本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法。

醋酸阿比特龙((Abiraterone acetate，化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯，I)是由美国Centocor Ortho公司开发的一种口服有效的雄激素生物合成抑制剂。2011经年美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品评价局(EMEA)的批准上市，商品名为Zytiga。该药在临床上与泼尼松(Prednisone)联用治疗已发生对传统激素治疗耐药的转移性晚期前列腺癌，不但可以降低其前列腺特异性抗原水平，而且有助于缩小肿瘤，可延长晚期前列腺患者的生命。从作用机理看，此药还可以用于化疗前前列腺癌患、乳腺癌以及肠癌等疾病的治疗，这些新适应症的临床研究正在进行之中。

上述专利第WO93/20097号的方法是通过脱氢表雄酮的酰化、成三氟甲磺酸酯以及和二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应制得醋酸阿比特龙。专利第CN号研究指出，由于三氟甲磺酸酯制备过程中使用了碱性催化剂2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)，容易发生乙酰基的消去反应，使得收率降低且很难纯化，影响该工艺的产业化效果。

上述专利WO95/09178号则通过改变反应的先后次序，达到避免上述工艺中可能出现的消去副反应，即通过脱氢表雄酮的成腙和碘代、与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应和乙酰化反应制备得到醋酸阿比特龙。但由于该合成路线中的偶联反应时间较长，能耗较高，加上二乙基(3-吡啶基)硼烷价格昂贵，阻碍大规模生产。

为了解决上述制备工艺过程中的缺陷和不足，专利第CN号、第CN号、第CN号和第CN号在不改变反应原料和工艺路线的前提下，在投料的配比、催化剂的使用、溶剂的选择、条件的控制以及纯化的方法等方面进行了优化和改进，使该工艺更趋实用和完善。

除此而外，专利第CN号报道了一种改二乙基(3-吡啶基)硼烷为3-吡啶卤化锌，在催化剂作用下和17-碘代脱氢表雄酮缩合，再经乙酰化制得醋酸阿比特龙的方法；专利第CN号以3-卤素吡啶为原料，在催化剂作用下直接和17-碘代脱氢表雄酮醋酸酯缩合，制得醋酸阿比特龙；专利第CN号则揭示了一种采用格氏试剂3-乙酰氧基脱氢表雄酮反应，再经脱水反应生成目标产品的方法。

综上所述，目前公开的文献报道所涉及的醋酸阿比特龙的制备方法，虽然在反应先后顺序、偶联反应催化剂、3-吡啶基侧链的选择及活化方法上进行了优化和改进，但这些合成路线在生产成本、反应收率及三废排放等方面仍存在不足。所以，研究反应活性更高、副反应更少的制备方法，对于降低生产成本、控制产品的质量和改善生产环境和条件具有重要的现实意义。

醋酸阿比特龙((Abiraterone acetate，化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯，I)的合成路线，按照分子结构特征和逆向分析方法，其核心是通过脱氢表雄酮母核和3-吡啶侧链之间的碳碳键偶联反应来实现的。要实现这一偶联，须先对母核和侧链相应的官能团进行活化，以达到可以进行偶联反应的条件。

前述已经公开的文献，对母核的活化主要是生成17-位的三氟甲磺酸酯(OTf)和碘代衍生物，侧链活化则是通过易得且稳定的原料3-溴吡啶转化为3-位的取代乙基硼烷、锌试剂以及格氏试剂。研究已经表明，偶联反应过程中，二乙基(3-吡啶基)硼烷的化学选择性最好、收率也较高，单步收率可达80-90％。但由于该原料价格较贵，又要使用诸如三氟甲磺酸酐、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶等特殊试剂，且有发生消去副反应的可能。所以，为了满足偶联反应的条件，特别是针对具有甾体结构母核的较大位阻特征而言，发现和选择更好的3-位取代吡啶的硼试剂，对于醋酸阿比特龙的生产有着非常重要的意义。

本发明的目的在于提供一种新的醋酸阿比特龙的制备方法，该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用的核心技术方案如下：一种醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate，化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯，I)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

以17-卤素-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(II)和3-吡啶硼酸频哪酯(III)为原料，在催化剂作用下发生偶联反应制得所述醋酸阿比特龙(I)。

此外，本发明还包括如下附属技术方案：

催化剂的用量为17-卤素-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(II)的物质量的1-5％，优选2.5％。

偶联反应的缚酸剂为醋酸钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯或氢氧化钡，优选醋酸钾或磷酸钾。

缚酸剂的用量与原料17-卤素-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(II)的物质量之比为1-2∶1，优选1.2∶1。

偶联反应温度为0-120℃，优选80℃。

偶联反应的溶剂为二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DME)、四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙腈、1，2-二氯乙烷或甲苯，优选二甲亚砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。

相比于现有技术，本发明所提供的阿比特龙(I)的制备方法，其优点主要是通过可制备的17-卤素-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(II)和3-吡啶硼酸频哪酯(III)为原料，在催化剂作用下发生偶联反应。该制备方法化学选择性高、条件温和，易于后处理和纯化，使该产品的品质得到提高，促进该原料药的经济技术发展。

下面将通过数个具体的制备过程和方法来阐述如何简单方便地利用上述发明来制得醋酸阿比特龙(I)，其中原料17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(II)的制备可参考专利第WO95/09178号、第CN号和第CN号的相关描述。

于反应瓶中加入17-卤素-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(II)(4.4g，10mmol)、3-吡啶硼酸频哪酯(III)(2.25g，11mmol)、醋酸钾(1.2g，12mmol)、二甲亚砜50mL，升温至40℃，搅拌至体系溶解均一。氮气保护下，加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化镍(0.18g，2.5％eq)，升温至80℃，继续反应5小时，TLC检测反应结束。减压回收溶剂。残余物用二氯甲烷和水溶解，分出水层后，依次用10％的碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压回收二氯甲烷，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到醋酸阿比特龙(I)3.64g，收率93.1％。

于反应瓶中加入17-卤素-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯(II)(4.4g，10mmol)、3-吡啶硼酸频哪酯(III)(2.25g，11mmol)、碳酸钾(1.66g，12mmol)、N，N-二甲基甲酰胺50mL和水10mL，升温至40℃，搅拌至体系溶解均一。氮气保护下，加入二(三苯基膦)氯化钯(0.19g，2.5％eq)，升温至80℃，继续反应8小时，TLC检测反应结束。减压回收溶剂。残余物用二氯甲烷和水溶解，分出水层后，依次用10％的碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压回收二氯甲烷，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到醋酸阿比特龙(I)3.33g，收率85.2％。

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新型的制备醋酸 阿比特龙的方法。

醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂，它可以降低睾丸素的 产生，从而阻止癌细胞的生长，与泼尼松联用可以治疗晚期前列腺癌， 延长前列腺癌患者的生命。

美国FDA于2011年4月批准醋酸阿比特龙用于治疗晚期 前列腺癌。与目前的常规治疗方法相比，疗效更好，副作用更低，开 创了抗雄激素治疗的先河。

目前文献报道的主要方法为：

(1)以醋酸脱氢表雄酮作为初始原料，先制备它的三氟甲磺酰衍 生物，然后和二乙基(3-吡啶基)硼烷直接缩合，两步得到目标化合 物醋酸阿比特龙(见专利WO)。该路线虽然路线较短， 但会产生很多难分离的副产物，难放大生成。由于合成中使用了价格 昂贵的三氟甲磺酸酐和二乙基(3-吡啶基)硼烷，因而合成成本较高。

(2)以醋酸脱氢表雄酮作为起始原料，先将酮羰基转化成腙，再 经历碘代、Suzuki偶联反应得到醋酸阿比特龙(见专利CN)。 该合成路线虽然副反应较少，但仍使用价格昂贵的起始原料和二乙基 (3-吡啶基)硼烷，因而合成成本还是很高。

鉴于现有以醋酸脱氢表雄酮作为原料的合成路线合成成 本较高，急需发展一种新型的替代合成路线，满足便捷、经济和大规 模生产制备醋酸阿比特龙的要求。

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一条便捷、 经济的制备醋酸阿比特龙的方法。

本发明的醋酸阿比特龙的制备方法，其包括以下步骤：

(1)溴代反应：以醋酸妊娠双烯醇酮(Ⅱ)作为起始原料，先发 生一个溴代反应，得到中间体(Ⅲ)；

(2)溴被乙酰氧基取代的反应：中间体(Ⅲ)在醋酸钠的作用下 得到中间体(Ⅳ)；

(4)去保护基：中间体(Ⅴ)脱去乙酰保护基，得到中间体(Ⅵ)；

(5)杂D-A反应：中间体(Ⅵ)先将羟基氧化成醛羰基，接着 与乙烯基乙醚发生一个杂D-A反应，得到中间体(Ⅶ)；

(6)异构化反应：中间体(Ⅶ)在盐酸羟胺的作用下发生异构化， 得到目标化合物醋酸阿比特龙(Ⅰ)。

步骤(1)的反应，当原料醋酸妊娠双烯醇酮完全溶于溶剂 后，既可以加入溴素，直接溴代；也可以先加入TBSOTf和Et₃N做 成烯醇硅醚的形式，再加入溴代试剂进行溴代反应。反应温度在-78℃ 到25℃。

步骤(4)去乙酰基的反应，可加入催化量的各种碱。

步骤(5)中氧化反应加入的氧化剂为PCC、DMAP、二 氧化锰等，并且为了提高其氧化性可以加热回流；接着在氩气条件下 发生杂D-A反应，而乙烯基乙醚的量是过量的。

步骤(7)加入盐酸羟胺后需要加热回流，因为反应很快， 所以要及时检测。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明使用的原料都非常便宜，大大的降低了生产成本；

(2)反应过程副反应少，产率高；

(3)反应条件容易控制，操作简单，适合工业上大量生产。

下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说 明，本发明实施例述及的试剂均为本技术领域常规使用的试剂。

将化合物(Ⅱ)(300mg,1.0eq)溶于二氯甲烷中，降温后滴加Et3N 和TBSOTf，搅拌，TLC检测，然后加入PTT搅拌数小时后，加入 10％的碳酸氢钠溶液和5％的硫代硫酸钠溶液，用乙醚萃取，无水硫 酸钠干燥后，浓缩得中间体(Ⅲ)，产率95％。

将中间体(Ⅲ)(80mg,1.0eq)溶于DMF中，加入一定量的乙酸 钠室温搅拌，TLC检测，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗2-3 次，无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析得54.9mg中间体(Ⅳ)，产率 72％。

在圆底烧瓶中加入磁子以及CH3P﹢Ph3I﹣，氩气条件下加入THF 搅拌，降温后逐滴加入n-BuLi，该温度下搅拌一会儿，随后加入溶于 THF的中间体(Ⅳ)(219mg,1.0eq)搅拌，TLC检测后，加水淬灭， 用乙酸乙酯萃取，用水洗2-3次，用饱和食盐水洗2-3次，无水硫酸 钠干燥后，浓缩，柱层析得135mg中间体(Ⅴ)，产率62％。

在圆底烧瓶中，将化合物(Ⅴ)(55mg,1.0eq)溶于甲醇中，加 入一定量的碱后，搅拌，TLC检测，发现有两个点，然后用乙酸乙酯 萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得19mg中间体(Ⅵ)，产率 38％。