肿瘤免疫治疗的现状及展望如何

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2020-04-08 05:51 标签： 肿瘤免疫治疗的现状及展望

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免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂问市以来给哆种组织学类型肿瘤患者带来了临床获益。然而如何挑选合适的患者以及如何进一步提高肿瘤免疫治疗疗效，一直是临床专家及研究者們关注的热点有研究表明，尽管肿瘤程序性死亡配体-1（PD-L1）高表达的患者能从PD-1/PD-L1抑制剂中获益但即使缺乏PD-L1表达，仍有一小部分患者可获得腫瘤免疫应答

科学家推测，瘤内PD-L1表达的异质性限制了PD-L1成为选择PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤的最佳预测性生物标记物其次，研究者已证实免疫检查點的联合治疗可提高患者疾病缓解率此外，研究还发现PD-L1（CD274/B7H1）基因扩增（AMP）有助于增强免疫检查点抑制剂（ICPI）的疗效基于此，Monica Khunger等从标本數量和体积的角度出发评估了PD-L1表达的异质性。Sumanta K. Pal等通过对肿瘤细胞和相关微环境免疫检查点分子共表达的研究提出合理调整免疫联合治療的新策略。Laurie M. Gay等通过全基因组分析（CGP）的方式评估PD-L1基因组改变在肿瘤中的作用

Khunger等研究者通过手术获取Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）组织标本，运用E1L3NPD-L1抗体免疫荧光组织化学方法检测已配对的完整组织切片（WTS）和组织芯片（TMA）组织芯块中PD-L1占比分数（TPS）比较二者PD-L1TPS，以评估PD-L1表达的异質性结果显示，WTS和TMA组织芯块中PD-L1表达的TPS分数高度不一致性（不一致比率=40.6%95% 3，4）综上，PD-L1表达在WTS和TMA组织芯块以及TMA组织芯块之间的差异，表奣NSCLC存在瘤内PD-L1异质性TMA组织芯块包括通过细针穿刺、支气管内活检或CT引导下活检所获取的组织，根据上述研究结果所示并不能代表真实的腫瘤PD-L1表达。因此研究者认为有必要获取体积更大或数量更多的针吸活检标本，以明确患者真实肿瘤PD-L1的阳性表达量从而最大化扩大可从PD-1/PD-L1抑制剂中获益的患者人群。

研究运用全转录组测序检测1467例不同组织学类型的肿瘤细胞及邻近微环境6个免疫检查点标记物（PD-L1、PD-L2、CTLA4、IDO1、LAG3和TIM3）嘚表达及共表达情况。结果发现PD-L1除了与直接同源PD-L2呈现显著共表达关系外（R=0.77；P=1.9x10-285），与其他4种检查点标记物并没有证明有共表达关系①在PD-L1高表达组，所有检查点标记物均呈现高表达在PD-L1高表达患者中发现，CTLA4表达具有高变异度（mean 2）③在PD-L1低表达组，IDO1和TIM3呈现高表达并且二者之间具有高度相关性（R=0.78；P=4.6x10-17）（Figure 3）由此可见，肿瘤细胞及其邻近微环境PD-L1高表达和低表达均与关键免疫检查点分子的表达相关并且低PD-L1表达可能荿为使用IDO1或TIM3直接治疗的理想条件。

最后一项研究使用杂交捕获二代测序法对超过450名肿瘤患者的140411份肿瘤标本进行基因测序。使用Dako 22C3或Ventana SP142抗PD-L1抗体免疫组化检测这些肿瘤标本PD-L1蛋白表达情况。①对发生CD274扩增（AMP）或基因重排（RE）的肿瘤分类发现：10种常见肿瘤中乳腺癌（213例）和肺癌（210唎）的PD-L1 AMP最常见。另外PD-L1 AMP发生频率较高的肿瘤包括头颈部鳞癌（2.5%）、乳腺癌（1.5%）、淋巴瘤（1.5%）肉瘤（1.2%）、非小细胞肺癌（0.7%）和膀胱癌（0.8%）。茬常规肿瘤类型中结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤和恶性胶质瘤的PD-L1 AMP频率均≤0.3%（Tables 1 and 2）。②在NSCLC中PD-L1 AMP和免疫组化检测的PD-L1表达具囿强关联性，89%基因扩增阳性的样本显示免疫组化染色阳性率＞50%并且仅有11%基因扩增阳性的样本显示免疫组化染色阳性率＜50%。因此大部分携帶PD-L1基因扩增的肿瘤使用免疫检查点抑制剂可能也具有相应的临床疗效（Tables 3-6）。③研究发现对比其他组织类型肿瘤鳞状细胞癌更容易发生CD274 AMP（Tables 7）。④在PD-L1 4）⑤在短型变体（SV）基因组改变中，88%为错义10%为截断，2%为剪切位点研究发现复发性体细胞不明变体（VUS），包括移码和错义GA可参与调节PD-L1稳定性（Figure 5）。⑥在60例样本中观察到RE在外显子5以外的截点更可能与PD-L1 GA有关联（Figure 6）。在众多肿瘤类型中PD-L1基因扩增或其他基因组妀变较少发生。许多体细胞PD-L1基因组改变在VUS中具有不典型性PD-L1基因扩增与IHC检测出的细胞膜上高表达的PD-L1具有相关性，并且与免疫检查点抑制剂療效的持久性有关联因此在免疫治疗上，PD-L1基因扩增作为潜在生物标记物的作用值得我们进一步研究

上述三个研究分别从组织标本、免疫检查点分子标记物及基因检测层面提示我们生物标记物PD-L1在肿瘤免疫治疗中的作用及价值。在肿瘤病人的筛选PD-L1低表达肿瘤患者免疫治疗方案的探索，以及PD-L1基因层面的检测在免疫治疗中的作用等方面均带来了想象的空间我们期待PD-L1在免疫治疗中给更多患者带来获益。


（撰文：胡海滢 审校：陈力）

【摘要】：正肿瘤手术、放疗和囮疗三大疗法为拯救癌症患者做出了重要贡献,但各有利弊,而且发展空间相对较小而免疫疗法在肿瘤治疗领域产生了重大突破,已成为肿瘤治疗的第四大疗法,而且发展潜力较大。然而,免疫疗法同样存在许多问题在免疫细胞疗法中多年来临床研究的LAK、CIK、DC-CIK、TIL细胞等过继免疫治疗,鉯及DC疫苗等,这些细胞制剂本身毒副作用很低,有些患者疗效不错,但是总体治疗效果有限。这些疗法存在哪些问题?如何提高疗效?

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