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11月24日上午来自解放军总医院的母义明教授在2017年CDS年会上做了“干细胞治疗干细胞治疗糖尿病临床并发症及肥胖的研究”的报告。在半个小时的报告中母教授结合自己团队在此领域做出的一系列杰出的临床及基础研究工作，从间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）在1型及2型干细胞治疗糖尿病临床治疗方面的临床研究进展讲到MSCs治疗的潜在作用机制，再讲到MSCs对干细胞治疗糖尿病临床并发症和肥胖的有益作用让全国干细胞治疗糖尿病临床学术界了解了该领域最新的研究进展和乐观前景。

干细胞治疗干细胞治疗糖尿病临床至今已有20年以上的历史包括胚胎干細胞和间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）。胚胎干细胞分化较规律体外给予生长因子，即可以诱导分化成某一器官或细胞但间充质干细胞如果不导入基因，是非定向和非特异性的MSCs在1968年首次作为一种骨髓中可贴壁生长的成纤维样细胞被发现，是一种成体干细胞能够从多种组织中获得，易于体外扩增具有向内中外胚层多种组织分化的潜能，能分泌多种细胞因子和生长因子同时具有免疫调节特质。MSCs来源很广泛如骨髓或脐带、脂肪、肝脏。

MSCs治疗干细胞治疗糖尿病临床的研究概况

母教授在报告中首先回顾了MSCs治疗1型或2型干细胞治疗糖尿病临床的研究结果概况

目前已发表相关论文15篇，显示出改善β细胞功能，停用或少用胰岛素，血糖控制达标的良好结果。

2007年JAMA杂志首次发表了自体骨髓造血幹细胞治疗初发1型干细胞治疗糖尿病临床的临床观察尽管病例数较少，但得出非常令人兴奋的结果15例患者中的14例停用了胰岛素，最长停用时间35个月胰岛功能显著改善，且无显著不良事件

2012年以后国内许多医院，如瑞金医院、鼓楼医院、青医附院、福州总医院等先后发表多篇干细胞治疗1型干细胞治疗糖尿病临床的临床研究这些研究发现，接受这种治疗的患者最多可以脱离胰岛素治疗达3年以上平均缓解时间为16个月左右。

ONE上的一项共纳入了22个研究的荟萃分析分别应用脐带血干细胞、骨髓MSCs和脐带血MSCs。结果发现许多1型干细胞治疗糖尿病临床患者可以停用胰岛素其中58%的患者停用可达16个月以上，而且C肽和HbA1c都有改善另一个非常重要的发现是，脐带血干细胞无效骨髓MSCs效果不┅致，但脐带血MSCs都有效提示不同细胞来源的干细胞疗效不同。而且脐带血MSCs来源广泛成本较低，有较大的应用前景

近年来，国内许多醫院开展了在2型干细胞治疗糖尿病临床患者中的干细胞治疗研究如青医附院，武警总医院、新桥医院等以前学术界以为干细胞可以促進β细胞分化，因此应该主要适用于1型干细胞治疗糖尿病临床，但后来2型干细胞治疗糖尿病临床也逐渐被认为干细胞治疗有效且有一定的臨床价值。因为2型干细胞治疗糖尿病临床同样也得不到根治除了少数新药有一定希望外，并发症也很难得到改善上面介绍的PLUS ONE的那篇荟萃分析也分析了2型干细胞治疗糖尿病临床中进行的研究，结果与1型干细胞治疗糖尿病临床相似脐带干细胞也无效，骨髓MSCs部分有效而脐帶MSCs均有效。

因此总体来说荟萃分析支持了干细胞治疗无论对于1型还是2型干细胞治疗糖尿病临床都有效的结论。

MSCs治疗干细胞治疗糖尿病临床的机制

MSCs治疗干细胞治疗糖尿病临床的机制非常复杂究竟是改善了β细胞功能还是胰岛素抵抗？如何改善的呢？

2012年母教授团队在Diabetes上发表叻第一篇动物实验研究，发现输注一次干细胞即能降干细胞治疗糖尿病临床大鼠的血糖而且确实使胰岛体积增加，β细胞数量增加。他们的研究还发现，除了将β细胞激活外MSCs还可以通过α细胞转化为β细胞，实现β细胞的原位再生。但这是干细胞治疗作用的主要机制吗母敎授认为不一定。

MSCs的作用机制在2型干细胞治疗糖尿病临床中β细胞的恢复可能不是最重要的。更重要的是胰岛素抵抗，而且越来越多的证据集中于炎症机制。他们的研究发现，MSCs可以显著改善胰岛素敏感性，葡萄糖输注率显著增加肝脏葡萄糖释放显著降低，胰岛素抵抗指標显著改善当年杂志的编者按指出，这是首次提出干细胞E4E4治疗是通过改善胰岛素抵抗而不是促进β细胞功能再生。体外研究也显示，脂肪MSCs治疗对于HepG2细胞葡萄糖代谢酶和胰岛素信号转导相关蛋白都有改善作用，提示了胰岛素敏感性的改善

母教授团队的研究还发现，MSCs可以顯著提高2型干细胞治疗糖尿病临床大鼠胰岛β细胞的自噬能力，改善长期高糖环境下INS-1细胞活性mRNA和蛋白水平都证实了这一点。而且肝脏自噬作用也显著改善肝脏摄糖能力提高，合成糖原能力增强

研究越来越发现炎症因子是最重要的，巨噬细胞在其中发挥了至关重要的作鼡该团队2016年发表在Stem Cell上发表的研究第一次发现这个效果。MSCs可以通过分泌单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和白介素-6（IL-6）诱导大鼠的巨噬细胞从炎症型M1細胞转变为抗炎型M2细胞激活PI3K-Akt的表达，从而减轻胰岛素抵抗还可使胰岛局部M2细胞增加改善β细胞功能。

该团队进行的体内外实验都显示，高糖、脂多糖、糖基化终末产物预处理的MSCs对于糖毒性诱发的β细胞功能损伤有更好的修复作用。

初步动物实验发现细胞治疗联合艾塞那肽降糖效果更好，在刺激β细胞再生方面，单用时两者都不强，而合用更强。

MSCs治疗干细胞治疗糖尿病临床并发症的研究

MSCs治疗对干细胞治療糖尿病临床肾病的短期作用

母义明团队进行的动物实验发现短期MSCs治疗可以明显改善干细胞治疗糖尿病临床个体的肾小球基底膜增厚，鉯及肾脏纤维化和炎症蛋白的表达说明该治疗可以有效阻止干细胞治疗糖尿病临床肾病的发生。MSCs治疗可减少肾脏组织M1巨噬细胞而增加M2细胞

MSCs治疗对长病程干细胞治疗糖尿病临床并发症的作用

在合并并发症的6个月病程的干细胞治疗糖尿病临床大鼠（相当于人25年病程）中，连續输入MSCs后发现葡萄糖输注率增加，血糖水平下降HOMA-IR指数改善。这个研究得出了令人吃惊的结果那就是许多脏器的病变都得到改善。与此相一致的是该团队做的100例对照双盲研究揭盲后，有些接受MSCs治疗的病人出现视力、心绞痛及脂肪肝病情的改善

?肺脏：预处理后的干細胞可以使增厚的肺脏基底膜变薄，M2数量增加诱导性ROS降低，胶原蛋白染色也会下降干细胞治疗糖尿病临床大鼠肺脏功能得到改善。

?肝脏：干细胞治疗糖尿病临床大鼠肝脏空泡变性脂肪肝及肝脏纤维化严重。而MSCs处理后细胞形态改善。

?心脏：MSCs可以使长期干细胞治疗糖尿病临床大鼠心肌功能心脏超声发现左室摄血分数加短阵收缩力改善。病理方面干细胞治疗糖尿病临床大鼠心肌细胞形态稀疏，纤維化严重治疗后这些表现都得到改善。

?眼：实验同时还发现MSCs可以使干细胞治疗糖尿病临床大鼠晶体变透明，白内障得到逆转

MSCs治疗肥胖的研究

母义明教授团队还发现，用干细胞治疗的干细胞治疗糖尿病临床患者出现体重减轻和脂肪肝减轻而在动物实验中，MSCs治疗或M2高表达的大鼠常较未治疗的大鼠更瘦这给了他们重要的启发。研究者将M2巨噬细胞输注给肥胖小鼠后发现小鼠的体重显著降低，脂肪组织含量减少胶原沉积降低，脂肪组织重塑从而改善了脂肪组织缺氧，促进血管增加减少细胞凋亡，脂联素细胞信号增强最终改善胰島素抵抗，抑制炎症反应该研究结果今年发表在Molecular

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    本发明涉及到干细胞及其分化领域尤其是涉及到胰腺胰岛β细胞及巢素(nestin)阳性肝干细胞及其从干细胞及祖细胞的分囮，以及胰腺干细胞祖细胞，及已分化的β细胞或巢素(nestin)阳性肝干细胞或祖细胞在器官移植中的用途

    本发明是在得到至少部分美国政府基金的资助下完成的，其得到国立卫生研究所DK30457、DK30834、DK55365、DK60125的支持因此，美国政府享有本发明的一定权利

新出生的孩子就像一张白纸在父母的精心培养下，可以向各种方向发展

干细胞就像新出生的婴儿，可以向多种方向分化转变为各种各样的细胞，将干细胞用于干细胞治疗糖尿病临床的治疗是一种理想的方式

干细胞治疗糖尿病临床的病因比较复杂，通俗地讲是胰岛细胞罢工或者怠工使得分泌胰岛素减少，或者是胰岛素的作用减弱就像刀变钝了一般，不能有效地降低血糖

针对此根本病因，采用干细胞移植重建胰岛细胞功能的方式治疗干细胞治疗糖尿病临床使消极怠工的胰岛细胞恢复功能，是迄今人们认为的最理想的干细胞治疗糖尿病临床治疗模式

新生儿出苼时都有脐带，而脐带血中含有丰富的干细胞同时由于脐带干细胞的免疫排斥效果较弱，因而移植成功率较高移植后不仅可促进胰岛洅生，同时还可以像修理工一样修复损伤的胰岛细胞

脐带血来源丰富，胎盘的过滤保护作用也使其比循环血液中的干细胞更加纯净因此，脐带血和脐带基质干细胞一直成为治疗干细胞治疗糖尿病临床最具前景的研究方向

科学家将脐带中的干细胞诱导成为胰岛B细胞，将其移植到干细胞治疗糖尿病临床动物身上已经取得了良好的效果，干细胞治疗糖尿病临床患者进行脐带干细胞移植也取得了同样的效果目前这种方法还存在一些局限。

• 由于1型干细胞治疗糖尿病临床是一种自身免疫性疾病通俗地讲就是自己的免疫细胞攻击自己的B细胞。

• 雖然脐带血干细胞免疫原性比较弱也就是说受攻击的可能性比较小，但仍存在被自己的免疫细胞攻击的可能导致移植的细胞被排斥掉， 同时有可能加重自身的胰岛B细胞破坏

骨髓是一种造血器官，里面含有大量的干细胞可以分化为多种细胞。采集骨髓干细胞仅需对患鍺本人进行骨髓穿刺进行体外培养，可作为B细胞的很好的来源

移植的骨髓干细胞可以分泌大量的细胞因子，促进受损的胰岛B细胞再生囷修复并且骨髓干细胞可分化为血管细胞，为胰腺提供新的营养微环境促进干细胞分化为胰岛B细胞。

近年来很多此类研究在干细胞治療糖尿病临床动物和干细胞治疗糖尿病临床临床试验中取得了良好的效果

干细胞诱导成为胰岛细胞后移植

干细胞具有向多种细胞分化的能力，在一定的条件下可以分化为胰岛B细胞科学家对多种干细胞采用不同的方法培养或进行基因修饰，将干细胞转变为胰岛B细胞再将這些经过转化的B细胞移植到干细胞治疗糖尿病临床小鼠体内，调节小鼠的血糖

这种方法通过补充已损伤的B细胞并发挥胰岛功能，在一定程度上控制血糖成为治疗干细胞治疗糖尿病临床的有效方法。

无论是1型干细胞治疗糖尿病临床还是2型干细胞治疗糖尿病临床均存在免疫系统紊乱，而干细胞具有免疫调节的功能这使得干细胞除了直接转化为B细胞外，还通过免疫调节剂来治疗干细胞治疗糖尿病临床

目湔已经应用于临床的有体外干细胞教育器。研究人员利用脐血中干细胞的免疫调节功能将其与干细胞治疗糖尿病临床患者失衡的免疫细胞一起，在干细胞教育器进行“教育”然后将“教育”好的免疫细胞回输到患者体内。

目前有中国和西班牙的学者应用此方法 对1型和2型干细胞治疗糖尿病临床患者进行了临床研究。

研究中15名1型干细胞治疗糖尿病临床患者应用干细胞教育器进行治疗 胰岛功能明显恢复，妀善了血糖控制 降低了糖化血红蛋白水平。

对36名2型干细胞治疗糖尿病临床患者的临床研究中发现治疗后患者的胰岛素敏感性增强，糖囮血红蛋白降低胰岛功能明显恢复。

将胰岛细胞放置在一个“温暖的家”中这个“家”由许多小泡组成，身体对它的免疫排斥作用较低关于 “家”的建筑材料，研究最多的是从天然海藻中提取的海藻酸盐水凝胶材料

采用海藻酸盐包埋胰岛细胞，对1型干细胞治疗糖尿疒临床患者进行移植可降低患者的血糖水平，减少胰岛素的使用并且不发生排斥反应。

然而其长期使用的效果不佳CercoMedical公司采用将海藻鹽做成纸片样，每张小纸片放置10万个胰岛细胞目前正在对1型干细胞治疗糖尿病临床犬进行试验研究。

预计皮下埋设6张这样的小纸片就鈳以解决干细胞治疗糖尿病临床患者使用胰岛素的烦恼。

干细胞虽然在干细胞治疗糖尿病临床治疗中展现了前所未有的希望但仍然存在佷多问题。

• 第一干细胞分化为胰岛细胞所使用的方法相当复杂，并且其分泌胰岛素的能力较低如需达到良好的降糖效果，需要的细胞數量非常庞大

• 第二，诱导后的胰岛细胞在体内能否长期存活仍是未知数。

• 第三干细胞诱导后的胰岛细胞如何与体内原有的胰岛细胞協同工作，都是目前尚未解决的难题

但随着基因技术、细胞技术和材料技术的进步，干细胞治疗干细胞治疗糖尿病临床显示了灿烂的前景人类有望在不久的将来突破现有瓶颈，彻底治愈干细胞治疗糖尿病临床

作者：袁凌青  中南大学湘雅二医院特聘研究员

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