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钙磷代谢与慢性肾脏病相关性心血管疾病
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儿童慢性肾脏病钙磷代谢问题
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你可能喜欢CKD营养与代谢菁英论坛荟萃
撰写时间： 09:20:00
来源：医学论坛网
随着慢性肾脏病（CKD）发病率的不断增高，CKD患者的营养与代谢问题日益成为临床工作者讨论的热点。日，在海南省三亚召开了“CKD营养与代谢菁英论坛”。
会议特邀多名国内外知名肾脏病学及营养代谢领域的专家教授发表精彩演讲，与来自全国的肾病学专家共同研讨了CKD营养代谢治疗的最新进展及临床经验。
专题1 聚焦蛋白能量消耗
蛋白能量消耗（PEW）是指各种原因导致的体内蛋白质、能量物质储备下降的状态。PEW在发生发展过程中，肌肉蛋白质合成速率降低、分解速率增加，引起骨骼肌进行性消耗，患者常表现出运动障碍、肌无力、肌萎缩等相关症状，可影响患者生存质量，增加死亡率及其他合并症危险。很多CKD患者存在PEW状态，目前临床对于PEW的诊断方法和标准仍不统一。
在复旦大学附属华山医院林善锬教授和郝传明教授主持下，美国加州大学洛杉矶分校公共卫生学院扎德（KamKalantar-Zadeh）教授和意大利热那亚大学圣马蒂诺慈善医院加里博托（Giacomo Garibotto）教授聚焦于CKD患者的PEW，分别从营养治疗和肌肉消耗与分解代谢的机制与临床最新进展进行了深入阐释，并同与会者进行了广泛交流。
营养干预改善CKD患者转归和生存率
调查显示，中国CKD患者数达1.2亿，造成巨大的疾病负担。进行透析的CKD 5期患者5年生存率低于35%。扎德教授指出，CKD患者营养不良或PEW是透析患者死亡的最强预测因素。美国肾脏基金会制定的肾脏疾病预后质量指导（KDOQI）指南推荐维持性血液透析及腹膜透析患者的蛋白摄入量为1.2 g/（kg?d）及1.2~1.3 g/（kg?d），低于推荐量的蛋白摄入会升高死亡风险。
对53933例血液透析患者的调查显示，超过一半血液透析患者的平均蛋白摄入低于1 g/（kg?d）。在评价营养不良或消耗的指标中，血清白蛋白是透析患者生存率的最强预测因素。对56920例透析患者进行的研究显示，超过60%的透析患者存在蛋白质能量营养不良，随着血清白蛋白水平的降低，患者死亡风险逐渐增高（图），而随着血清白蛋白水平的升高，患者的生存率则随之升高。
图：血液透析患者血清白蛋白水平与死亡率相关
另外，扎德等在8961例肾移植患者中进行的研究表明，患者肾移植前血清白蛋白水平越高，移植后转归越好。大部分透析患者需要额外补充蛋白质或同等当量的营养素。美国数据显示，纠正低白蛋白血症的干预措施在理论上每年能避免2~2.5 万例死亡。透析患者迫切需要有效的营养干预来纠正其低白蛋白血症。KDOQI指南建议，透析患者血清白蛋白目标水平应为≥4.0 g/dl。
另一方面，对于透析患者，饮食蛋白的摄入量又不宜过高，因为高蛋白饮食会导致高磷血症和高钾血症，从而增高患者死亡率。摄入过多饮食，还会增加机体水分的摄入，增高透析患者的心血管死亡风险。因而，选择合适的营养治疗方案非常重要。
营养治疗包括口服、胃肠外和药物三种方式。
CKD患者理想的口服营养是充足的蛋白质、氨基酸或氨基酸等价物，对透析患者来说还需要同时减少磷、钾及液体的摄入。对于蛋白摄入量的要求包括：透析前患者减少为0.6~0.8 g/（kg?d）；透析患者达到1.2 g/（kg?d）。据统计，有18%~48%的透析前CKD患者存在PEW，而在终末期肾病（透析）患者这一比例可高达75%。
肾病患者改善饮食（MDRD）研究二次分析显示，低蛋白饮食（LPD）对于肾小球滤过率（GFR）的改善是有益的。在非糖尿病CKD患者中的一项荟萃分析也表明，LPD减少31%的肾功能丢失。
2011年，扎德教授在《自然综述》（Nat Rev）杂志发表的文章中建议了CKD营养治疗流程，提出患者应进行周期性营养评估和饮食咨询，如有需要营养干预的指征，应开始1~2次/天的营养补充，透析前患者进行适度的低蛋白饮食并补充氨基酸或酮酸类似物，透析患者进行适度的蛋白补充（包含在透析中给予），在每月评估中营养状况改善的患者应坚持进行营养干预。
肌肉消耗与分解代谢和CKD营养治疗
加里博托教授指出，确定PEW的指标包括低血清白蛋白或胆固醇、体内脂肪量减少或蛋白质和能量摄入减少导致的体重减轻，以及体内肌肉量减少（肌肉的消耗或萎缩，上臂中部肌围值减少）。慢性炎症状态的评估能有效提示PEW。并不是所有的CKD患者都会发生肌肉消耗。在死亡风险升高的CKD患者中，肌肉消耗和分解代谢有重要作用。
骨骼肌中游离氨基酸和机体蛋白质存在合成和降解的平衡（肌肉蛋白质转换），肾脏疾病导致氨基酸和蛋白质减少。CKD患者由于食欲减退，蛋白质摄入减少，同时透析、氨基酸代谢改变及轻微的炎症状态会导致蛋白质合成减少，因此全身和肌肉的蛋白质可能由于酸中毒而分解增加，导致肌肉蛋白质流失。
分析表明，对于没有炎症、酸中毒并进行高热量（30 kcal/kg）饮食保证正常蛋白摄入（1.2 g/kg）的血液透析患者，肌肉蛋白质转换与正常对照相比无显著性差异（流失率：32%对30%）。而在有肌肉蛋白消耗风险的患者中，肌肉蛋白质合成降低，大量（53%）肌肉蛋白质流失，从而产生肌肉的消耗或萎缩。
低蛋白饮食常常带来营养不良以及死亡率增加的担心，但是从肌肉消耗方面来看，实际情况并非如此。研究表明，低蛋白饮食可以提高CKD患者肌肉蛋白质转换率，减少蛋白流失（正常饮食37%，低蛋白饮食27%）。
临床研究提供了低蛋白饮食+α-酮酸治疗不增加CKD患者肌肉蛋白消耗的证据，一项研究对6例CKD患者采用极低蛋白饮食[0.28 g/（kg?d）]配合补充α-酮酸持续1年，患者的氨基酸氧化和餐后蛋白质降解受到抑制，而最终结果显示，患者血清蛋白质、体表测量指标和蛋白质平衡没有变化。
另有研究表明，极低蛋白饮食能延迟肾脏替代治疗的开始，在76例CKD患者中，采用0.3 g/kg的蛋白饮食，补充必需氨基酸和（或）α-酮酸，中位随访1年，患者病情稳定，未进入透析治疗。不仅如此，进行极低蛋白饮食的血液透析患者死亡率低于或相似于预期死亡率。
对于肾移植后患者，极低蛋白饮食组患者的生存率和移植肾存活率均较对照组显著升高。对于老年CKD患者，前瞻性多中心DODE研究显示，与肾脏替代治疗（血液透析或腹膜透析）相比，极低蛋白饮食加α-酮酸治疗的老年患者在18个月期间营养状况良好。
因此，对于存在PEW的CKD患者，基于肌肉消耗和分解代谢机制，采用可改善肌肉蛋白质转换、减少蛋白质流失的营养治疗具有生存益处。
专题2 酮酸研究进展及临床实践
上海交通大学附属第一人民医院袁伟杰教授带领与会者回顾了酮酸的相关研究进展及其在临床实践中的应用情况。3位专家从不同角度展示了我国慢性肾脏病营养治疗的最新研究进展。不断发表的研究成果为肾脏病的营养治疗增添了信心，也使更多患者从中获益。
CKD早期患者：低蛋白饮食+α酮酸保护肾脏
在临床实践中，低蛋白饮食治疗常规是从CKD3~4期开始介入。那么，早期CKD患者（1~2期）是否可以从低蛋白饮食+α酮酸治疗中获益？大连医科大学附属第一医院林洪丽教授对此进行了探索。林教授在蛋白尿为主要表现的早期原发性肾小球疾病（CKD1~2期）患者中比较了低蛋白饮食[每日蛋白质摄入（DPI）0.6g/（kg?d）+α酮酸0.09 g/（kg?d）]或正常蛋白饮食[DPI 1.0 g/（kg?d）]治疗的效果。
研究结果证实，在以蛋白尿为主要临床表现的早期肾病患者中，低蛋白饮食+α酮酸治疗不仅显著降低了患者的尿蛋白水平，为患者提供了肾脏保护作用，而且很好地改善了患者的血脂水平和机体的营养状况。
血透患者：低蛋白饮食+α酮酸纠正高磷血症
在肾脏病营养治疗中，钙磷代谢是一个不可逾越的难题。控制饮食蛋白摄入的关键之一是控制磷的摄入。在血液透析患者中，肾脏的磷排泄减少，导致血中的磷含量增高。究竟哪些因素会影响透析患者的血清磷水平？
复旦大学附属华山医院陈靖教授等的研究中发现，对于有残肾的透析患者，残肾功能是血磷水平的独立预测因素；对于无残肾的患者，蛋白摄入量是影响血磷水平的重要因素之一。那么，通过限制蛋白摄入来纠正高磷血症是否可行？
陈教授为此进行了一项为期4个月的前瞻性随机对照临床试验，评估了低蛋白饮食+α酮酸对透析患者高磷血症的影响。研究表明，短期内采用低蛋白饮食可以安全、快捷、有效地纠正血透患者的高磷血症，为其他治疗创造条件。
优化蛋白饮食+α酮酸快速降低血磷水平的可能原因为：①低蛋白饮食限制了磷的摄入；②α酮酸作为钙磷螯合剂降低了血磷水平；③α酮酸促进蛋白合成增加，改善氮平衡，抑制细胞内磷的释放；④酮酸代谢过程中利用磷增加；⑤纠正代谢性酸中毒致使骨钙磷沉积增加。
卫生经济学：低蛋白饮食+α酮酸成本效益佳
在CKD的治疗中，要综合考虑治疗的成本和收益，争取以最小的成本带来最大的获益。北京大学医学部公共卫生学院杨莉教授从卫生经济学角度分析了CKD营养治疗的成本―效益。
杨教授采用CKD成本模型进行分析表明，在正常饮食、低蛋白饮食、低蛋白饮食+α酮酸3种饮食方式下，低蛋白饮食+α酮酸组患者月平均成本显著低于另外两组。其原因为，低蛋白饮食+α酮酸延缓了患者肾小球滤过率的下降，从而节约了医疗成本（研究数据尚未发表）。
专题3 与营养师面对面
在临床实践中，通过营养师帮助可解决CKD营养治疗中的相关疑难问题。在本次论坛上，四川大学华西医院付平教授代表肾脏医师与复旦大学附属中山医院陈伟教授、四川大学华西医院胡雯教授、上海市第六人民医院葛声教授和四川省人民医院江华教授等知名营养师面对面交流了CKD营养治疗中遇到的一些问题。
CKD患者PEW或营养不良的发生率随着疾病的进展而增高，在1~4期CKD患者中，PEW或营养不良发生率为18%~48%，在终末期肾脏病（ESRD）患者中，PEW或营养不良发生率则高达75%以上。CKD患者的营养不良是生理、心理和社会等多重因素导致。
营养专家指出，营养不良的识别不能仅靠观察，还需要通过临床调查和体格检查对患者的营养状态进行准确的诊断。研究表明，肌肉消耗与CKD发病率及死亡率密切相关。专家指出，肌肉指数下降是评估CKD出现PEW的最有用标准，肌肉指数包括：肌肉消耗（3个月内肌肉量减少5%或6个月内减少10%）；臂肌围（MACA）减少量＞10%；肌酸酐情况。
在临床中，CKD的营养治疗面临计算难、原料难、制作难、口味难、坚持难的问题。患者对营养治疗的依从性是治疗的重点。在营养师帮助下，采用“四步法”坚持低蛋白饮食，有利于提高患者治疗的依从性，即准备教育资料、营养师制定营养治疗方案、为患者实施饮食计划并提供教育、进行营养随诊和监测。营养专家还为肾病医生提供了一些帮助提高患者依从性的饮食方案和模型。
营养专家强调，CKD患者应该常规接受营养监测和评价，具体方法为，每月进行1~2次膳食调查，每月评估1次体重和体质指数（BMI），每月检测1次生化指标，每3~6个月测量1次C反应蛋白（CRP）水平，每3~6个月进行1次人体组成测定，并且每3~6个月对患者进行一次综合评价。密切监测血清白蛋白水平变化。
专题4 探讨高磷血症管理与新型非钙磷结合剂的应用
目前我国透析患者中，矿物质和骨代谢异常（MBD）普遍存在，据一项大型横断面研究显示，80%透析患者伴有高磷血症（北京大学学报-150）。高磷血症是心血管疾病死亡和全因死亡的独立危险因素。近来，随着新型非钙磷结合剂（如碳酸镧）在我国上市并应用于临床，中国透析患者高磷血症及CKD-MBD的整体治疗现状有望得到改善。
碳酸镧：高磷血症患者的理想药物选择
法国乔治蓬皮杜医院兰登（London）教授对新型非钙磷结合剂碳酸镧在CKD患者高磷血症治疗中的特点进行了总结。他指出，新型非钙磷结合剂碳酸镧具有很高的磷结合力，且其与磷的结合不受机体pH值影响。碳酸镧在体内的吸收率极低，不必担心蓄积问题，其主要通过胆道排泄，不会增加肾脏负担，因此尤为适用于慢性肾脏病患者。碳酸镧对高磷血症效果明显，起效速度快，临床试验可以观察到患者血磷水平从用药第一周即可下降，长期疗效稳定。
骨活检研究表明，相比钙剂治疗组更多造成混合型骨病转为低动力性骨病，使用碳酸镧可以改善骨代谢，可使患者从低动力性骨病、高转运性骨病状态转化为混合型骨病。作为非钙磷结合剂，碳酸镧可达到更好的钙磷控制，极少引起高钙血症。 哈奇森（Hutchison）等的研究显示，接受透析的CKD5期患者采用碳酸镧治疗长达6年，疗效持续稳定，且安全性良好，无与药物暴露相关的不良影响发生。
另外，研究显示镧有轻微的钙敏感受体激动作用，提高对钙的敏感性，可能与临床上看到的碳酸镧降磷同时降低甲状旁腺激素（PTH）作用相关。也可能通过使PTH水平维持在目标水平，从而维持正常的骨代谢。碳酸镧因疗效显著、耐受性好、片剂负荷低而成为医生患者满意度均很高的药物。
陌生我们所熟悉的高磷血症
台北新仁医院刘宏祥教授认为对于我们所熟悉的高磷血症，仍有许多问题有待探讨。他重点讨论了高磷血症对患者预后的影响以及应该控制在什么范围。比较肾功能正常者和慢性肾脏病患者研究数据可见，随着肾功能恶化，患者血磷不可避免地逐渐升高。来自欧洲、美国及亚洲的研究一致证实，高磷血症不仅增加透析患者全因死亡风险，还会增加透析患者的心血管死亡风险。
研究表明，与血磷水平≤4.4 mg/dl的参考值相比，血磷水平为4.5~5.3、5.4~6.3、6.4~7.5以及&7.5 mg/dl时，透析患者心血管死亡相对风险分别为1.06、1.13、1.14和1.25。另外，对透析前患者及非CKD患者的研究同样显示，高磷造成总死亡率及心血管疾病死亡率的增加，促进冠状动脉钙化及周边血管硬化。磷本身的升高会增加糖尿病患者心血管死亡率甚至卒中发生的危险。
高磷血症导致死亡率升高的原因在于其会导致机体中甲状旁腺水平增高，左室肥厚、血管和瓣膜以及周围组织钙化、动脉粥样硬化，还会引起炎症、感染、内皮功能损伤、1,25（OH）2D3水平降低，成纤维细胞生长因子（FGF）23水平升高，以及CKD进展，这些因素在死亡风险的升高中都发挥一定作用。磷的控制至关重要，对于透析患者，血磷水平应该控制在接近正常水平，而早期的CKD患者亦需要警惕血磷高出正常水平。
高磷血症临床管理经验分享
北京大学第一医院左力教授指出，人体钙负荷主要来自胃肠道，透析患者钙吸收率约为15%，通常一次口服吸收约300 mg。机体对钙的调节源自于对血钙水平的感知，与钙平衡没有直接的关系。不同浓度的透析液虽然会造成钙丢失或钙获得，比如1.25 mmol/L（DCa1.25）的低钙透析液导致钙丢失5.03 mmol（200 mg），DCa1.50和DCa1.75分别导致钙获得1.40 mmol（56 mg）和3.30 mmol（132 mg）。
尽管如此，透析液对机体钙总负荷影响不大。有研究显示，不同钙浓度的透析液对血全段甲状旁腺激素（iPTH）影响也不相同，DCa1.25透析液会导致即刻钙动员，使血清iPTH水平升高，长期可导致骨密度下降。而DCa1.5透析液对iPTH的影响不大。
根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2009指南的建议，透析患者透析液钙浓度应介于1.25~1.50 mmol/L。CKD-MBD的发生机制比较复杂，目前很多东西尚不明确，如果有可能，应当个体化透析液钙浓度。
广东省人民医院梁馨苓教授介绍，为了有效控制高磷血症，广东省血液净化质控中心制定了CKD系统的随访管理流程。在高磷管理方面，注重早期建立系统随访、首诊评估、即时调整方案及营养师介入指导等综合措施。
近半年来，随着临床证据的积累以及临床医师的宣教，临床效果更好且副作用更少的非钙磷结合剂碳酸镧的使用率有所增加。与碳酸钙相比，碳酸镧对血磷的降低程度更大，且不会导致高钙血症。
梁教授对比了该中心碳酸镧及钙剂短期治疗的效果，治疗1个月后，碳酸镧组血磷下降19.91%，血钙下降4.67%，碳酸钙组血磷下降3.32%，血钙增高2.70%。对CKD患者高磷血症多年的管理经验表明，早期介入、制定优化的治疗方案，才可以真正改善患者的预后。
卫生部中日友好医院张凌教授指出，高磷显著增加患者全因死亡风险。在治疗甲状旁腺功能亢进时，钙磷的管理一定要优于甲状旁腺激素的管理。钙磷趋于正常的患者高iPTH更容易纠正。采用骨化三醇治疗会增加钙磷的吸收，因此使用维生素D冲击治疗的患者要加强钙磷的检测并及时调整治疗措施。
2013年发表的DOPPS研究数据显示，80%以上的透析患者都需要磷结合剂治疗。患者的依从性影响磷结合剂疗效，有研究显示碳酸钙平均每天需服8.3片，而相当比例的患者不能按时服药，依从性不好的患者平均剂量只有4.2片。碳酸镧在临床应用中显示了很好的疗效，临床病例研究显示其不仅显著降低血磷水平，同时PTH水平也得到降低。张教授认为，碳酸镧是目前临床中最为有效的一种磷结合剂。
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