第5章 药物递送系统与临床应用
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药物递送系统（DDS）与临床应用
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（1）分散片的特点与质量要求
（2）分散片典型处方分析
（3）口崩片的特点与质量要求
（4）口崩片典型处方分析
（5）速释技术与释药原理
（6）临床应用与注意事项
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第一节 快速释放制剂
口服速释制剂系指口服后能快速崩解或者溶解的固体制剂，通过口腔或胃肠道迅速吸收，具有起效快、生物利用度高等特点。固体制剂的速释主要是增加药物的溶解度和溶出速度，常采用固体分散、包合等制备技术。
除舌下片等常见速释片剂外，本节主要包括分散片和口崩片。
分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，分散片中的药物应是难溶性的，分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。
分散片剂型主要适用于要求快速起效的难溶性药物和生物利用度低的药物，不适用于毒副作用较大、安全系数较低和易溶于水的药物。
2. 分散片的质量要求
分散片应达到一般片剂规定的要求，如含量测定、有关物质测定、重量差异等符合规定，与普通片剂的要求相比，增加了分散均匀性等试验。
（1）溶出度测定：因分散片为难溶性药物，应进行溶出度检查并符合溶出度检查法的有关规定。
（2）分散均匀性：采用崩解时限法测定，应符合有关规定，即在15℃?25℃水中应在3分钟之内完全崩解。
【注解】阿西美辛为主药，MCC和淀粉为填充剂，CMS-Na为崩解剂，1%HPMC溶液为黏合剂，微粉硅胶为润滑剂。
口崩片（亦称口腔崩解片）系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。一般由直接压片和冷冻干燥法制备，由冷冻干燥法制备的口腔崩解片称口服冻干片。
（1）吸收快，生物利用度高：
（2）服用方便，患者顺应性高：口腔崩解片最大的优点是服用方便，唾液即可使其崩解或溶解。
（3）胃肠道反应小，副作用低：口腔崩解片崩解吞咽后，因唾液量少，药物颗粒细，可在胃部均匀分布、吸附或嵌入胃黏膜。
（4）避免了肝脏的首过效应：由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除了大部分药物随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，该途径吸收可缩短达峰时间（tmax）并使药物对肝脏首过效应敏感性降低，显著减少首过效应作用和毒性代谢物的数量。
2. 口崩片的质量要求
口崩片应在口腔内迅速崩解或溶散、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。口崩片应进行崩解时限检查。对于难溶性药物制成的口崩片，还应进行溶出度检查，对于经肠溶材料包衣的颗粒制成的口崩片，还应进行释放度检查。冻干口崩片可不进行片剂脆碎度检查。
（1）甲氧氯普胺口崩片
【注解】甲氧氯普胺为主药，PVPP与MCC为崩解剂，
（三）速释技术与释药原理
固体分散体（solid dispersion，SD）系指药物高度分散在适宜的载体材料中形成的固态分散物。药物在载体材料中以分子、胶态、微晶或无定形状态分散
（1）固体分散体的分类：
① 低共熔混合物：药物与载体按适当比例混合，在较低温度下熔融，骤冷固化形成固体分散体。药物仅以微晶状态分散于载体中，为物理混合物。
② 固态溶液：药物溶解于熔融的载体中，呈分子状态分散，为均相体系。
③ 共沉淀物：也称共蒸发物，是由药物与载体材料以适当比例混合，形成的非结晶性无定形物，有时称玻璃态固熔体。
（2）固体分散体的特点：
① 利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性，也可使液态药物固体化；
② 当采用水溶性载体制成固体分散体时，难溶性药物以分子状态分散在水溶性载体中，可以大大加快药物的溶出，提高药物的生物利用度；
③ 当采用难溶性载体制备固体分散体时，可以达到缓释作用改善药物的生物利用度；
④ 当采用肠溶性载体制备固体分散体时可以控制药物仅在肠中释放；
⑤ 固体分散体存在的主要问题是不够稳定，久贮会发生老化现象。
（3）速释原理：药物在固体分散体中以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态存在，同时载体材料对药物的溶出有促进作用，具有可润湿性、分散性和抑晶性，阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。
包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子，被包合到主分子空穴中的小分子物质，称为客分子。
（1）包合物的分类：包合物的分类方法常见的有两种：①按主分子形成空穴的几何形状，可分为：笼状、管状和层状包合物。②按包合物的结构和性质，可分为：单分子、多分子和大分子包合物。
多分子和大分子包合物。
（2）包合技术的特点：
① 可增加药物溶解度和生物利用度。
② 掩盖药物的不良气味，降低药物的刺激性。
③ 减少挥发性成分的挥发损失，并使液体药物粉末化。
④ 对易受热、湿、光照等影响的药物，包合后可提高稳定性。
（四）口服速释片剂的临床应用与注意事项
分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。
适用于难溶、需快速起效的药物；适用于生物利用度低，每次服用剂量大的药物；适用于抗菌药物；适用于抗酸药物。
口崩片服用时不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速崩解后，借吞咽动力，药物即可入胃起效。一些药物若血液浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口崩片可克服此问题。
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药物递送系统（DDS）与临床应用
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（1）分类、特点与质量要求
（2）临床应用与注意事项
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滴丸剂系指固体或液体药物与适宜的基质加热熔融溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝介质中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂，主要供口服用。
（一）滴丸剂的分类与特点
根据各自特点及用途一般有如下几种：
（1）速释高效滴丸：滴丸是利用固体分散体的技术进行制备。当基质溶解时，体内药物以微细结晶、无定形微粒或分子形式释出，所以溶解快、吸收快、作用快、生物利用度高。
（2）缓释、控释滴丸：缓释是使滴丸中的药物在较长时间内缓慢溶出，而达长效；控释是使药物在滴丸中以恒定速度溶出，其作用可达数日甚至更多，如氯霉素控释滴丸。
（3）溶液滴丸：由于片剂所用的润滑剂、崩解剂多为水不溶性，通常不可配制成澄明溶液。而滴丸采用水溶性基质来制备，在水中可崩解为澄明溶液，如氯己定滴丸可用于饮用水消毒。
（4）栓剂滴丸：滴丸同水溶性栓剂一样可用聚乙二醇等水溶性基质，用于腔道时由体液溶解产生作用。如诺氟沙星耳用滴丸，甲硝唑牙用滴丸等。滴丸可同样用于直肠，也可由直肠吸收而直接作用于全身，具有生物利用度高、作用快等特点。
（5）硬胶囊滴丸：硬胶囊中可装入不同溶出度的滴丸，以组成所需溶出度的缓释小丸胶囊，如联苯双酯的硬胶囊滴丸。
（6）包衣滴丸：问片剂、丸剂一样需包糖衣、薄膜衣等，如联苯双酯滴丸。
（7）脂质体滴丸：是将脂质体在不断搅拌下加入熔融的聚乙二醇4000中形成混悬液，倾倒于模型中冷凝成型。
（8）肠溶衣滴丸：采用在胃中不溶解的基质制备而成，如酒石酸锑钾滴丸是用明胶溶液作基质成丸后，用甲醛处理，使明胶在胃液中不溶解，在肠中溶解。
（9）干压包衣滴丸：以滴丸为中心，压上其他药物组成的衣层，融合了两种剂型的优点，如镇咳祛痰的喷托维林氯化钾干压包衣。前者为滴丸，后者为衣层。
（1）设备简单、操作方便、工艺周期短、生产率高。
（2）工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性。
（3）基质容纳液态药物的量大，故可使液态药物固形化。
（4）用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点。
（5）发展了耳、眼科用药的新剂型，五官科制剂多为液态或半固态剂型，作用时间不持久，制成滴丸剂可起到延效作用。
3. 滴丸剂的常用基质
（1）水溶性基质：常用的有聚乙二醇类（聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等），硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、聚氧乙烯单硬脂酸酯（S-40）等。
（2）脂溶性基质：常用的有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡、蜂蜡等。
（二）滴丸剂的质量要求
滴丸剂制成成品后，应进行性状检查，确保大小均匀，色泽一致；一般还应进行丸重差异、圆整度和溶散时限的检查；小剂量滴丸剂还应进行含量均匀度的检查。此外，根据药物性质与使用的要求，可将滴丸包糖衣或薄膜衣。除另有规定外，应密封储存，防止受潮变质。
（三）滴丸剂的临床应用与注意事项
滴丸多为舌下含服，药物通过舌下黏膜直接吸收，进入血液循环。一般含服5～15分钟就能起效，最多不超过30分钟。有的加入了缓释剂，可明显延长药物的半衰期，达到长效的目的。需要时，口含也可。滴丸技术适用于含液体药物，及主药体积小或有刺激性的药物，不仅可用于口服，还可用于局部用药，如耳部用药、眼部用药等，如速效救心丸与复方丹参滴丸等。
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药物递送系统（DDS）与临床应用
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（1）分类、特点与质量要求
（2）吸入制剂的附加剂种类和作用
（3）临床应用与注意事项
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吸入制剂系原料药物溶解或分散于合适介质中，以蒸气或气溶胶形式给药至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。
（一）吸入制剂的分类与特点
吸入制剂分为可转变成蒸气的制剂、供雾化用的液体制剂、吸入气雾剂和吸入粉雾剂四种。
（1）可转变成蒸气的制剂：系指可转变成蒸气的溶液、混悬液或固体制剂。通常将其加入到热水中，产生供吸入用蒸气。
（2）供雾化器用的液体制剂：系指通过连续或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液或乳液。
连续型和定量雾化器均是一类通过高压气体、超声振动或其他方法将溶液转化为气溶胶的装置。
（3）吸入气雾剂：系指含药溶液、混悬液或乳液，与适宜抛射剂或液化混合抛射剂共同装封于具有定量阀门系统和一定压力的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力，将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入的制剂。可添加助溶剂、增溶剂和稳定剂。
（4）吸入粉雾剂：系指固体微粉化药物单独或与适宜载体混合后，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂。
吸入制剂的优点是吸收速度很快，几乎与静脉注射相当。吸入给药制剂的常见问题为吸入药物的肺部沉积量远小于药物的标示量，因很多患者未能熟练掌握吸入给药装置的使用方法，没能达到预定疗效，甚至因吸入方法不当，药物未达到作用部位，降低了药物疗效，增加了不良反应发生率。
（二）吸入制剂的质量要求
（三）吸入制剂的附加剂
粉雾剂常用的稀释剂为乳糖。还可加入一定量的润滑剂、助流剂以及抗静电剂等。
常用的润滑剂有硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等。
（四）吸入制剂的临床应用与注意事项
对于雾化吸入给药，其使用方法方便无需患者特殊配合，但受仪器装置的影响，不易携带，多在家庭或医院使用；
而定量气雾剂与干粉吸入剂，对患者的自身认知能力与熟练掌握能力有较高的要求，尤其是定量气雾剂因含有抛射剂对吸入技巧要求高，若达不到要求则容易引起呛咳。
干粉吸入剂对于患者的吸气速率要求为30～120ml/min，因此不推荐给5岁以下儿童或有严重肺功能障碍的患者使用，而且其装置类型较多，使用方法有一定的差异。
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药物递送系统（DDS）与临床应用
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1.缓释、控释制剂的基本要求
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（1）分类、特点与一般质量要求
（2）缓释、控释制剂的释药原理
（3）临床应用与注意事项
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第二节 缓释、控释制剂
缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。
控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。
（一）缓释、控释制剂的特点与分类
1. 缓释、控释制剂的特点
（1）减少半衰期短的或需要频繁使用的药物的给药次数，大大提高患者的用药顺应性，特别适用于需要长期用药的慢性病患者。
（2）血药浓度平稳，减少峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生。
（3）减少用药的总剂量，发挥药物的最佳治疗效果。
（4）缓释、控释制剂也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射及皮下植入，使药物缓慢释放吸收，避免肝门系统的“首过效应”。
缓释、控释制剂也有不足：
① 在临床应用中对剂量调节的灵活性降低；
③ 易产生体内药物的蓄积，对于首过效应大的药物，如普萘洛尔等制成缓释、控释制剂时生物利用度可能比普通制剂低。
2. 缓释、控释制剂分类
（1）根据药物的存在状态：缓释、控释制剂可分为骨架型、贮库型以及渗透泵型三种。
骨架型缓释、控释制剂主要有：①骨架片：亲水性凝胶骨架片、蜡质类骨架片、不溶性骨架片；②缓释、控释颗粒（微囊）压制片；③胃内滞留片；④生物黏附片；⑤骨架型小丸。
膜控型缓释、控释制剂主要有：①微孔膜包衣片；②膜控释小片；③肠溶膜控释片；④膜控释小丸。
（2）根据释药原理：缓释、控释制剂可分为溶出型、扩散型、溶蚀型、渗透泵型或离子交换型。
（3）根据给药途径与给药方式不同：缓释、控释制剂可分为口服、透皮、植入、注射缓释、控释制剂等。
（4）根据释药类型：口服缓释、控释制剂可分为定速、定位、定时释药系统。
（二）缓释、控释制剂的质量要求
体外释放速率和体内吸收速率的测定比普通剂型重要，在缓、控释制剂的质量标准中这是必不可少的质量控制指标。
（三）缓释、控释制剂的释药原理
缓释、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换等。
由于药物的释放受溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney方程（见灭菌制剂部分），可采用制成溶解度小的盐或酯、与高分子化合物生成难溶性盐、控制粒子大小等方法和技术。
以扩散为主的缓释、控释制剂，药物首先溶解成溶液，再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有：贮库型（膜控型）和骨架型。利用扩散原理达到缓、控释作用的方法包括：增加黏度以减小扩散速度、包衣、制微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等。
3. 溶蚀与溶出、扩散结合原理
释药系统不可能只取决于溶出或扩散，只是因其中某种释药机制起主导作用，故可以归类于溶出控制型或扩散控制型。对于生物溶蚀型骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也存在溶蚀的过程。当聚合物溶解时，药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。
以渗透压为动力，以零级释放为主要特征，释药不受释药环境pH的影响，极大地提高药物的安全性和有效性。渗透压系统中，片芯由水溶性药物和聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，包衣壳顶部用激光打一细孔，形成渗透泵片。当渗透泵片与水接触时，水即可通过包衣半透膜渗入片芯，使药物溶解成饱和溶液，加之高渗透压辅料的溶解，形成膜内外的渗透压差，药物的饱和溶液由细孔持续流出，流出量与渗透进膜内的水量相等，直到片芯内的药物完全溶解。
由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物释放出来。药物从树脂中的扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性（为树脂制备过程中交联剂用量的函数）的控制。
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药物递送系统（DDS）与临床应用
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2.常用辅料和剂型特点
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（1）缓释、控释制剂的常用辅料和作用
（2）骨架型片、膜控型片、渗透泵型控释片的剂型特点
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二、缓释、控释制剂的常用辅料和剂型特点
（一）缓释、控释制剂的常用辅料
（1）亲水性凝胶骨架材料：遇水膨胀后形成凝胶屏障控制药物的释放。常有的有羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、甲基纤维素（MC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖（壳聚糖）等。
（2）不溶性骨架材料：指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物。常用的有聚甲基丙烯酸酯（Eudragit RS，Eudragit
RL）、乙基纤维素（EC）、聚乙烯、无毒聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
（3）生物溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油醋等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。
2. 包衣膜型缓释材料
（1）不溶性高分子材料：如不溶性骨架材料EC等。
（2）肠溶性高分子材料：如丙烯酸树脂L和S型、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）和羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）等。是利用其肠液中的溶解特性，在特定部位溶解。
增稠剂系指一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度而增大，可以减慢药物扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体制剂。常用的有明胶、PVP、CMC、聚乙烯醇（PVA）、右旋糖酐等。
（二）缓释、控释制剂的剂型特点
1. 骨架型片的剂型特点
（1）亲水凝胶骨架片：该骨架片的骨架材料在遇水后形成凝胶，最后可完全溶解，药物全部释放。
（2）蜡质性骨架片：由可溶蚀的蜡质材料制成，通过孔道扩散与溶蚀控制释放。
（3）不溶性骨架片：此类片的释药过程分为三步：消化液渗入骨架内、溶解药物、药物自骨架孔道扩散释放，其中孔道扩散为限速步骤。
（4）骨架型小丸：采用骨架型材料和药物混合，加入其他赋形剂、调节释药速率的辅料，经适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的骨架型小丸。
2. 膜控型片的剂型特点
膜控型片是指将一种或多种包衣材料对颗粒、片剂、小丸等进行包衣处理，达到缓释、控释目的。包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂组成，根据膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗黏剂和遮光剂等。
目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体，一类是乙基纤维素水分散体，另一类是聚丙烯酸树脂水分散体。
（1）微孔膜包衣片：微孔膜控释剂型通常采用胃肠道中不溶解的聚合物，衣膜材料主要有乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等。包衣液中加入少量致孔剂，如PEG类、PVA、PVP、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性的物质，亦有将药物加在包衣膜内既作致孔剂又是速释部分，用这样的包衣液包在普通片剂上即成微孔膜包衣片。
（2）膜控释小片：将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片至20片不等，同一胶囊内的小片可包上不同缓释作用的包衣或不同厚度的包衣。
（3）肠溶膜控释片：将药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间。
（4）膜控释小丸：主要有丸芯与控释薄膜衣两部分组成，丸芯含药物和稀释剂、黏合剂等辅料，包衣膜有亲水性包衣膜，不溶性包衣膜，微孔膜和肠溶衣。
3. 渗透泵型控释片的剂型特点
渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。常用的半透膜材料有纤维素类、聚乙烯醇类、聚丙烯酸树脂类等。渗透压活性物质（即渗透压促进剂）起调节药室内渗透压的作用，主要有无机酸盐类、有机酸盐类、碳水化合物类、水溶性氨基酸类，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物。
推动剂亦称为促渗透聚合物或助渗剂，能吸水膨胀，产生推动力；
口服渗透泵片是应用最多的渗透泵制剂，根据结构特点分为单室、多室渗透泵片，还有一种拟渗透泵的液体渗透泵系统。
双室渗透泵片适于制备水溶性过大或难溶于水的药物；
三、口服缓释、控释制剂的临床应用及注意事项
口服缓释、控释制剂每片（粒）的剂量远大于普通制剂，用药次数过多或增加给药剂量使血药浓度不稳定而带来不安全因素。临床用药调查表明，用药次数过多的差错率占品种的60%以上。虽然药品说明书已标明药品每天服药一次能够维持有效血药浓度24小时，但有部分临床医师仍坚持按普通药物的用法。
用药次数不够使药物的血药浓度过低，达不到应有的疗效。如茶碱缓释片2片/次，有效血药浓度维持12小时，每天早晨服用一次，不能起到有效防治夜间哮喘发作的作用，正确的给药方法是1次2片、每12小时1次。
可分剂量服用的缓控释制剂通常外观有一分割痕，服用时也要保持半片的完整性。所有的口服缓、控释制剂一般均要求患者不要压碎或咀嚼，以免破坏剂型失去其缓、控释作用。
口服缓释、控释制剂的服药间隔时间一般为12小时或24小时。
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药物递送系统（DDS）与临床应用
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（2）经皮给药制剂的基本结构与类型
（3）经皮给药制剂的处方材料
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经皮给药制剂又称为透皮给药系统或透皮治疗系统（简称TDDS或TTS）系指药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。常用的剂型为贴剂。
（一）经皮给药制剂的特点
1. 经皮给药制剂的优点
（1）避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活效应，提高了治疗效果，药物可长时间持续扩散进入血液循环。
（2）维持恒定的血药浓度，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用。
（3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性。
（4）患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差异，适用于婴儿、老人和不宜口服给药的患者。
2. 经皮给药制剂的局限性
（1）由于起效慢、不适合要求起效快的药物。
（2）大面积给药，可能会对皮肤产生刺激性和过敏性。
（3）存在皮肤的代谢与储库作用。
（二）经皮给药制剂的质量要求
（三）经皮给药制剂的基本结构与类型
1. 经皮给药制剂的基本结构
经皮给药制剂是由几层具有不同性质和功能的高分子薄膜层叠而成。大致可分以下五层：
（1）背衬层：是由不易渗透的铝塑合膜、玻璃纸、尼龙或醋酸纤维素等材料制成，用来防止药物的挥发和流失。
（2）药物贮库层：是由厚为0.01～0.7mm的聚乙烯醇或聚醋酸乙烯酯或其他高分子材料制成的一层膜。治疗的药物被溶解在一定的溶液中，制成过饱和混悬液存放在这层膜内，药物能透过这层膜慢慢地向外释放。
（3）控释膜：这种高分子材料具有一定的渗透性，利用它的渗透性和膜的厚度可以控制药物的释放速率，是经皮给药制剂的关键部分。
（4）胶黏膜：是由无刺激和无过敏性的黏合剂组成，如天然树胶、合成树脂类等。
（5）保护膜：是一种可剥离衬垫膜，具有保护药膜的作用。
2. 经皮给药制剂的类型
按结构不同，可分为储库型和骨架型；按基质大致分为贴剂和凝胶膏剂（亦称巴布剂）两大类。贴剂又可分为三种：黏胶分散型、周边黏胶骨架型、储库型。
（1）黏胶分散型贴剂：是将药物分散在压敏胶中，铺于背衬材料上，加防黏层而成，与皮肤接触的表面都可以输出药物。
（2）周边黏胶骨架型贴剂：将含药的骨架周围涂上压敏胶，贴在背衬材料上，加防黏层即成。
（3）储库型贴剂：是利用高分子包裹材料将药物和透皮吸收促进剂包裹成储库，主要利用包裹材料的性质控制药物的释放速率。药物分散或溶解在半固体基质中组成药物储库。
（四）经皮给药制剂的处方材料
一些天然与合成的高分子材料都可作为聚合物骨架材料，如疏水性的聚硅氧烷与亲水性的聚乙烯醇。
经皮给药制剂中的控释膜可分为均质膜和微孔膜。用作均质膜的高分子材料有乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷等。微孔膜有聚丙烯拉伸微孔膜等。
主要包括：聚异丁烯（PIB）类、丙烯酸类和硅橡胶压敏胶。
4. 背衬材料、防黏材料与药库材料
（1）背衬材料：常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。其他可以使用的背衬材料还有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。
（2）防黏材料：常用的防黏材料有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物的膜材。
（3）药库材料：可以用单一材料，也可用多种材料配制的软膏、水凝胶、溶液等，如卡波姆、HPMC、PVA等均较为常用，各种压敏胶和骨架膜材也同时可以是药库材料。
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药物递送系统（DDS）与临床应用
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1.靶向制剂的基本要求
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（1）分类、特点与一般质量要求
（2）靶向性评价指标和参数解释
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靶向制剂又称靶向给药系统（TDDS），是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
可提高药物在作用部位的治疗浓度、使药物具有专一药理活性、增加药物对靶组织的指向性和滞留性、降低药物对正常细胞的毒性、减少剂量、提高药物制剂的生物利用度等，从而可提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性。
靶向制剂是通过载体使药物选择性浓集于病变部位的给药系统，不仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定时间。靶向制剂应具备定位浓集、控制释药、无毒及生物可降解性等特点。
靶向制剂可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂三大类。
（1）被动靶向制剂亦称自然靶向：靶向载体药物微粒在体内被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，这种自然吞噬的倾向使药物选择性地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。常见的被动靶向制剂有脂质体、微乳、微囊、微球、纳米粒等。
被动靶向制剂经静脉注射后在体内的分布首先取决于其粒径的大小，通常粒径在2.5～10μm时，大部分积集于巨噬细胞；小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；200～400mn的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。除粒径外，微粒的表面性质如荷电性、疏水性和表面张力等对分布亦起到重要作用。如表面带负电荷的微粒易被肝摄取，表面带正电荷的微粒易被肺摄取。
（2）主动靶向制剂：是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。亦可将药物修饰成前体药物，即能在病变部位被激活的药理惰性物，在特定靶区发挥作用。①
修饰的药物载体：其机理是通过载体结构修饰或抗体识别、受体识别、免疫识别等生物识别作用将药物定向运送至病变部位发挥药效，而不损伤周围的正常细胞、组织和器官。
修饰的药物载体有：修饰性脂质体（长循环脂质体、免疫脂质体、糖基修饰的脂质体）、修饰的纳米乳、修饰的微球、修饰的纳米球（聚乙二醇修饰的纳米球、免疫纳米球）等。②前体药物：其机理是药物经过化学结构改造后在体内无活性或活性很低，经酶促或非酶促作用又释放出原药而发挥药理效应。常见的前体药物有抗癌的前体药物、脑部靶向前体药物、结肠靶向前体药物等。
（3）物理化学靶向制剂：是应用物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。
① 磁性靶向制剂：利用体外磁场将磁性载药微粒导向靶部位的制剂。如磁性微球和磁性纳米囊。
② 热敏靶向制剂：能携载药物并且在高温条件下有效地释放药物的靶向制剂。例如应用温度敏感脂质体载药结合病变部位升温来实现药物的靶向输送。其原理是由某些脂质构建的脂质体具特定的相变温度，在低于其相变温度的环境下，脂质体保持稳定，而当脂质体达到液晶态相变温度时，其磷脂的酰基链紊乱度及活动度增加，膜的流动性增加，包封的药物释放速度增大。
pH敏感靶向制剂：利用肿瘤附近及炎症部位的pH比周围正常组织低，采用pH敏感微粒载体可将药物靶向释放到这些部位，如pH敏感脂质体。④栓塞性制剂：用于阻断靶区的血供与营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用，如栓塞微球和栓塞复乳。
靶向制剂可分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制剂及双重、多重靶向制剂等。
靶向制剂可分为乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒等。
靶向制剂可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、淋巴靶向制剂、骨髓靶向制剂、结肠靶向制剂（酶控制型、pH敏感型、时滞型和压力依赖型）等。
（三）靶向制剂的一般质量要求
药物制剂的靶向性可由相对摄取率re、靶向效率te、峰浓度比Ce等参数来衡量。参数值越大靶向效果越好
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药物递送系统（DDS）与临床应用
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（1）脂质体的分类和新型靶向脂质体
（2）性质、特点与质量要求
（3）脂质体的组成与结构
（4）脂质体的作用机制和作为药物载体的用途
（5）脂质体存在的问题
（6）脂质体的给药途径
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脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微小囊泡，又称类脂小球、液晶微囊。目前国外上市的品种有：制霉菌素、胞壁酰三肽、紫杉醇、表阿霉素、两性霉素B、盐酸阿霉素、阿糖胞苷、庆大霉素、阿霉素、柔红霉素、甲肝疫苗、免疫疫苗、长春新碱等脂质体。国产上市品种有：盐酸多柔比星、两性霉素B、紫杉醇等。
脂质体按其结构可分为单室脂质体、多室脂质体、大多孔脂质体等。
（1）单室脂质体（ULV）：球径约≤25nm，药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封。
（2）多室脂质体（MLV）：球径约≤500mn，药物溶液被几层类脂质双分子层所隔开，形成不均匀的聚集体。
（3）大多孔脂质体（MVV）：直径约130±6nm，单层状，为细胞的良好模型，比单室脂质体多包封10倍的药物，多用于抗癌药物、酶制剂、锑剂及不耐酸抗生素类药物的载体。
脂质体按其性能可分为常规脂质体和特殊性能脂质体。
（1）常规脂质体，系一类由磷脂和胆固醇组成，含有脂质双层包围水相的内囊泡结构的脂质体，其理化性质（如粒径大小、脂质成分、表面电荷、脂质双层的流动性和脂质双层数）能大范围改变。
（2）特殊性能脂质体，包括：①热敏脂质体，为具有稍高于体温的相变温度的脂质体，其药物的释放对热具有敏感性；②PH敏感脂质体，指对pH（特别是低pH）敏感的脂质体；③多糖被复脂质体，为结合了天然或人工合成的糖脂的脂质体；④免疫脂质体，类脂膜表面被抗体修饰的具有免疫活性的脂质体。另外还有超声波敏感脂质体、光敏脂质体和磁性脂质体等。
脂质体按其荷电性可分为中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。
将脂质吸附在极细的水溶性载体如氯化钠、山梨醇等聚合糖类（增加脂质分散面积）制成前体脂质体，遇水时脂质溶胀，载体溶解形成多层脂质体，其中载体的大小直接影响脂质体的大小和均匀性。前体脂质体可预防脂质体之间相互聚集，且更适合包封脂溶性药物。
PEG修饰可增加脂质体的柔顺性和亲水性，从而降低与单核巨噬细胞的亲和力，延长循环时间，称为长循环脂质体。长循环脂质体有利于对肝脾以外的组织或器官的靶向作用。同时，将抗体或配体结合在PEG的末端，既可保持长循环，又可保持对靶点的识别。
脂质体表面联接抗体，对靶细胞进行识别，提高脂质体的靶向性。如在丝裂霉素（MMC）脂质体上结合抗胃癌细胞表面抗原的单克隆抗体制成免疫脂质体，在体内该免疫脂质体对胃癌靶细胞M85杀伤作用比游离MMC提高4倍。
利用在相变温度时，脂质体的类脂质双分子层膜从胶态过渡到液晶态，脂质膜的通透性增加，药物释放速度增大的原理制成热敏脂质体。例如将二棕榈酸磷脂（DPPC）和二硬脂酸磷脂（DSPC）按一定比例混合，制成的甲氨蝶呤热敏脂质体，注入荷Lewis肺癌小鼠的尾静脉后，用微波加热肿瘤部位至42℃，病灶部位的放射性强度明显高于非热敏脂质体对照组。
5. pH敏感性脂质体
由于肿瘤间质的pH比周围正常组织细胞的pH低，选用对pH敏感的类脂材料，如二棕榈酸磷脂或十七烷酸磷脂为膜材制备成载药脂质体。当脂质体进入肿瘤部位时，由于pH的降低导致脂肪酸羧基脂质化成六方晶相的非相层结构，从而使膜融合，加速释药。
（三）脂质体的组成、结构与膜材料
1. 脂质体的组成与结构
脂质体由类脂质双分子层膜所构成（如图5-1所示），其双分子层厚度约为4nm。类脂质膜的主要成分为磷脂和胆固醇，而磷脂与胆固醇亦是共同构成细胞膜的基础物质。由于结构上类似生物膜，故脂质体又被称为“人工生物膜”。磷脂具有两亲性，结构中含有一个磷酸基和一个季铵盐基，均为亲水性基团，另外还有两个较长的烃基为疏水链。胆固醇亦属于两亲物质，其结构中亦具有疏水与亲水两种基团，其疏水性较亲水性强。
形成脂质体时，磷脂分子的两条疏水链指向内部，亲水基在膜的内、外两个表面上，构成一个双层封闭小室，小室中水溶液被磷脂双层包围而独立，磷脂双室形成泡囊又被水相介质分开。脂质体可以是单层的封闭双层结构，亦可以是多层的封闭双层结构。在电镜下，脂质体的外形常见有球形、椭圆形等，直径在几十纳米到几微米之间。
脂质体的膜材主要由磷脂与胆固醇构成。磷脂包括天然的卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂以及合成磷脂等，均可用作脂质体双分子层基本材料。胆固醇具有调节膜流动性的作用，是脂质体的“流动性缓冲剂”。
（四）脂质体的性质与特点
1. 脂质体的理化性质
（1）相变温度：脂质体的物理性质与介质温度有密切关系，当升高温度时脂质体双分子层中疏水链可从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化，如膜的厚度减小，流动性增加等。转变时的温度称为相变温，它取决于磷脂的种类。脂质体膜可以由两种以上磷脂组成，它们各有特定的相变温度，在一定条件下它们可同时存在不同的相。
（2）荷电性：酸性脂质如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电；含碱基（氨基）脂质如十八胺等的脂质体荷正电；不含离子的脂质体显电中性。脂质体表面电性与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。
（1）靶向性和淋巴定向性
（2）缓释和长效性：将药物制备成脂质体，因减少了肾排泄和代谢而延长药物在血液和靶组织中的滞留时间，延长了药效。
（3）细胞亲和性与组织相容性
（五）脂质体的质量要求
1. 形态、粒径及其分布
注射给药脂质体的粒径应小于200nm，且分布均匀，呈正态性，跨距宜小。
通常要求脂质体的药物包封率达80%以上。
载药量=[脂质体中药物量/（脂质体中药量+载体总量）]×100%。
载药量的大小直接影响到药物的临床应用剂量，故载药量愈大，愈易满足临床需要。载药量与药物的性质有关，通常亲脂性药物或亲水性药物较易制成脂质体。
（1）物理稳定性：主要用渗漏率表示，即在贮存期间脂质体的包封率变化情况。
① 磷脂氧化指数：氧化指数=A233nm/A215mn；一般规定磷脂氧化指数应小于0.2。
② 磷脂量的测定：基于每个磷脂分子中仅含1个磷元素，采用化学法将样品中磷脂转变为无机磷后测定磷摩尔量（或重量），即可推算出磷脂量。
③ 防止氧化的措施：防止氧化的一般措施有充入氮气，添加抗氧剂，例如生育酚、金属络合剂等；也可直接采用氢化饱和磷脂。
（六）脂质体的作用机制和作为药物载体的用途
1. 脂质体的作用机制
脂质体与细胞之间存在吸附、脂交换、内吞、融合、渗漏和扩散等相互作用。
脂质体是理想的抗肿瘤药物的载体。
脂质体静脉给药后，优先集中于网状内皮组织，主要被肝、脾摄取，肌肉注射大部分集中于淋巴结中，口服后可到达血管。
2. 脂质体作为药物载体的应用
（七）脂质体存在的问题
一般脂质体的靶向性主要集中在网状内皮系统，要达到特异靶向性，需要在脂质体上结合抗体、糖链或使脂质体在受到热、光及靶器官特定的pH作用后才释放药物。
稳定性涉及磷脂原料以及脂质体生产和贮藏的稳定性。
（1）脂质体对某些水溶性药物包封率较低，药物易从脂质体中渗漏出来。可采用制成前体药物的方法或用大豆甾醇等强化材料修饰脂质膜，以改善包封率和稳定性，同时所处理的脂质体具有了主动靶向性。
（2）用常规方法制得的脂质体易于聚集和融合，可采用膜修饰方法使膜带电子或制成膜聚合脂质体。
（3）脂质体存在贮存稳定性差，静注给药后因血中蛋白、酶等因素作用造成其破裂及包封药物的快速渗漏等不足，使其临床应用受到极大限制。
（八）脂质体的给药途径及举例
1. 脂质体的给药途径
①静脉注射给药；②肌内和皮下注射给药；③口服给药；④眼部给药；⑤肺部给药；⑥经皮给药；⑦鼻腔给药。
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药物递送系统（DDS）与临床应用
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（1）分类、特点与质量要求
（2）微球的载体材料和微球的用途
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微球是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，属于基质型骨架微粒。微球粒径范围一般为1～500μm，小的可以是几纳米，大的可达800μm，其中粒径小于500nm的，通常又称为纳米球，属于胶体范畴。
（一）微球的分类及作用特点
（1）普通注射微球：1?15μm微球静脉或腹腔注
射后，可被网状内皮系统巨噬细胞所吞噬。
（2）栓塞性微球：注射于癌变部位的动脉血管内，微球随血流可以阻滞在瘤体周围的毛细血管内，甚至可使小动脉暂时栓塞，既可切断肿瘤的营养供给，也可使载药的微球滞留在病变部位，提高局部浓度，延长作用时间。因此，栓塞性微球一般粒径较大，视栓塞部位不同，粒径大小可由30～800μm不等。
（3）磁性微球：在制备微球过程中将磁性微粒包入其中，用空间磁场在体外定位，使其具靶向性。
（4）生物靶向性微球：微球经表面修饰后从而具有生物靶向性，带负电荷的微球可大量地被肝摄取，而带正电荷的微球则首先聚集于肺，疏水性微球可被网状内皮系统巨噬细胞所摄取。
（1）缓释性：药物包封于微球后，通过控制药物的释放速度，达到延长药物疗效的作用。
（2）靶向性：静脉注射的微球，粒径小于1.4μm者全部通过肺循环，7～14μm的微球主要停留在肺部，而3μm以下的微球大部分在肝、脾部停留。
（3）降低毒副作用：由于微球的粒径在制备中可以加以控制而达到靶向目的，随之可使药物到达靶区周围，很快达到所需的药物浓度，可以降低用药剂量，减少药物对人体正常组织的毒副作用。
（三）微球的载体材料和微球的用途
作为埋植型或注射型缓释微球制剂的可生物降解的骨架材料主要有两大类。
（1）天然聚合物：如淀粉、白蛋白、明胶、壳聚 糖、葡聚糖等。
（2）合成聚合物：如聚乳酸（PLA）、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸（PLGA）、聚丙交酯乙交酯（PLCG）、聚己内酯、聚羟丁酸等。
2. 药物在微球中的分散状态
② 以结晶状态镶嵌在微球内；
③ 吸附或镶嵌在微球表面
药物在微球中的分散状态可直接影响到微球的形态、载药量以及体内外释放情况和疗效。如药物吸附于微球表层、包裹不完全或表面吸附，便产生突释效应，微球将无法将突释的药物输送到特定部位，降低药物疗效。
（4）局部麻醉药实现长效缓释
微球载药量有限，对用药量大的药物不易制成微球注射剂。载体材料和药物本身性质，以及制备工艺（如成球方法的选择、溶剂、药物与材料的比例、附加剂、搅拌速度等）会影响微球质量。微球产业化问题，如无菌或灭菌条件，突释现象的控制，有机溶剂残留等。
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药物递送系统（DDS）与临床应用
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（2）药物微囊化的材料
（3）微囊中药物的释放
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微囊系指将固态或液态药物（称为囊心物）包裹在天然的或合成的高分子材料（称为囊材）中而形成的微小囊状物，称为微型胶囊，简称微囊，粒径在1?250μm。而粒径在0.1?1μm之间的称亚微囊；而粒径在10?100nm之间的称纳米囊。制备微型胶囊的过程简称为微囊化，这种技术称为微型包囊技术。微囊可进一步制成片剂、胶囊、注射剂等制剂，用微囊制成的制剂称为微囊化制剂。
（一）药物微囊化的特点
（1）提高药物的稳定性
（2）掩盖药物的不良臭味
（3）防止药物在胃内失活，减少药物对胃的刺激性
（5）使液态药物固态化
（6）减少药物的配伍变化
（7）使药物浓集于靶区
微囊形态应为圆球形或类球形的密封囊状物，可采用光学显微镜、电子显微镜观察形态并提供照片。
不同微囊制剂对粒径的要求不同，如供肌内注射用的微囊粒径应符合混悬注射剂的规定；用于静脉注射应符合静脉注射的规定；供口服胶囊或片剂，粒径可在数十至数百微米之间。
微囊中所含药物的重量百分率称为载药量，一般通过溶剂提取法测定药量，载药量可通过下式计算：
对处于液态介质中的微囊，可采用离心或滤过等方法分离微囊，再计算载药量和包封率，包封率可由下式计算：
4. 微囊中药物释放速率
为了有效控制微囊中药物的释放规律、起效部位，必须进行释放速率的测定。一般采用桨法进行测定，亦可将试样置薄膜透析管内用转篮法测定。如果条件允许，可采用流通池法测定。
（三）药物微囊化的材料
（2）半合成高分子囊材
（四）微嚢中药物的释放
1. 微囊中药物释药机制
（1）药物透过囊壁扩散：微囊进入体内后，体液向微囊中渗透而逐渐使微囊中药物溶解透过囊壁扩散，属于物理过程。
（2）囊壁的消化降解：微囊进入胃肠道后，囊壁受胃肠道酶的消化，囊膜逐渐被溶化而使药物释放出来，属于生化过程。
（3）囊壁的破裂或溶解：微囊囊壁溶解，或因外力或摩擦引起囊壁的裂缝和破裂，而使药物释放，属于物理化学过程。
2. 影响微囊中药物释放速率的因素
（1）药物的理化性质：囊材相同时，药物在介质中的溶解度愈小，释放愈慢。
（2）囊材的类型及组成：不同的囊材形成的囊壁具有不同的孔隙率和降解性能，常用囊材形成的囊壁释药速率依次如下：明胶>乙基纤维素>苯乙烯-马来酸酐共聚物>聚酰胺。
（3）微囊的粒径；囊膜材料和厚度相同时，微囊粒径越小表面积越大，释药越快。
（4）囊壁的厚度：囊材相同时，囊壁越厚释药越慢。
（5）工艺条件：不同工艺条件制得微囊，其释药速率也不相同。
（6）释放介质：释放介质的pH或离子强度通常会影响囊壁的溶解或降解速度，因而会影响释药速率。
