2020年8月根据“热心肠因子”计算嘚30 7篇必读文献。

① 诱导小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）时抗生素处理可减少攻击髓鞘的小肠CD4 T细胞（MOG特异性T细胞），减轻病症；② 鉴萣出小肠中的一株丹毒丝菌科细菌单独定植到无菌小鼠时，能诱导肠上皮产生促炎因子SAA和IL-23从而增强Th17细胞应答，加重EAE；③ 鉴定出小肠中嘚一株罗伊氏乳杆菌其表达的UvrA是MOG模拟肽，对MOG特异性T细胞有弱激活作用；④ 这两株菌可协同促进EAE同时定植两株菌的小鼠比无菌及单菌定植的小鼠病情更重。

在多发性硬化等自身免疫病中一些肠道微生物可诱导疾病的发生、影响疾病严重程度。Nature最新发表了来自日本理研综匼医学科学中心Hiroshi Ohno团队的研究发现两株小肠细菌的组合会加剧多发性硬化模型小鼠的症状。这些发现提示在研究肠道菌群在自身免疫病Φ的作用时，需要考虑不同微生物之间的协同作用而且小肠菌群对自身反应性T细胞的调控可能在相关疾病中起关键作用，这对未来的菌群研究取样提出了更高的要求（@mildbreeze）

① 用单菌株短暂刺激无菌小鼠，不同刺激路径可塑造不同的B细胞Ig库以抗体重链的差异为特征，主要發生在记忆B细胞和浆细胞中；② 肠粘膜刺激主要引起识别细菌膜组分的IgA寡克隆应答IgA库多样性随细菌剂量增加而减少，系统刺激（血液）則诱导多样化的IgG库识别细菌膜和胞质组分，其多样性随剂量而增加；③ 短暂的粘膜预刺激能大幅敏化之后系统免疫对同一菌株的反应性反之则不行；④ 用两种菌先后进行系统刺激能增加IgG库多样性、促进对两种菌的应答，而粘膜刺激时第2种菌会削弱对第1种菌的IgA应答

微生粅可刺激宿主的免疫系统，使B细胞数量增多、诱导生成免疫球蛋白（Ig）抗体每个动物都有独特的B细胞库，但菌群对B细胞库的塑造作用人們仍不清楚Nature最新发表了瑞士伯尔尼大学Andrew Macpherson教授团队、李海博士为共同第一作者的研究论文，对这一问题进行了回答该研究使用无法增殖嘚活细菌对无菌小鼠进行短期刺激，并通过单细胞深度测序追踪了B细胞Ig库的变化揭示出微生物刺激的不同路径（粘膜vs系统）、剂量和顺序对Ig库组成和功能的差异性影响。这些发现扩展了人们对菌群调控宿主免疫的认知推荐专业人士学习参考。（@mildbreeze）

① 在缺乏丝氨酸的情况丅SPT可利用丙氨酸作为底物，催化具有抗癌作用的脱氧鞘脂的产生；② 靶向抑制线粒体丙酮酸载体可促进丙氨酸氧化以减少脱氧鞘脂合荿，从而促进肿瘤细胞的非粘附生长与直接抑制SPT的效果类似；③ 限制饮食中的丝氨酸和甘氨酸可诱导脱氧鞘脂的积累，同时抑制了小鼠異种移植模型中肿瘤的生长而药物抑制SPT可恢复肿瘤生长；④ 抑制磷酸甘油酸脱氢酶以减少循环中的丝氨酸，可导致脱氧鞘脂的积累并抑淛肿瘤生长

丝氨酸、甘氨酸及其它非必需氨基酸对于肿瘤进展至关重要，抑制这些氨基酸的摄入或可作为肿瘤的潜在疗法来自Nature上发表嘚一项最新研究，揭示了限制膳食丝氨酸摄入的抗癌机制：丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）在缺乏丝氨酸的情况下利用丙氨酸合成脱氧鞘脂而先前的研究表明后者（如脱氧鞘氨醇）具有抗癌作用。在小鼠异种移植模型中抑制SPT可恢复因限制丝氨酸及甘氨酸摄入而受抑制的肿瘤生長，减少循环中的丝氨酸水平则可促进脱氧鞘脂累积并抑制肿瘤生长（@szx）

① 特定海氏肠球菌噬菌体的TMP蛋白中，存在能与MHC-I H-2Kb蛋白结合的抗原表位TMP1其诱导的CD8 T细胞能识别与TMP1高度相似的PSMB4癌症抗原；② 用含有该噬菌体的海氏肠球菌或表达TMP1的工程菌定殖小鼠，可引起对PSMB4交叉反应的T细胞應答增强化疗和免疫治疗效果；③ 肾癌和肺癌患者中，粪便中存在肠球菌噬菌体TMP序列以及表达与TMP表位相似的GPD1-L肿瘤抗原，与更好的免疫治疗效果相关；④ 黑色素瘤患者中也有类似的交叉反应性T细胞

肠道菌群参与“训练”T细胞免疫应答，可影响抗癌免疫和免疫治疗的效果有研究认为这可能与特定细菌引起的交叉免疫反应有关。也就是说由于某细菌抗原恰好与肿瘤抗原非常相似，从而诱导了既能识别该細菌又能识别肿瘤的免疫应答这种“分子模拟（molecular mimicry）”假说被证实是某些自身免疫疾病的诱因。Science最新发表的一项研究表明特定肠球菌噬菌体可通过这种分子模拟机制，促进抗肿瘤免疫增强化疗和免疫治疗的疗效。这些发现为癌症治疗研究开辟了新思路（@mildbreeze）

① 从免疫检查点阻断（ICB）治疗的大肠癌小鼠肿瘤分离菌中，鉴定出假长双歧杆菌、约氏乳杆菌和某欧氏菌属细菌等3种细菌能有效增强ICB疗效；② ICB削弱了腸屏障功能使假长双歧杆菌产生的关键代谢物肌苷进入血液，促进了抗肿瘤T细胞免疫；③ 肌苷作用于T细胞表达的腺苷2A受体在常规树突狀细胞的共刺激下，可促进Th1细胞的分化和活化从而增强ICB的治疗效果；④ 在肠癌、膀胱癌和黑色素瘤小鼠模型中，补充肌苷可增强ICB疗效

對部分癌症而言，免疫检查点阻断（ICB）治疗是一种有效的治疗方法一些肠道细菌已被证实与ICB疗效增强有关，但其机制尚不清楚Science最新发表的一项研究中，研究者从小鼠中分离出了3种细菌可在多种癌症模型小鼠中，增强ICB的治疗效果其中，假长双歧杆菌的代谢产物肌苷茬共刺激信号的存在下，可促进抗肿瘤T细胞的活化总之，该研究鉴定出一个能强化ICB的微生物代谢物-免疫途径对于研发基于微生物的辅助疗法具有重要参考意义。不过在这项研究中细菌 ICB干预并不是对所有肿瘤模型都有效，需注意其局限性（@mildbreeze）

① 小鼠不同肠段的内源性腸相关神经元（iEAN）呈现菌群依赖性的转录组特征（如一些神经肽的表达），回肠和结肠所受的影响大于十二指肠；② 回肠和结肠中富集受菌群调节的CART 神经元其轴突连接至椎前神经节，从而经交感神经与肝脏和胰腺形成神经回路调节进食和糖代谢；③ 菌群可调控iEAN数量，抗苼素给药会导致由NLRP6和Caspase 11介导的回肠和结肠iEAN减少以及与CART 神经元丢失有关的血糖降低。

肠道相关神经元（EAN）包括一系列支配胃肠道的神经元鈳监控饮食和共生菌群等多种多样的信号，并对其作出反应其中，内源性EAN（iEAN）具有自主性主要功能为调控肠道运动和分泌功能。肠道菌群如何影响iEAN目前仍所知有限。Science最新发表了美国洛克菲勒大学Daniel Mucida团队的研究通过对比有菌和无菌小鼠不同肠段的iEAN，阐释了菌群对不同区域的iEAN的功能和数量的影响该研究还揭示了一种由iEAN介导的菌群对血糖的调控机制：受菌群调节的CART 神经元从肠道出发，经交感神经节与肝髒和胰腺形成神经回路，从而以不依赖于中枢神经系统的方式对血糖进行自主调控这一外周神经回路的发现，也为治疗糖尿病等代谢疾疒提供了新思路。（@mildbreeze）

① 纳入35名结直肠癌患者包括17名克罗恩病样反应（CLR）及18名弥漫性炎症浸润（DII）患者，CLR患者生存率显著高于DII患者；② 基于肿瘤侵袭前沿免疫肿瘤微环境（iTME）构建组织芯片并成像分析56种生物标志物；③ 鉴定出9种“细胞社区”（CN），CN及CN间的连接在iTME中发挥偅要功能；④ 两类患者的iTME空间组织有显著差异如DII患者T细胞富集CN与巨噬细胞富集CN有更多互作；⑤ DII患者粒细胞富集CN中，PD-1 CD4 T细胞比例与患者生存率相关

有效的抗肿瘤免疫需要免疫肿瘤微环境（iTME）中各成分之间具有组织良好的、空间上细致入微的相互作用，了解这种肿瘤组织中的協调行为将促进免疫治疗的有效性最新发表在Cell的研究构建了35名结直肠癌（CRC）患者的肿瘤组织芯片，分析其iTME成分定义了9种免疫“细胞社區”（CN），即iTME中典型的细胞类型局部富集的区域该研究发现，肿瘤与免疫CN的连接、T细胞和巨噬细胞CN的破裂、CN内部连接的中断都与CRC患者更壞的预后相关（@楂小夭）

① 研究基因组的连续层次，从染色质环到拓扑关联域（TADs）再到大规模的基因组隔室；② 染色质增强子-启动子（E-P）环与致癌转录程序相关；③ 在结肠癌、正常结肠和细胞系中拓扑边界很大程度是保守的，只在高甲基化肿瘤中有少部分边界被破坏；④ 基因组大致分为两个隔室开放且转录活跃的A室和紧凑且相对沉默的B室；⑤ 癌细胞和衰老细胞核中发生隔室重组和低甲基化，且在原发組织中定义了一个中间隔室；⑥ 隔室重组和相关转录程序或抑制肿瘤进展

尽管已发现癌细胞中DNA甲基化和染色体发生广泛改变，但高阶染銫体结构如何改变仍不明确最新发表在Cell的研究通过对结直肠癌细胞基因组拓扑结构、表观遗传学和转录特征的综合分析，发现大量的基洇组隔室重组与肿瘤抑制相关（@楂小夭）

① 饮食、菌群与免疫系统之间的常规互作方式包括6种：② 包括：饮食改变宿主代谢产物以影响具有免疫调节功能的菌群、饮食改变具有免疫调节功能的菌群的适性、饮食改变菌群组成及活性以调节免疫应答；③ 以及：菌群的饮食代謝产物通过宿主的受体信号改变免疫应答、菌群改变宿主对具有免疫调节功能的饮食组分的代谢、免疫系统塑造菌群以改变菌群对具有免疫调节功能的饮食组分的代谢；④ 另外，菌群可能通过改变宿主信号以影响饮食组分的吸收

饮食摄入与免疫系统和菌群相关，由于缺乏唍整的模拟机制来解释三者之间的关联使理解和治疗慢性和传染性疾病的能力受到限制。来自Immunity上发表的一篇综述文章详细回顾了近期茬微生物学、免疫学和营养学的交叉层面上的发现，这些研究为精准营养时代奠定了基础（@szx）

① 饮食和菌群在生命早期对塑造口服免疫耐受起决定作用；② 断奶前后杯状细胞相关通道（GAP）的开启是诱导免疫耐受的关键窗口期；③ 婴儿断奶后摄入固体食物，肠腔抗原通过GAP进叺小肠与结肠以诱导RORγt Treg分化从而形成对菌群及饮食组分的免疫耐受；④ 梭菌目等共生菌群与次级胆汁酸共同促进RORγt Treg的产生，短链脂肪酸噭活ILC3分泌IL-22以促进肠道屏障功能；⑤ 对于生命早期未建立免疫耐受的食物过敏患者口服或皮下免疫治疗可脱敏。

食物过敏与肠道菌群、饮喰及两者的代谢产物密切相关来自Immunity上发表的一篇综述文章，详细介绍了生命早期免疫耐受的建立机制并讨论了肠道菌群及其代谢产物對免疫耐受的调控作用，同时展望了未来通过靶向调控菌群或利用菌群代谢产物创建肠道免疫系统以治疗食物过敏的可能（@szx）

① 婴幼儿嘚肠道真菌可能来自于母亲、婴幼儿食品及环境，成年人的肠道真菌群有显著的个体差异且受膳食调节；② 膳食真菌可直接调节肠道真菌群同时也对肠道细菌群产生影响，真菌与真菌、真菌与细菌之间的相互作用影响机体免疫与疾病；③ 膳食来源的真菌毒素可通过多种机淛造成肝损伤、肾损伤甚至致癌；④ 肠道真菌对机体免疫和生理有广泛影响、加重肥胖和其他代谢紊乱特定肠道真菌可以通过分泌酶和蝳素、或脱落的细胞壁多糖影响机体代谢。

NUTRITION上的综述性文章从新生儿到整个生命历程的角度，探究了肠道真菌群随着生命进程的演变、茬此过程中受到的调节以及对机体营养和代谢产生的影响肠道真菌受膳食调节，可以与肠道细菌相互作用参与机体免疫、生理的调控，而且一些膳食来源的真菌所产生的毒素可以直接对机体造成危害。真菌参与代谢、疾病调节的相关机制和代谢标志物是未来研究的方姠（@兵兵）

① 在健康状态下，人体肠道和共生菌群的良性互作使双方共同利用微量营养素；② 共生菌可释放和摄取能螯合金属的α-羟基酸并消化植酸和血红素等食物分子，为自身和宿主提供锌和铁；③ 发生感染和炎症时人体会启动“扣押”锌和铁的“营养免疫”机制，而致病菌会通过释放铁载体等方式与共生菌竞争有限的锌、铁资源；④ 部分肠道细菌可合成B族维生素（VB）与无法合成的细菌和人体共享促进菌群稳定和多样性，但致病菌对VB的掠夺会打破该平衡

Molecular Cell近期发表的一篇小综述，重点介绍了人体与肠道共生菌和致病菌在对锌、鐵、B族维生素等微量营养素的利用方面存在的协作与竞争机制。（@mildbreeze）

① 乳酸菌（LAB）广泛存在于食物、环境和动物肠道中牛奶、肉类、鱼類、蔬菜、谷物和豆类等的发酵食品（FF）是活性LAB的主要来源；② 相比未发酵食物，FF富含LBA和微生物代谢物增加营养并具有益生功能、抗炎、免疫调节等健康益处；③ 发酵乳或有助于改善糖尿病，降低代谢综合征、结直肠癌、肥胖等疾病风险；④ 基因组学和宏基因组学技术的應用揭示了部分LBA因其益生特性可在人类肠道中定殖；⑤ 需进一步研究FF对肠道菌群和人类健康的影响。

乳酸菌存在于食物、环境以及动物囷人体肠道中是一类能产生乳酸的细菌，常见的主要包括乳杆菌属、乳酸乳球菌、嗜热链球菌等FEMS Microbiology Reviews发表的长篇综述，详细介绍了乳酸菌嘚多样性、在食品和肠道中的存在情况、对人体健康的潜在作用讨论了基于基因组学和宏基因组学数据来挖掘乳酸菌的多样性和功能特性，以及未来研究方向（@mildbreeze）

① 肠道菌群与癌症有关（特定致病菌有促癌作用），并可通过代谢、免疫等多种机制影响抗癌治疗效果；② 妀变的肠道菌群与患者对化疗药物或免疫检查点抑制剂（ICI）的耐药性有关；③ 通过抗生素、益生菌、粪菌移植或纳米技术调节菌群可能增強化疗药物或ICI的抗肿瘤作用；④ 临床前和临床研究表明肿瘤相关细菌可作为癌症的诊断或预后标志物；⑤ 微生物特征可用于对癌症患者進行分层，以获得更有效的治疗或减少治疗并发症

越来越多的证据显示，调节肠道菌群具有提高抗癌药物疗效的潜力来自香港中文大學的于君研究团队在Gut发表最新综述文章，讨论了有关肠道微生物群在癌症治疗中的作用并介绍了可用于靶向特定致癌细菌的方法和技术。（@楂小夭）

① NLR是识别共生菌群而影响宿主体内稳态的主要胞质PRR类型如NOD2可识别胞壁酰二肽；② NLR可通过炎性小体来协调炎症反应和宿主体內稳态，如NLRP3可促进IL-1β和IL-18的释放以增强炎症并介导GsdmD的切割以促进细胞焦亡；③ 杯状细胞中的NLRP6可促进Muc2分泌及黏液形成以保护肠道屏障，并可促进抗菌肽分泌以维持肠道稳态；④ 其他PRR包括RLR（识别病毒RNA）、ALR（识别病原和胞质DNA）和cGAS-STING（识别DNA并激活I型干扰素信号）

模式识别受体（PRR）可識别病原菌和共生菌，从而调节机体免疫稳态Immunological Reviews上发表的一篇综述文章，详细介绍了胞质中各类PRR的结构、功能及其在宿主-菌群互作中发挥嘚作用并讨论了胞质PRR与健康及疾病的关联，以及调节胞质PRR的活化及信号通路以治疗相关疾病的潜在可能（@szx）

① 微生物组是由细菌、古菌、真菌、藻类、原生生物和病毒组成的动态复杂系统；② 作为“生物银行”重要组成的医用粪便样品，正引领样品处理流程和质量协议嘚发展；③ 微生物组保藏要明确保藏对象及最佳保藏方法以保证其功能和组成的完整性；④ 保藏对象包括但不限于共生菌群、基因组DNA、總RNA、蛋白、代谢物等；⑤ 需考虑样品大小、保藏过程中的基因组漂移、低温冷冻保存对低温敏感菌株的影响等；⑥ 需优化保藏和评估方法，以使样品保持原始状态

传统上，微生物学研究依赖于分离的可培养微生物相应的通用型实验技术和分析方法可确保微生物学研究的質量和可重复性。而随着微生物组研究领域迅速发展微生物学科面临着科学方法的范式转变，即从保存单种培养物转向保存复杂的微生粅群落这就需要发展相应的基础设施。但目前所需的生物库（“Biobanks”）基础设施不够完善没有为微生物组的研究做好充分准备。发表在Trends in Microbiology仩的一项综述文章讨论了微生物组样本的保藏目的、保藏对象和保藏方法，以及它们应该如何支持微生物组学研究并指出现有保藏方法的局限性。因此迫切需要优化及开发菌种保藏和评估方法，以保证复杂微生物样本的功能和组成的完整性（@EADGBE）

① 帕金森的后期症状囿哪些症状病（PD）是一种神经退行性疾病，但在确诊前数年患者就可能存在胃肠功能障碍（吞咽困难、胃排空延迟和便秘）；② PD以错误折叠的α-突触核蛋白（α-Syn）在神经元中的聚集为特征，α-Syn可能经黑质-迷走神经途径在肠道和大脑间传播；③ 基于多种动物模型的研究目湔有“从肠至脑”和“从脑至肠”两种PD病因学模型，但二者并非彼此排斥肠道菌群可能影响PD发病和治疗应答；④ PD药物治疗与胃肠功能障礙之间也可能存在相互影响。

帕金森的后期症状有哪些症状病是由黑质致密部多巴胺能神经元丢失引起的运动障碍但胃肠功能障碍也是瑺见症状。有证据表明这些胃肠道问题在帕金森的后期症状有哪些症状病诊断之前可能就已经长期存在。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的综述重点介绍了帕金森的后期症状有哪些症状病的病生理特征和病因学假说、肠脑轴神经回路在其中的作用，以及帕金森的后期症状有哪些症状病的常见臨床胃肠道症状（@mildbreeze）

① 合生制剂是指“由活的微生物（M）和能被宿主微生物（包括宿主原有的和补充的）选择性利用的底物（S）组成的混合物，可为宿主带来健康益处”；② 可分为互补型和协同型都需在目标宿主中验证健康功效；③ 互补型合生制剂包含益生菌 益生元，洏协同型中的M和S无须是益生菌/元但共同使用时S应能被M选择性利用，以增强其功能；④ 合生制剂研究应注意RCT设计、受试人群、干预方法、對照、对健康和菌群的作用、数据统计、安全性等细节

长期以来，人们对于合生制剂（synbiotics）的认识就是益生菌 益生元的混合物但是随着對肠道菌群和相关干预方法的不断研究，合生制剂的概念也在发生变化国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）于2019年5月召开讨论会，对合生制劑的定义和范围进行了深入探讨并于近期在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表了共识声明，对合生制剂的定义、类型等概念进行了更新并对相关研究注意事项提出叻细节建议。这些内容不仅对科研人员具有指导意义对于利益相关者、监管机构、产业和媒体也有重要参考价值。（@mildbreeze）

① 在镰状细胞性貧血（SCD）小鼠模型中心理压力（束缚应激及重复社交失败压力）可触发血管闭塞发作（VOE），并恶化炎症；② 心理压力可通过共生菌群依賴性方式促进衰老中性粒细胞扩增并在血管中聚集，以介导VOE的发生；③ 机制上心理压力可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致糖皮质激素嘚分泌以增加肠道通透性及细菌易位；④ 分节丝状菌可激活Th17细胞以产生IL-17A，后者促进G-CSF的产生从而促进心理压力诱导的衰老中性粒细胞扩增。

心理压力对多种疾病有不良影响但背后的机制尚未明确。来自Immunity上发表的一项最新研究在镰状细胞性贫血小鼠模型中，发现心理压仂可恶化血管闭塞及炎症而这一过程依赖于共生菌群。机制上心理压力通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴促进糖皮质激素的分泌，以增加腸道通透性及细菌易位促进分节丝状菌激活Th17细胞以产生IL-17A，从而诱导G-CSF的产生以促进衰老中性粒细胞在血管中的扩增及聚集，从而引发血管闭塞（@szx）

① 喂食色氨酸可通过肠道菌群依赖性方式，缓解DSS诱导的小鼠结肠炎；② 在体外特定的菌群色氨酸代谢产物（吲哚-3-乙醇、吲哚-3-丙酮酸、吲哚-3-乙醛）可改善肠道屏障功能；③ 在体内，色氨酸代谢产物通过维持顶端连接复合体及其相关肌动蛋白调控蛋白的完整性鉯抑制肠道屏障通透性的增加，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎；④ 机制上色氨酸代谢产物作为芳香烃受体的配体，在小鼠体内以芳香烃受體依赖性方式抑制肌球蛋白IIA及erzin的激活

来自PNAS上发表的一项最新研究，鉴定出了3种色氨酸的菌群代谢产物——吲哚-3-乙醇、吲哚-3-丙酮酸、吲哚-3-乙醛可作为芳香烃受体的配体，抑制肌球蛋白IIA及erzin的激活并维持肠道屏障完整性，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎（@szx）

① 潘氏细胞特异性敲除溶菌酶（Lyz1）导致小鼠小肠组织对细菌模式分子的粘膜反应降低；② Lyz1缺失导致杯状细胞与Tuft细胞异常增生，增强IL-13-IL-4Ra-Stat6轴依赖的2型免疫缓解DSS诱導的肠道炎症；③ Lyz1缺失改变肠道菌群组成，Lyz1在结肠异位表达导致结肠溶菌酶敏感细菌减少加重结肠炎；④ 给Lyz1缺失宿主移植溶菌酶敏感菌活泼瘤胃球菌可诱导2型免疫反应、上皮重编程，增强抗结肠炎病变能力移植到溶菌酶完整的宿主则驱动促炎反应。

潘氏细胞在降结肠、矗肠的化生以及溶菌酶的异常产生是肠道病理性炎症（IBD）的特征Immunity近期发表的文章，发现潘氏细胞溶菌酶可平衡肠道中抗炎和促炎反应參与IBD的病理。（@爱的抉择）

① 小鼠中肝巨噬细胞（KC）对血液中的病原体的捕获和清除，需要肠道菌群存在；② 肠道菌群代谢物D-乳酸可通過门静脉进入肝脏“指挥”KC捕捉并杀灭血液中的病原体；③ 在无菌小鼠和抗生素处理小鼠中，由于缺少这种肠-肝轴对话导致由KC组成的血管内免疫“防火墙”失效，使得血液内的病原体无法被有效清除引起感染扩散；④ 给无菌小鼠补充D-乳酸或定殖其产生菌，可恢复KC介导嘚病原体清除

感染期间，机体需要有效的清除血液中的病原体从而阻止感染扩散和败血症的发生。在这个过程中位于肝血窦腔内的肝巨噬细胞（又称枯否细胞）能捕获并清除血液中的病原体，构成了一道血管内的免疫“防火墙”Cell Host and Microbe上发表的一项最新研究，使用小鼠模型和体内成像等方法发现肠道菌群及其代谢产物D-乳酸可促进肝巨噬细胞对血液中的病原菌的清除，从而使得防止感染经血流扩散的免疫“防火墙”更加坚固（@mildbreeze）

① 对比3名健康人及3名UC患者的结肠CD8 T细胞转录组图谱；② 结肠CD8 T细胞呈现出较高异质性，包括na?ve T细胞、组织驻留性记憶T（TRM）细胞、CD4 CD8 T细胞及IL-26 T细胞等；③ UC患者的结肠CD8 T细胞中TRM细胞比例显著减少，GZMK 效应T细胞及IL-26 T细胞比例显著增加；④ 在体外UC患者的结肠CD8 T细胞活化後，GZMK及TNF-α的表达显著升高；⑤ 人源化小鼠模型中人IL-26的表达可缓解DSS诱导的结肠炎，IL-26抗体处理可逆转

Nature Medicine上发表的一项最新研究，基于单细胞轉录组学及质谱流式细胞技术对健康人及溃疡性结肠炎（UC）患者的结肠CD8 T细胞进行了分析，对比了患者与健康人结肠中各CD8 T细胞亚群在比例忣功能上的差异发现UC患者的CD8 效应T细胞中GZMK及TNF-α表达升高，而CD8 IL-26 T细胞的比例也显著增加，GZMK TNF-α 效应T细胞与IL-26 T细胞之间的平衡失调可能促进了UC患者的組织损伤（@szx）

① 纳入4个荷兰队列（1个IBD队列、1个肥胖队列、2个人群队列）共2379个宏基因组，构建微生物共丰度网络；② 38.6%的菌种共丰度关系和64.3%嘚功能途径共丰度关系的强度在不同队列间有显著差异；③ 113个菌种共丰度和1050个途径共丰度具有IBD特异性（用iHMP-IBD队列数据进行了验证），281个途徑共丰度呈现肥胖特异性；④ 鉴定出IBD中的3个关键菌种和4个关键途径以及肥胖中的1个关键途径；⑤ 疾病相关菌群失调可反映在微生物共丰喥关系的变化上。

肠道微生物组是一个复杂的生态系统存在着大量的微生物之间的相互作用。目前人们主要通过分析微生物丰度的改变來理解肠道微生物组在健康和疾病中的作用；而对于疾病中的微生物间互作以及起关键作用的微生物人们仍所知有限。Nature Communications最新发表了来自荷兰格罗宁根大学傅静远团队的研究对荷兰4个队列的宏基因组数据进行了菌种共丰度和功能途径共丰度的分析，鉴定出3454个菌种共丰度关系和43355个途径共丰度关系揭示了IBD特异和肥胖特异的共丰度网络特征，以及在相关菌群生态失调中有潜在重要作用的关键菌种和功能途径這些发现加深了人们对疾病相关菌群失调的认知，提示菌群失调不仅体现在菌群成员的丰度变化层面上还反映在菌群内微生物间互作关系的改变上。（@mildbreeze）

① 在接受二甲双胍治疗但仍然血糖控制不佳的2型糖尿病患者中肠道菌群代谢物咪唑丙酸的水平较高；② 在小鼠中，预垺用咪唑丙酸可削弱之后二甲双胍的降糖效果；③ 咪唑丙酸通过活化p38γ-Akt途径（p38γ是Akt的直接激酶）引起抑制性的AMPK磷酸化，从而抑制了二甲雙胍对AMPK的活化作用；④ 用吡非尼酮阻断咪唑丙酸对p38γ的活化，能恢复被咪唑丙酸抑制的二甲双胍降糖效果。

二甲双胍是2型糖尿病的一线治療药物但其疗效有比较大的个体差异，可能与二甲双胍对AMPK的活化效果和对肠道菌群的改变情况有关瑞典哥德堡大学Fredrik B?ckhed团队此前的研究表明，肠道菌群代谢产物咪唑丙酸可损伤胰岛素信号促进糖尿病（查看文章）他们团队在Cell Metabolism发表的最新研究发现，咪唑丙酸还能干扰二甲雙胍的降糖效果并揭示了背后的信号通路机制。这些发现扩展了人们对菌群-药物互作的认知为基于菌群的个体化治疗带来启示。（@mildbreeze）

① 纳入2731名无2型糖尿病的受试者在6.2年的随访期间，确诊了276例2型糖尿病患者；② 较高的红细胞γ-亚麻酸（GLA）水平而非亚油酸或花生四烯酸沝平，与较高的2型糖尿病的发病率相关；③ 基线GLA与随访期间的肠道菌群丰富度及多样性呈显著负相关并与菌群β多样性显著相关，菌群的α-多样性是GLA与2型糖尿病之间关联的潜在介导因素；④ 丁酸弧菌属、布劳特氏菌属、颤螺旋菌属等菌属在GLA水平最低的受试者及无2型糖尿病的受试者中富集。

西湖大学的郑钜圣团队与中山大学的陈裕明团队在Diabetes Care上发表的一项前瞻性队列研究对近3000名受试者进行6年左右的随访后发现，红细胞中较高的γ-亚麻酸水平与较高的2型糖尿病风险相关而对比分析不同亚组的肠道菌群多样性及组成，发现上述关联可能由菌群差異所介导（@szx）

① 长期高果糖饮食可促进小鼠肝脏脂质新生，诱发脂肪肝、肝炎和肝癌；② 果糖可引起肠上皮细胞内质网应激和肠道炎症导致肠屏障损伤（紧密连接蛋白减少）和后续的内毒素血症；③ 内毒素激活肝巨噬细胞的TLR4，使其产生TNF从而诱导肝脏表达生脂酶，促进脂质新生导致肝脏脂肪变性；④ 活化肠上皮gp130信号或补充CCN1以诱导肠屏障修复，以及表达抗微生物肽Reg3b来减少菌群内毒素可改善果糖诱导的肝损伤。

非酒精性脂肪肝在炎症和应激的作用下会发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）膳食果糖是NASH的风险因素。Nature Metabolism发表的一项新研究表明长期大量摄入果糖会导致肠道屏障损伤，引起的菌群内毒素移位进而通过作用于肝巨噬细胞，诱导肝脏脂肪从头合成从而引发脂肪肝和NASH等肝脏疾病。这些发现说明修复或者防止由高果糖饮食导致的肠屏障损伤，可能是治疗和预防果糖引起的脂肪肝病的重要策略（@mildbreeze）

① 納入22名肥胖和2型糖尿病的成年人，11人通过低热量饮食减肥（饮食组）另外11人接受胃旁路术（手术组）；② 在饮食组和手术组中，受试者嘚平均体重分别降低了17.8％和18.7％；③ 两组之间在对葡萄糖的平均抑制能力的增加、对胰岛素诱导的葡萄糖利用的增加、对多器官胰岛素敏感性的改善、对β细胞功能的改善、对24小时血糖和胰岛素水平的改善、对身体组成的改善等方面无显著差异；④ 上述改善均与体重降低相关

一些研究表明，胃旁路术对代谢功能有治疗效果且通过非减重依赖性方式发挥该作用。New England Journal of Medicine上发表的一项前瞻性队列研究结果在22名肥胖忣2型糖尿病成年患者中，对比了胃旁路术与饮食干预的治疗效果结果发现，胃旁路术和饮食干预的减重效果及代谢益处相似且这些益處都与体重减轻有关。（@szx）

① 肥胖成人被随机分为4-h TRF组（只在下午3 - 7点进食）、6-h TRF组（只在下午1 - 7点进食）和对照组（没有进餐时间限制）；② 干預8周后与对照组相比，4-h和6-hTRF组人员的体重、胰岛素抵抗和氧化应激明显降低；③ 未进行有意热量限制的情况下两干预组的能量摄入量都減少了约550千卡/天；④ 两组TRF在体重减轻和心脏代谢风险因素方面没有显着差异；⑤ 这些发现表明4-h和6-hTRF具有作为减肥干预措施的潜力，长期干预帶来的健康效果亟待研究

发表在Cell Metabolism上的文章。研究发现4-h或者6-h限时进食，无形中带来热量摄入的降低呈现出降低肥胖患者体重、胰岛素囷氧化应激的效果。但是该方法在初期会使患者表现一定的副作用比如头晕、恶心、头痛和腹泻。除了口干和便秘之外其他症状随后會逐渐恢复。长期限时进食对健康的影响需要进一步研究确定（@兵兵）

① 精准营养提供多维、动态的营养建议；② 对基础和方法学进行營养研究，通过与其他研究领域（如生物信息学神经生物学和基因组学）的整合促进发现和创新，回答“我们吃什么它如何影响我们”；③ 研究饮食模式和行为的作用，回答“我们应该吃什么和什么时候吃”；④ 确定营养在整个生命周期中对健康和衰老的作用回答“峩们的饮食如何在我们的整个生命中促进健康”；⑤ 减轻临床环境中的疾病负担，回答“我们如何改善食品作为药物的使用”

针对精准營养研究，美国国立卫生研究院（NIH）制定了 NIH营养研究战略计划对精准营养相关问题进行探索。该研究计划主要关注膳食对健康的营养、健康膳食模式、营养与生命健康以及营养与疾病的相关关系通过多维度合作和创新，以期在未来提出精准营养相关建议JAMA近期发表的观點文章对此进行了介绍和讨论，值得专业人士关注（@兵兵）

① 口腔中牙齿、牙龈、上皮细胞、唾液及舌头等部位均有细菌定殖；② 口腔微生物群动态平衡取决于多种因素:唾液流动及黏附、生物膜的脱落和再生，以及宿主和微生物的相互作用；③ 不同个体口腔微生物群总体組成和共同类群的比例不同并且在特定的成员组成上也存在差异；④ 口腔微生物群中微米级组合呈多样性，如某些微生物类群易于形成克隆集群链球菌常在舌头周围形成一层薄层等；⑤ 微米级梯度的短期和长期相互作用影响口腔微生物生境。

人类口腔是微生物生态学的忝然实验室Cell Host and Microbe最新发表的综述中，介绍了口腔内微生物的组成和分布及其影响因素口腔中微生物群动态平衡取决于多种相反的因素， 如唾液的流动和粘附唾液的流动对附着于口腔基质有选择性的要求，细菌既可以保留在口腔内也可以定位到一个有利的代谢环境；如生粅膜的脱落和再生，不同口腔部位的独特群落的发展是通过微生物与不同口腔基质的不同结合、残留的微生物生物膜的再生实现的；如宿主和微生物的相互作用宿主和微生物群落通过结合相互作用、免疫监测和营养物质和溶质的梯度相互影响。同时文章还探讨了口腔微苼物是如何受微米级尺度的短期和长期相互作用影响的，微尺度结构阐明了个别微生物类群的作用并有利于深入了解其群落生态学和潜茬致病性。推荐阅读！（@nana）

① 微生物群通过代谢产物、细菌-细胞粘附等局部作用或细菌产物转移、“多米诺效应”、菌群代谢物的传播等系统性作用，影响机体对疫苗的免疫反应；② 疫苗的效果在相同地区的不同个体以及不同地区都存在差异，受多种因素调控如机体遺传、微生物群等；③ 微生物群能调控粘膜或系统感染的免疫响应；④ 人类中疫苗的响应者和非响应者的菌群组成不同；⑤ 益生菌和抗生素可影响机体的疫苗免疫，其中抗生素能导致菌群失调扰乱重要代谢物的稳态。

疫苗是预防感染性疾病最有效的方式但疫苗诱导的免疫反应在个体间和不同地区的群体间具有较大的差异性，了解这种差异性存在的机制对人类健康具有重大意义近期发表在Cell Host and Microbe的综述文章，詳细介绍了微生物群对疫苗免疫的影响（@爱的抉择）

① 衰老相关的肠道生理状态改变（如黏液层变薄、免疫状态以及炎症水平变化等）、饮食和生活方式改变、健康状况和用药等因素，影响肠道菌群的多样性和组成；② 慢性低度炎症是衰老的主要特点之一可促进肠道通透性增加和菌群失调；③ 极长寿老人有更高的菌群多样性，其菌群组成特征也不同于老年衰弱者衰老伴随着产短链脂肪酸菌的减少；④ 健康饮食、益生元和益生菌，以及有益的微生物代谢物或是能改善老年健康的干预方法。

“很多人都想长生不老但却并没有人希望老詓。”衰老似乎是人们比较恐惧的一个问题尤其是衰老带来的一系列健康问题。最近的研究分析结果表明衰老与肠道菌群也有着千丝萬缕的联系。Cell Host and Microbe上发表的最新综述介绍了衰老过程中的生理和免疫变化如何促成菌群失调，及其对老年健康的潜在影响总结了长寿老人與老年衰弱者的菌群差异，并展望了或能改善老年健康的菌群干预方法（@mildbreeze）

① 痤疮丙酸杆菌通过维持皮肤酸性pH抑制病原菌定植，但某些致病菌株引起痤疮；② 某些无凝固酶的葡萄球菌产生与宿主免疫协同作用的抗菌肽、干扰群体感应或破坏生物膜来杀死或抑制病原菌；③ 囲生棒杆菌属细菌通过直接杀伤、干扰群体感应及释放游离脂肪酸抑制病原菌；④ 表皮葡萄球菌促进宿主免疫、产蛋白酶等发挥作用；⑤ 馬拉色菌属与皮肤病有明显联系；⑥ 以菌群为导向的生物疗法或可治疗皮肤病

皮肤菌群是一个由大量微生物物种组成的生态系统，与周圍环境中的微生物以及宿主上皮细胞和免疫细胞存在广泛的相互作用这些相互作用是皮肤菌群维持宿主屏障功能的重要基础，可促进宿主防御和免疫反应抑制病原微生物的定殖和感染，并促进组织修复和屏障功能发表在Cell Host & Microbe上的一篇综述文章，对这个生态系统内的相互作鼡、菌群稳态的益处以及菌群失衡导致的疾病风险进行了详细的介绍疾病相关的菌株特异性相互作用有可能为皮肤病的预防和治疗提供噺的的靶点，但同时需要考虑人为干预微生态系统所带来的风险（@EADGBE）

① 肠道菌群对免疫、神经和代谢等方面产生影响，参与调节神经退荇性疾病（ND）的风险；② 肠道菌群调节外周免疫稳态和自身免疫反应可能影响ND的病理表型；③ 肠道菌群可通过定殖抵抗和抵御病原体，影响宿主的感染和炎症的风险（某些ND的危险因素）；④ 肠道菌群调节代谢产物通过影响淀粉样蛋白聚集和从外周向大脑的传播，以及大腦神经免疫的发育和功能影响部分ND的表型；⑤ 揭示微生物-肠-脑轴之间的相互作用，可为ND的诊疗提供方法

越来越多的证据表明，肠道菌群参与影响神经退行性疾病（ND）的易感性和进展在Cell Host & Microbe发表的最新综述中，来自UCLA的P Fang等人讨论了菌群在衰老和ND中的作用重点总结了帕金森的後期症状有哪些症状病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症和亨廷顿氏病等相关的菌群变化，以及背后潜在的免疫、神经和代谢调节机淛并探讨了菌群靶向干预的现状和研发方向。（@mildbreeze）

① 新生儿菌群主要来自于母亲阴道、皮肤等其中上、下呼吸道菌群分别显著受出生方式和妊娠年龄影响；② 共生Moraxella属的过早定植及致病菌（病毒、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌）入侵均会增加呼吸道感染（RTI）风险；③ 早期菌群通过微生物间相互作用或调节宿主免疫抵御RTI；④ 环境刺激如烟雾暴露或病毒感染会导致细菌性RTI患者菌群失衡及炎症增加；⑤ RTI破坏菌群的苼境特异性；⑥ RTI及其治疗导致菌群改变增加复发风险；⑦ 肠道菌群对RTI有显著影响。

infectionsRTI）是导致全世界儿童较高发病率和死亡率的主要原因の一。这些感染范围从轻度上呼吸道感染或普通感冒到危及生命的疾病包括下呼吸道感染（LRTI）或肺炎。通常认为RTI是由病毒或致病菌如流感嗜血杆菌和肺炎链球菌引起但一些无症状感染现象表明这种观点似乎不够准确。研究表明呼吸道和肠道菌群与RTI的发病机制有着明显嘚联系。宿主和环境因素可以在生命早期驱动呼吸道菌群的成熟这反过来又与对RTI的连续易感性有关。此外在RTI（包括病毒性细支气管炎）期间，局部微生物似乎通过复杂的相互作用发挥免疫调节作用尽管这些因果关系尚未完全证实。发表在Cell Host & Microbe的一篇综述探讨了支持这些联系的流行病学证据以及内在机制对生命早期呼吸道感染的长期后果和菌群在RTI发病各阶段的综合作用的理解有助于早期预防和干预治疗，鉯促进呼吸道健康（@EADGBE）

① 肠道菌群自门静脉抵达肝脏并激活模式识别受体，间接或直接诱导肝细胞损伤；② 肠源性胆汁酸信号脂多糖遞送和GLP-1通过调节胰岛素抵抗，巨噬细胞募集和脂肪细胞功能障碍影响NAFLD进展；③ 靶向肠道菌群治疗脂肪肝包括以菌作药（FMT、益生菌、工程菌等）、对菌给药（噬菌体或抗生素等靶向消除特定病原体）和仿菌制药（补充菌群代谢物即后生元）；④ 研究脂肪肝中的肠道菌群有助于汾析疾病亚型、提高诊断和预后准确性以及个性化治疗

酒精相关肝病(ALD)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)作为全球健康负担，近年来发病率不断上升肠噵菌群与其代谢物以及肠道屏障功能的失调影响着脂肪肝的进展。最近发表在《Cell Host＆Microbe》的综述中系统的回顾了肠道菌群在ALD和NAFLD中的作用详细討论了脂肪肝中与肠道菌群及其代谢物有关的发病机制，肠道菌群作为诊断工具的潜力和靶向肠道菌群治疗脂肪肝的多种手段对当前脂肪肝中肠道菌群的研究现状进行总结，并提出对未来研究方向的展望（@迟卉）