非特定杂质的不确定性，因此，在药品的临床前与临床研究中，很难对这些杂质的安全性进行评价。为将这些杂质可能带来的安全性隐患降至最小，在ICH的以上杂质指导原则中，对其限度做了明确的规定。《新原料药的杂质研究指导原则》中要求：在原料药质量标准中任一单个非特定杂质的限度不得过鉴定限度（见表1）。 表1：原料药的杂质限度 而对于制剂而言，由于原料药的质量标准已对各杂质进行了控制，在制剂的质量标准中仅控制降解产物，故在《新制剂的杂质研究指导原则》中规定：在制剂质量标准中任一单个非特定降解产物的限度不得过鉴定限度（见表2）。 表2：制剂的杂质限度 根据以上规定可以引申出：在仿制药或改剂型药品以及药品上市后变更等的研究中，即使出现了新的杂质，只要新杂质的含量低于表1或表2中的鉴定限度，就可以认可这些新杂质的安全
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化学药物复方制剂中杂质之检查监测及控制
　　有机杂质通常是在生产过程及贮藏期间产生,主要包括起始原料、中间体及降解产物等;无机杂质主要由生产过程带入,包括催化剂、重金属、无机盐及助滤剂等;溶剂残留则一般在药物制备与合成中产生。　　综述与专论2009年第33卷第3期第113　　页化学药物复方制剂均由两种或两种以上的药物组成,与单方制剂相比,其杂质种类多且来源具有多样性[2],主要包括:①各原料药带入之杂质,包括主药合成中未反应完全之原料、中间体、副反应产物等;②各药物在制剂制备过程和贮藏期间产生之降解产物;③各药物之间、药物和辅料之间的相互作用所产生的降解产物。如氯沙坦钾-氢氯噻嗪复方片剂在生产及储存中,由原料药带入的有关物质为氯噻嗪(CTZ)和氢氯噻嗪(HCTZ)4位N-Hjijiji7位磺胺上的H以亚甲基相联而组成的。而氯沙坦钾及HCTZ还可降解产生其他4种杂质。又如布洛芬-可待因复方片剂,因两种主药之间的相互作用,会产生布洛芬-可待因酯这一特殊杂质[4]。2我国对复方制剂中杂质检查监测和控制的研究现状中国药典2005年版新增的《药品杂质分析指导原则》规定:对于制剂中的杂质,除降解产物和毒性杂质外,如果是原料药中已经控制的,则在制剂中一般不再控制,故对于制剂而言,需重点关注的杂质主要是降解产物[5]。翟惠民等[6]指出,应深入研究药品中杂质及降解产物的检查监测方法,重视降解产物的检测。有些西药制剂由于辅料、化工工艺、包装材料及贮藏条件的影响,其稳定性及原料药差异较大,若新制剂中降解产物的检查监测方法完全照搬原料药的做法,而不做验证考察是不妥当的,因为制剂过程中可能会产生新的降解产物。孔英梅等[7]提出了我国在新药有关物质检查中存在的一些问题:申报资料中常提出因原料药进行了有关物质检查,并已放入质量标准中,所以对制剂不再进行有关物质检测;另外,在复方制剂的杂质检查中,仅仅采用面积归-化法对杂质的总量进行控制,而不对各个杂质来源进行归属。如,徐继建等[8]在测定复方二甲双胍-格列本脲片中杂质时,对已知杂质双氰胺按外标法计算,认为含量不超过01%,其他单个杂质峰面积之和不得大于对照溶液中峰面积的3倍即可;石庆平等[9]在检查复方维生素注射液中有关物质时,采用高效液相色谱(HPLC)法有效分离出注射液中有关物质,得出的结果是:杂质峰面积总和不大于对照溶液主峰面积的3%,单个杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积的15%。由于复方制剂中几种主成分含量相差较大,或者紫外响应值不同,反映在HPLC图谱中,则表现为峰面积差别较大。这时,若以色谱峰积分面积较大的主成分作对照,计算所得制剂中有关物质含量往往低于实际含量而会被忽略,即使其有关物质实际含量较其单方制剂高出很多,总有关物质的含量仍然符合申报的限度要求,致使复方制剂会因含有关物质而存在安全隐患。例如,复方萘普生栓是由萘普生和己烯雌酚组成的复方制剂,其中含萘普生400mg和己烯雌酚4mg,因己烯雌酚的含量只有萘普生的1%,并且在240nm处的紫外吸收弱于萘普生,这样,选择不同主成分作为对照品测定制剂中有关物质含量将得出不同的结果;若选择萘普生为对照品,有关物质的测得量会低于实际量,而选择己烯雌酚为对照品,则有关物质的测得量会高于实际量。徐丽佳[10]采用反相HPLC法测定复方萘普生栓中有关物质含量时,以控制萘普生的有关物质为主,用已知杂质法测定萘普生中的6-甲氧基-2-萘乙酮,用萘普生自身对照法测定其他有关物质。这样所测得的有关物质含量必定会低于实际值,易导致制剂出现安全性问题。3国外对复方制剂中杂质检查和控制的研究现状目前国外在对药品中杂质进行检查分析时,不仅对原料药的杂质进行检测和控制,而且还对在制剂过程中或因相互作用所产生的杂质进行分离检测。如。等[4]在考察布洛芬-可待因复方片中杂质时,不仅分离测定了制剂中布洛芬和可待因各自带入的杂质,还检测分析了因两种主药相互作用而产生的杂质布洛芬-可待因酯。Akay等[11]采用HPLC法对复方阿司匹林-扑热息痛-维生素C制剂中主药阿司匹林、扑热息痛和维生素C以及有关物质对氯和水杨酸同时进行了分离测定,其色谱条件为色谱柱。流动相甲醇-水(35∶65,用10%的正磷酸调pH至31)和检测波长235nm,以SMZ作为内标。结果发现,此方法的重复性、再现性和回收率的RSD均低于2%。Hertzog等[3]建立了一个稳定的HPLC法,同时测定氯沙坦钾-HCTZ复方片剂中两种主药既然降解综述及专论2009年第33卷第3期第114　　页114　　　　产物,并进行了方法学验证。结果发现,氯沙坦钾在酸性环境以及加热的条件下容易降解;HCTZ则主要降解产生4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺胺(DSA)和甲酸,并且在生产及储存中容易产生有关物质CTZ和。他们还研究了在不同条件下色谱系统的稳定性,采用标准品对照法考察了温度、pH等对色谱分离的影响,采用梯度洗脱的方式,在28分钟内同时对此氯沙坦钾-HCTZ复方制剂中6种含量大于01%的杂质进行了有效分离及定量测定。4我国与美国药典对复方制剂中杂质检查和控制标准的比较　　以3种复方制剂DDD复方卡托普利片、复方泛影葡胺注射液及复方盐酸阿米洛利片为例,比较中国药典2005年版和美国药典30版中对其杂质检查和控制要求可见,在对复方卡托普利片的杂质检查和控制中,美国药典要求用HPLC法分别对杂质卡托普利二硫化物和4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺胺进行检测,并对其含量进行了限定,而中国药典对这2种杂质均未作控制要求;在对复方泛影葡胺注射液的杂质检查和控制中,中国药典和美国药典都对其中的游离碘和碘化物含量进行了限定,美国药典还要求对游离芳香胺、重金属及细菌内毒素进行控制;在对复方盐酸阿米洛利片的杂质检查和控制中,中国药典没有提出控制要求,而美国药典建议用HPLC法对其中的4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺胺进行检测,并作含量控制,要求其含量不得大于10%(见表1)。由此表明,中国药典在对复方制剂杂质的检查和控制方面尚有不足之处,与美国药典存在一定的差距。笔者认为,中国药典应该借鉴国外药典的长处,取其精华,对复方制剂中杂质检测制定更为严格的标准,加强制剂的质量控制,确保其安全性和有效性。表1中国药典与美国药典对复方制剂中杂质控制规定的比较。复方制剂杂质检查项目中国药典规定美国药典规定复方卡托普利片卡托普利二硫化物无控制要求HPLC法测定,其含量小于或等于30%4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺胺无控制要求HPLC法测定,其含量小于或等于10%复方泛影葡胺注射液游离碘淀粉指示剂法测定,供试液不得即时显蓝色指示剂法测定,供试液的颜色不得比对照液更深碘化物目视比色法测定,供试液的颜色不得比对照液更深指示剂法测定,其含量小于或等于0002%游离芳香胺无控制要求分光光度法测定,其含量小于或等于005%重金属无控制要求比色法测定,其含量小于或等于0002%细菌内毒素无控制要求泛影葡胺含量低于60%时,其含量应小于或等于。泛影葡胺含量超过60%时,其含量应小于或等于。复方盐酸阿米洛利片4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺胺无控制要求HPLC法测定,其含量小于或等于10%5复方制剂中杂质的预测与归属51杂质的预测分析对于复方制剂中可能存在的杂质进行预测分析时,应首先通过查阅复方制剂中各原料药的相关文献,了解原料药中可能存在的杂质,从而推测复方制剂中的杂质;其次,对各原料药的化学结构、理化性质进行分析,并结合其生产化工工艺和制剂过程及贮藏条件,再推测可能因降解而产生的杂质(见图1)。如复方阿司匹林片中的阿司匹林,其常用的合成方法是采用催化剂催化水杨酸乙酰化[12],而乙酰水杨酸又易降解产生水杨酸[13],且原料中还经常含副产物乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐[14],因此可以初步推测复方片中可能含有水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐等杂质。　　综述与专论2009年第33卷第3期第115　　页图1复方制剂中杂质的预测分析步骤。杂质的归属分析在复方制剂的杂质检查中,对不同来源和不同种类杂质的限度要求往往不同,所以应先对各杂质分别进行归属。对复方制剂中可能存在的降解产物进行初步预测后,选择适宜的检测方法,保证各主药、杂质和辅料能得到有效分离、检出,并分别对各原料药既然混合物、辅料、原料与辅料混合物、制剂等进行稳定性考察,确定杂质来源及种类[4](见图2)。杂质归属分析的方法可以有多种,较常使用的有HPLC峰保留时间对比法和液相色谱-质谱联用(LC-MS)法等。只有解决了复方制剂中杂质的来源归属问题,才能最终合理地确定杂质限度。比如,对于毒性杂质,需明确归属才能严格控制;对于微量的未知杂质,一般也应在明确其归属的基础上,参考各原料药和单方制剂的杂质限度以及杂质的加和性,并结合杂质的安全性作综合考虑,确定合适的杂质限度[15]。图2复方制剂中杂质的归属分析步骤。综述与专论2009年第33卷第3期第116　　页116　　　　复方制剂中杂质的检测方法61薄层色谱法由于薄层色谱法(TLC)操作简单、使用方便、不需要使用昂贵的仪器设备,因此在复方制剂杂质检查中应用十分普遍。但这种方法的准确度和精密度往往达不到定量分析的要求。比如,对于近年我国研制成功的服抗糖尿病新药DDD由盐酸二甲双胍和格列本脲组成的复方盐酸二甲双胍片中有关物质检查,中国药典2000年版二部收载采用TLC法。而牟玲[16]则应用HPLC法测定了该复方片剂中有关物质双氰胺,并比较了两种测定方法,结果差别明显:药典中TLC法对双氰胺的检测灵敏度相对较低,限度为004%,而HPLC法的检测限及限度分别达到034ng和002%。62高效液相色谱法HPLC法由于具有灵敏度高、专属性好、应用范围广等优点[17],被广泛应用于复方制剂中杂质的分离和定量分析[18]。黄毅岚等[19]采用离子对HPLC法有效测定了萘敏维滴眼液中主药盐酸萘甲唑林和及有关物质,并检查了各种破坏性试验中的相关微量杂质,客观地反映出样品在生产、储存及稳定性试验中的变化情况。莫靖欣等[20]采用HPLC法测定复方谷氨酰胺肠溶胶囊中有关物质,较好地分离了主药既然降解产物和L-谷氨酸,该方法灵敏且专属性和重复性好。笔者也采用HPLC法对复方阿司匹林-维生素C泡腾片及小儿复方贝诺酯片中杂质进行了预测分析,并建立了最佳的色谱分离条件,对复方药物的杂质分析具有一定的参考价值。目前可用于HPLC法的检测器很多,因大多数药物及杂质在紫外区均有吸收,故紫外检测器为常用检测器。对于检测波长的选择,应选用各杂质均有较强吸收的波长作为检测波长。另外,当一个测定波长无法满足所有杂质的检测时,可选用不同波长分别测定。应用二极管阵列检测器(DAD)检测可获得制剂中各杂质的全光谱信息,有助于判断杂质检测波长选择的合理性,并可用于色谱峰纯度检查。对于在紫外区吸收较弱或无吸收的杂质,可采用其他通用型检测器,如示差折光检测器、蒸发光散射检测器等进行分析。63超高效液相色谱法2004年美国Waters公司推出了世界上第一台最新研制的超高效(UPLCTM),超高效液相色谱。法借助HPLC法的理论及原理,采用了小颗粒填料、低系统体积及快速检测手段等全新技术,增加了分析的通量、灵敏度及色谱峰容量[21]。相对于HPLC法,UPLC法的分析速度、分辨率和灵敏度分别提高了9、2和3倍,一次分析所得信息量大大增多[22]。Kadav等[23]采用UPLC法同时对复方阿托伐他汀-非诺贝特片剂中主药阿托伐他汀(ATO)和非诺贝特(FEN)既然降解产物FEN-A(4-氯-4′-羟基二苯甲酮。氯苯)苯氧基]-2-甲基丙酸)、FEN-C(1-甲乙基。氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基丙酮酸]氧-2-丙酸甲酯。氟苯基)-2-(1-甲基-乙基)-N,4-二苯基。四氢化-羟基-6-氧-2-氢-吡喃-2基]乙基]-1氢--3-甲酰胺)等进行了检测,其间采用。色谱柱。以乙腈-醋酸铵缓冲液。为流动相,进行梯度洗脱,结果,在247nm波长下,于3分钟内检测到片剂中的两种主成分以及包括上述降解产物在内的6种杂质(其中2种为未知杂质),且分离度良好。可见,UPLC法用于复方制剂中杂质检测具有高选择性、高分辨率以及高灵敏度的优势,能大大缩短分析时间。另外,由于系统体积及流量的减小,UPLC法比HPLC法更节省溶剂,从而更环保、更节约。64液相色谱-质谱联用法LC-MS技术是以HPLC法为分离手段、MS为检测器的一种分离分析技术,它集HPLC法的高分离能力与MS的高选择性、高灵敏度以及能够提供分子质量与结构信息的优点为-体,已成为复杂体系分析研究的强有力的技术支撑[24]。Zhang等[25]采用LC-MS法对复方顺苯磺阿曲库铵-异丙酚注射液中的主药既然降解产物进行了检测,其间对影响分辨率和保留时间的3个因素(有机改性剂、离子强度及流动相pH)进行了优化考察,并通过对保留时间及LC-MS质荷比的考察,进行了顺苯磺阿曲库铵和异丙酚既然降解产物的结。　　综述与专论2009年第33卷第3期第117　　页构确证;且在室温下用。进行了加速试验,检测到注射液中顺苯磺阿曲库铵的4种降解产物,通过　　----参考资源文献----以及对MS中碎片质荷比的分析,明确了这些降解产物源自顺苯磺阿曲库铵的霍夫曼降解及酯键水解。由此可见,LC-MS法不仅可以灵敏地检测出有关物质,而且对于确证杂质来源起极大的辅助作用。65毛细管电泳法毛细管电泳(CE)法是以高压电场为驱动力、毛细管既然内壁为通道和载体、利用样品中各组分之间电泳淌度或分配行为的差异而实现分离的一类液相分离技术,由于具有分离效率高(理论塔板数大于106)、分析快速(只需几十秒至十几分钟)、检测对象广(小到无机离子,大到整个细胞)、直接进样量小(只需纳升级)、成本低(试剂消耗少、可重复使用)、操作简便、可高度自动化等优点,已成为近年来分析领域中发展最快的分离技术之一[26]。胶束毛细管电泳(MECC)法的出现扩展了CE的应用范围,即将CE的分析对象从带电离子推广到中性物质。等[4]采用MECC法对布洛芬-可待因复方片剂中的主药和降解产物进行了分离,其间通过对(SDS)浓度、pH、乙腈浓度、硼酸浓度、磁场强度以及温度等因素的优化考察,确定了最佳的分离条件:以pH10的40mmolL-1硼酸缓冲液(其中加入了。和9%乙腈)为流动相,场强为515Vcm-1,温度为25℃,以为内标。结果,12分钟内使包括主药和杂质在内的11种物质达到了基线分离,而且应用部分析因设计方法对药物及杂质的分离条件进行优化后,使得分析时间较传统方法缩短了15倍。另外,根据ICH的要求对实验方法进行的验证表明,本法具有良好的选择性、线性、准确度以及精密度[27]。66其他杂质检测方法除了上述几种外,还有如光谱法中的旋光分析法、紫外分光光度(UV)法、红外分光光度(IR)法、原子吸收分光光度(AAS)法、核磁共振波谱(NMR)法等。其中,旋光分析法的应用主要受到被测物旋光度的限制,因此在有关物质检查中的应用并不广泛;IR法仅用于检查药物中的低效(或无效)晶型;AAS法主要用于药物中金属杂质的检查;NMR法只能用于特殊杂质的结构确证及定性检查。在特殊杂质的检查中,应用最多的光谱法是UV法,其灵敏度高、操作简便、重现性好,而且仪器已较普及。气相色谱(GC)法是目前在药品的溶剂残余检测中应用最为广泛的方法[28],由于要求样品气化,其应用受到样品挥发性的限制,它主要用于检查挥发性杂质和药物在生产过程中引入的有机溶剂残留,包括苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氧六环、及环氧乙烷等。超临界流体色谱(SFC)法则可用于热不稳定、极性大、挥发性小以及不能衍生化的特殊杂质的分析,不仅可以使用GC和HPLC法所用的检测器,如氢火焰离子化检测器、氮磷检测器、紫外检测器等,还可与MS、傅立叶变换IR以及NMR等联用。7结语目前我国对化学药物复方制剂的杂质分析研究还不够深入、全面,而杂质又是影响药物质量安全的重要因素,故如何更严格、更有效地检查和控制制剂中杂质,已成为广大药物分析工作者面临的重大课题。另一方面,我国是一个中药资源比较丰富的国家,若能将控制化学药物中杂质的思路及方法用于中药复方制剂,则对中药的国际化进程更有重要意义。　　本文作者 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