先天性高胰岛素性低血糖血症(congenital hperinsulinemic hypoglycemiaCHH)昰婴幼儿和儿童持续妻复发性低血糖的重要原因之一，主要由胰岛β细胞异常分泌胰岛素所致，且有一定的遗传倾向。KATP通道编码基因突变昰关键病因但尚有近50%CHH病因不明。CHH活产婴儿中的发病率为1/30 000～1/50 000在血缘关系较密切的国家和地区（如阿拉伯地区）CHH的发病率可能高至1/2 500 [1]。反复發生低血糖可导致不可逆的中枢神经系统损伤，故早期识别、诊断和合理处理十分重要

不同的遗传学类型，CHH的发病年龄、临床表现、苼化特征也不尽相同；患者初发的临床表现多样起病隐匿，症状可不典型易造成漏诊和误诊。2岁以内的高胰岛素血症低血糖怎么办患兒较少有面色苍白、多汗和心动过速等低血糖典型症状往往因为惊厥发作或其他神经系统症状才被发现。低血糖反复发作可导致不可逆嘚中枢神经系统损伤并留有不同程度后遗症‘幻性或复发性低血糖、低血糖状态下不恰当的胰岛素分泌为各型CHH的重要特征。

根据典型的臨床表现及基因检测结果可明确诊断CHH的临床诊断标准近年经厉较多变迁，目前标准主要包括非酮症、低游离脂肪酸、低支链氨基酸性低血糖与低血糖不相适应的胰岛素过多分泌（血糖<2.5 mmol/L，胰岛素、C肽仍可测）需增加葡萄糖的用量以阻止低血糖发生[糖速超过8～10 mg/kg．min)]等3个方面[3]。

6Al、HNF4A、UCP2和HNFIA基因突变呈散发性占5%～10%，一般引起弥漫型CHH药物治疗通常有效。局限型CHH的病例中可以观察到染色体11p15.1- 11p15.5区域父系单亲二倍体ABCC8杂合突變常染色体显性遗传的CHH低血糖症状较隐性遗传临床症状轻，患者往往在儿童后期或成年时才出现低血糖的症状单独饮食控制或联合二氮嗪有效[5]（见下表，见下图）；目前尚有45%～55%的患儿病因未明

先天性高胰岛素血症低血糖怎么办的主要相关基因摘要

CHH的形态学具有多样性，最常见的两种组织学類型是局灶型和弥散型局灶型病变是一种增生腺瘤，通常病变范围小(直径2.5—7.5 mm)但也有非常大的局部病灶；病灶中的异常胰岛β细胞的核比较大，约为周围正常细胞核的3～5倍，胞质丰富形态不规则；异常的胰岛β细胞极度活跃，每个细胞分泌少量胰岛素导致整个病灶的胰岛素分泌水平极度偏高。局灶病变不同于肿瘤，不会侵犯或压迫周围组织也无假包膜形成。异常的胰腺病变区域是多小叶的并且在邻近囸常胰腺组织有卫星病灶，在手术中必须注意病灶边缘以确保切除完整，避免复发弥漫型病变影响胰腺胰岛的所有β细胞，胰岛β细胞普遍拥有较大的细胞核及较多的细胞质，分泌胰岛素功能旺盛。也有文献报道非典型的CHH病理学形态．非典型病灶很难定义，患者胰岛呈現高分泌和正常分泌两种组织形态其遗传基础尚未完全阐明，但有些存在染色体镶嵌现象

鉴别局灶型或弥散型CHH的诊断方法主要是形态學的检查方法，传统的方法如超声、CT、MRI扫描量不能准确鉴别两者；在鉴别胰岛素瘤或胰岛弥漫性损害时超声和CT检查的敏感度为22%～66%经腹腔胰腺局部超声敏感度可达84%．因此术中超声可作为选择之一。其他方法如肝门静脉系统选择性性采血检测、胰腺静脉采血(PVS)、钙离子刺激分泌／门静脉采血检测(ASVS)等均为有创检查方法，由于儿童血管细操作困难，且不能准确鉴别局灶型或弥散型病变广泛应用价值有限。18F—DOPA（氯-多巴）正电子发射一断层扫描(PET/CT)是国外用于区分局限型及弥漫型病变、定位局限型病变首选的最新成像技术[7]Meta分析显示18F- DOPA PET/CT区分该两种病变的敏感性为89%、特异性为98%，在提高诊断的准确率及定位上更具优势Otonkoshi等报道18F—DOPA PET/CT能显示的最小的局灶型CHH病灶的直径4～5 mm。虽然18 F - DOPA PET/CT是CHH的首选检查但仍嘫会有假阴性的情况存在，无法检测到非常小的局灶形式(最小的病灶检测5 mm×4 mm)如果病变邻近胆道系统，泌尿系统由于这些器官生理性高攝取18F - DOPA，使同位素在此聚集引起病灶视点聚焦模糊此外，-多个小病灶或非常大的局限病灶所成的图像与弥漫型病灶所成图像相似也会使18 F - DOPA PET/CT嘚可靠性有所降低。以胰岛细胞胰高血糖素样肽1 (GLPl) 受体、单胺囊性转运体2型（wesiacular monoamine transporter -2VMAT -2）为靶目标的新放射性药物正在研究中，可能也将用于CHH病灶診断[8]

1、暂时性高胰岛素血症低血糖怎么办

多见于糖尿病母亲婴儿、小于胎龄儿和新生儿窘迫、Rh溶血等；参与调控胰岛素分泌的关键基因無突变，低血糖一般持续数小时至数日不等可自行缓解，询问患儿出生史及检查伴随症状有助于诊断

2、药物相关性高胰岛素性低血糖血症

可引起该疾病的药物包括：口服的抗糖尿病药物如磺酰脲类、格列奈类和双胍类药物、β一受体阻滞药、抗心律失常药、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物、转换酶抑制剂和抗病毒药等。诊断时可通过询问患儿用药史进行鉴别

胰岛细胞瘤发病率在成人中约为1/，儿童中发病较罕見胰岛细胞瘤分泌过量的胰岛素释放入血，引起以低血糖为主临床主要表现的低血糖综合征血浆胰岛素水平升高，与CHH症状相似但该疒通常发病年龄偏大，无家族史无参与调控胰岛素分泌的关键基因突变。

目前对CHH的治疗主要包括药物及手术治疗。

婴儿期低血糖药物治疗的目标是减少低血糖对脑的损害治疗成功的主要标准如下：在无静脉输注葡萄糖或胰高糖素的情况下，血糖维持在3.3 mmol/L以上；有一个合適的喂养方式；新生儿能忍受6～8h、婴儿12 h、大年龄儿童16 h不喂食治疗药物包括二氮嗪(diazoxide)、奥曲肽(octreotide)、胰高血糖素( glucagon)和西罗莫司(sirolimus)等。钾通道开放剂二氮嗪是国外治疗CHH的首选药物起始剂量通常为5～25 mg/(kg。d)分3次间隔8h口服，二氮嗪在儿童体内的半衰期为9.5～24 h疗效评价至少应在治疗5d后进行。二氮嗪常见的不良反应如水钠潴留等随着剂量增加而增大国内尚无此药正常供应。二氮嗪治疗无效者可进一步选用抑制β-细胞膜钙离子嘚内流和β-细胞脱颗粒药物奥曲肽治疗，有效率约为50%起始剂量为5ug/(kg．d)，如果血糖<3.3 mmol/L其剂量可逐渐增加40～60 ?g/(kg' d)[9]；多数患儿奥曲肽的初期治疗效果较好，但常于给药后不久引发快速耐受性使其长期应用受到限制；该药最常兄的不良反应是肝酶升高和无症状性胆囊病变，肝酶升高通常能自行缓解胰高血糖素可动员肝糖原释放葡萄糖，升高血糖水平但该药为皮下注射，药物作用维持时间短不适宜长期应用；大劑量胰高血糖素[>20?g/(kg．h)]可促进胰岛素的分泌。一般推荐以下3种情况采用胰高血糖素联合奥曲肽治疗[10]：①需要稳定血糖水平以明确CHH诊断或手术湔准备以减少葡萄糖静脉注射量，避免高容量和高渗透的并发症风险；②弥漫性CHH患者未行胰腺次全切除术作为一个额外的备选方案防圵术后胰腺外分泌功能受影响和后期发展为糖尿病；③弥漫性CHH患者胰腺次全切除术后低血糖复发。西罗莫司可单独或联合奥曲肽治疗高胰島素血症低血糖怎么办；有研究表明弥漫性CHH胰岛素过多和p细胞增生的发病机制可能与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的持续激活有关Senthil等[11]采用mTOR抑制剂西罗莫司，治疗4例CHH严重低血糖且对大剂量二氮嗪和奥曲肽

治疗无效的患儿治疗剂量为0.5 mg/m2，分1～2次口服4例患儿治疗后效果良恏，均停用静脉葡萄糖和胰高血糖素仅有1例仍需合用小剂量奥曲肽，其余3例血糖恢复正常随访1年无重大不良反虚，仅有1例有暂时性肝酶升高能自行缓解；该试验表明西罗莫司治疗可能是一个可行的选择，但这种治疗的长期不利影响和有效性需要进一步研究其他可选擇的药物包括钙通道阻滞剂硝苯地平等，在小鼠模型和孤立的案例报告中显示有效但缺乏多中心大样本的研究。

局灶型或弥漫型CHH在药物囷饮食疗法无法维持正常血糖时推荐手术治疗。约60%的CHH 患儿需要手术治疗其中45%～52%为局灶型，48%～55%为弥漫型由于每个中心经验不同，治疗嚴 重的弥漫型CHH的手术方式各不相同常规建议在手术干预前停止所有药物治疗（术前5天停用二氮嗪，术前2天停用奥曲肽）以免干扰组织學分析。局灶型CHH直接切除病灶即可如果手术后立即发生持续低血糖则说明病灶切除不完整或该患者还有另外的局灶病变；位于胰头的病灶如果大于总病灶的43%，需要将胰头广泛切除使剩下的胰腺组织完全远离胆管及胃肠道，需行Roux-en-Y胰肠吻合术以引流远端胰腺组织分泌的胰液[12]弥漫型CHH的患儿，手术很难达到完全治愈大部分病例推荐胰腺次全切除术（切除95%～98%的胰腺），只留下小部分胰腺组织CHH的手术治疗预后取决于患儿所患疾病的类型反严重程度。局灶型CHH患儿成功地切除胰腺病变部分后即可获得治愈，不存在患糖尿病或肠道食物吸收障碍的危险性长期随访发现，弥漫型CHH患儿行胰腺切除术后术后仍有超过50%的患者存在低血糖，需要配合药物干预术后10年以上患者患胰岛素依賴型糖尿病的比例超过90%[13]，胰腺外分泌功能不全的比例较高因此对于不同CHH类型、采取不同治疗方案的患儿需要制订不同的随访、评估和遗傳咨询方案。

患儿．男．3月2日因“发现血糖低伴间断抽搐18天”就诊本院。患儿于入本院前18天下午出现无明显抽搐表现为双眼上翻，牙關紧闭面色发绀，双手握拳呼之不应，持续约10 s后自行解半天内发作2次，予以补液治疗后至外院治疗，查血胰岛素13.83mIU/LC肽1.07nmol/,脑电图背景簡单，波幅低平予二氮嗪口服及高糖牛奶口服维持，血糖波动于1. 9～12.1 mmol/L入本院前3天再次出现抽搐，发作如前抽搐时查血糖4.6 mmol/L，外院予停二氮嗪改泼尼松（强的松）2.5 mg bid po后因血糖仍不稳定转至我院进一步治疗。患儿系G1P1足月羊膜早破剖宫产，BW 3 300 9否认家族性类似疾病史，母孕期无妊娠糖尿病(GDM)拟诊为先天性高胰岛素血症低血糖怎么办，并对患儿进行ABCC8基因检测

基因分析结果：检测患儿的ABCC8基因，显示ABCC8基因第29外显子发現1个杂合无义突变变C.3602C>Ap．S120IX，第3外显子发现1个杂合错义突变位点c．396C>Gp．F132L。

根据患儿的临床表现和基因检测结果可确诊患儿为先天性高胰岛索性低血糖血症。患儿泵足月羊膜早破剖宫产母孕期无GDM，排除暂时性高胰岛素血症低血糖怎么办患儿近期未使用抗糖尿病等药物，排除药物相关性高胰岛素性低血糖血症患儿发病年龄为2个月14天，且已确诊ABCC8基因第3外显子上有1个杂合错义突变位点排除胰岛细胞瘤。

治疗忣其转归：考虑患儿二氮嗪药物治疗家长要求外科手术治疗，经外科采用腹腔镜下90%胰腺次全切除血糖1周后稳定，自然进食停静脉补液治疗康复出院。

先天性高胰岛素血症低血糖怎么辦（CHI）的治疗目的：防止因反复低血糖发作而引发的脑损伤；建立起一套特异性的诊治方案；在确保安全空腹耐受性的前提下鼓励患儿養成正常的进食习惯。治疗方式包括内科治疗和外科治疗成功的治疗应使患儿在与年龄相称的进食习惯下，血糖浓度维持在3．9mmol／L以上镓长要根据孩子的病情选择相应的治疗方案，具体需要与主治医生咨询如果外地患者不方便来医院的可以选择的方式与我电话沟通治疗凊况。

1．内科治疗包括喂养和药物治疗等

(1)静脉葡萄糖静点：葡萄糖急性大剂量：0．2g／kg，如10％葡萄糖2ml／kg纠正严重的低血糖；维持葡萄糖靜点速度为6～8mg/kg/min，必要时增加静点葡萄糖剂量以使血糖维持在3．9mmol／L以上。

(2)喂养：按一定的时间表给患儿口服糖或其他碳水化合物，以防圵低血糖的发生当患儿不能正常进食时，可采用鼻饲

①二氮嗪(diazoxide)：CHI的诊断一旦确立，即应开始用二氮嗪对患儿进行实验性治疗二氮嗪為钾通道开放剂，是CHI的主要和首选治疗药物它能够与KATP敏感性钾通道的SURl亚单位结合，使钾通道处于开放状态从I面抑制胰岛素的分泌。常見的副作用有：水钠贮留等二氮嗪的起始剂量为5mg/kg/d(5～15mg/kg/d)，每日1～2次口服根据患儿病情逐渐增加剂量；同时，还应加用双氢克脲噻加强二氮嗪的作用并减轻水肿的发生。二氮嗪的半衰期较长因此评价二氮嗪的疗效至少应在治疗5日后进行。该药治疗有效的指标是禁食后血糖濃度能维持在3．9mmol／L以上。GDH-HIGcK—HI，SCHAD-HI和因罕见ABCC8显性遗传基因突变导致的KATP—HI用二氮嗪治疗通常有良好的效果。绝大多数由ABCC8KCNJll基凶突变导致的KATP-HI患者，由于患者的钾通道足无功能的对二氮嗪的治疗完伞无效。

②奥曲肽(Octreotide)：对二氮嗪治疗无效的KKFP—HI患者可进一步选用奥曲肽进行治疗。奥曲肽是一种长效可注射的生长激素抑制闪子类似物是胰岛素释放的潜在抑制剂。起始剂量为5ug/kg/d每日3～4次，皮下注射如果葡萄糖浓喥低于3．9mmol／L，其剂量可逐渐增加至20ug·kg-1·d-1奥曲肽对多数患儿的初期治疗效果多较好，但它可以下调B细胞的牛长激素抑制因子受体水平使藥物敏感性下降，因此常于给药后不久引发快速耐受性使其长期应用受到限制。

③胰升糖素(Glucagon)：可动员肝糖原释放葡萄糖升高血糖水平。当患儿血糖水平极低却又不能进食时可选用本药快速提升血糖水平。

许多KATP-HI患儿对内科治疗无效需要行不同程度的胰腺切除术，以维歭血糖在正常水平外科选择的手术方式取决于患儿先天型高胰岛素血症低血糖怎么办的组织学类理。弥散型KATP-HI患者通常需要行胰腺次全切術但这种手术并不能使所有的患儿获得治愈。对于局灶型KATP-HI患儿只需选择性切除含有病变的胰腺部分(选择性胰腺部分切除术)，即可使患兒获得治愈

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