原标题：【感染性疾病研究】儿童化脓性链球菌致中毒性休克综合征15例
作者：华春珍 俞蕙 杨林海 许红梅 吕勤 卢洪萍 刘丽艳 陈学军 王传清
单位：杭州浙江大学医学院附属儿童医院感染病科 上海复旦大学附属儿科医院感染科 山西省儿童医院心血管和风湿免疫科 重庆医科大学附属儿童医院感染科 宁波妇女儿童医院重症医学科 浙江省台州医院新生儿及儿科重症医学科 山东大学齐鲁儿童医院感染科 杭州浙江大学医学院附属儿童医院检验科 上海复旦大学附属儿科医院临床检验中心细菌检验室
了解儿童化脓性链球菌致中毒性休克综合征的临床特点。
回顾性病例总结。分析7家医院2010—2017年经细菌培养证实为侵袭性化脓性链球菌感染且符合链球菌中毒性休克综合征（STSS）诊断患儿的临床和实验室资料。
15例，其中男9例，年龄6月龄~15岁。所有患儿血培养均示化脓性链球菌生长，仅3例血培养前短暂使用过β内酰胺类抗生素。患儿发病（5.1±4.6）d就诊，均有高热，13例有多脏器功能障碍，10例弥散性血管内凝血（DIC）。12例有明确感染灶，包括肺炎和（或）皮肤软组织感染。基础疾病包括1例皮肤巨大血管瘤，1例水痘。14例患儿的菌株药敏试验示均对青霉素、头孢曲松、万古霉素敏感，对克林霉素和红霉素耐药者分别有12株和13株。12例患儿的治疗药物含万古霉素，并先后或同时应用了2种及以上抗生素。8例患儿死亡，其中5例死于入院后24 h内，1例自动出院后失访。
儿童化脓性链球菌引起的STSS进展迅速，病死率高，应引起临床医生高度重视。
GAS），是皮肤软组织感染、化脓性会厌炎、扁桃体炎、青春前期女童外阴及阴道感染的常见病原[1,2]，也可引起败血症、化脓性骨关节炎、菌血症性肺炎等侵袭性感染[1,3,4]，严重者可发展成致命的链球菌中毒性休克综合征(streptococcal toxic shock syndrome，STSS)[3,4,5]。STSS的发生主要是由某些型别的链球菌产生毒素超抗原并激发机体释放一系列炎症介质导致的全身严重炎症反应，病情进展迅速，短时间内可发展成休克、多脏器功能衰竭和弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC），病死率可高达36%~63%[5,6]，属于少见而严重的感染状态。早期识别并给予及时抗感染和对症处理是救治STSS患儿的关键。现将2010—2017年国内7家医院诊治的15例STSS儿童病例进行回顾分析，总结如下。
本研究为回顾性病例总结。检索2010—2017年7家三级甲等医院：浙江大学医学院附属儿童医院、复旦大学附属儿科医院、山西省儿童医院、重庆医科大学附属儿童医院、宁波妇女儿童医院、台州医院和山东大学齐鲁儿童医院的Lis系统，查找无菌来源标本细菌培养结果为化脓性链球菌的患儿。研究资料的收集符合知情同意原则，获浙江大学医学院附属儿童医院医学伦理委员会（2018-IEC-047）和复旦大学附属儿科医院伦理委员会[复儿伦审（2018）161号]批准。
化脓性链球菌致STSS的纳入标准：（1）从患儿无菌部位分离出化脓性链球菌；（2）低血压，收缩压儿童<正常同龄儿童第5百分位数；并同时具备下述2项或2项以上临床表现：肾功能障碍，儿童肌酐≥2倍正常同龄儿童肌酐上限；凝血功能障碍(如血小板减少，弥漫性血管内凝血)；肝功能障碍，如转氨酶或胆红素≥2倍正常上限；急性呼吸窘迫综合征；软组织坏死；泛发性红色斑丘疹部分伴恢复期脱皮。
化脓性链球菌的鉴定根据细菌在血平板上生长的形态、β溶血、革兰染色后经细菌自动鉴定系统VITEK的GPI卡进行鉴定，菌株的药敏试验采用革兰阳性球菌药敏卡或纸片扩散法，药敏结果按照美国临床和实验室标准化协会（CLSI）的指南判读，肺炎链球菌美国菌种保藏中心（ATCC）49619为各家单位的质控菌株。
对于纳入范围的病例，收集患儿的一般信息，临床表现、治疗和疗效。
统计分析采用SPSS软件11.5版，符合正态分布的计量资料用±s表示，非正态分布资料采用中位数（范围）表示。
研究年限内共确诊STSS患儿15例。患儿年龄范围为6月龄至15岁，中位数年龄3岁。15例患儿中男9例。2010—2013年3例，2014—2017年12例。除1例有皮肤巨大血管瘤、1例近期罹患水痘外，其余13例均无基础疾病。患儿自出现不适症状至住院的时间3 h~20 d，平均（5.0±4.6）d。
二、临床特点、治疗及转归
所有患儿均有发热，入院时体温范围38.0~40.2 ℃，平均体温（39.4±0.7）℃。均无急性咽扁桃体炎和生殖系统感染表现，仅3例为无明显病灶的血流感染。所有患儿扁桃体均未见渗出性改变。入院时即发生STSS 6例，表现为神志不清，血压低或测不到，多脏器功能障碍。6例患儿有皮疹。所有患儿入院后均未联合克林霉素治疗。6例应用丙种球蛋白治疗。15例患儿住院时间2 h~29 d，中位数3 d。6例好转出院，8例死亡，5例死于入院后24 h内，7例死于72 h内，1例自动出院后失访。15例STSS患儿的一般信息、临床特点、治疗及转归见表1。
三、病原学检查和药敏试验
所有患儿血培养均示化脓性链球菌生长，其中3例痰液、2例皮肤软组织脓液、1例关节腔穿刺液、1例脑脊液培养到化脓性链球菌。1例患儿因死亡未做药敏试验，其余14株菌株均对青霉素、头孢曲松/头孢噻肟和万古霉素敏感，对克林霉素和红霉素耐药者分别有12株和13株。
侵袭性GAS疾病在不同国家和地区、或同一地区的不同人群中，发病率有较大差异[4,6,7,8]，但总体来看，近年各地侵袭性GAS感染发病率有增加趋势[4,9,10]，STSS的发生率也相应增加[10,11]。我国缺乏关于GAS疾病的监测体系，关于侵袭性GAS疾病研究很少，儿童STSS的报道更为少见，王龙等[12]回顾国内10篇相关文献共20例STSS儿童病例，发现患儿男性多见，总体病死率达50%。本研究时间跨度8年，确诊STSS 15例，且病例集中分布在最近3年，一定程度上提示本病在儿童人群中的发病率存在上升趋势。本组患儿年龄以幼儿多见，病死率高，男性占多数，多数既往健康。绝大多数患儿为有明确病灶的血流感染，主要为皮肤软组织感染和（或）肺部感染，提示这些感染灶尤其是皮肤感染最可能是发展成侵袭性感染的病原来源[4,13]，临床医生对儿童皮肤软组织感染应予高度重视。血常规和超敏C反应蛋白（sCRP）是初步判断细菌感染最易获得的指标。本研究中，白细胞计数和中性粒细胞计数差别巨大，但所有患儿CRP和前降钙素原均显著增高，患儿均有高热表现，提示炎症反应强烈。按照化脓性链球菌M蛋白基因emm分型，该菌有上百种型别[14]，不同型别抗原性不同，产生的毒素种类及其强弱不同，引起的感染表现不同，其中引起侵袭性感染或STSS者往往集中在emm1、emm 3和emm 28等少数几个型别[13,14]，而emm1型在儿童中最常见，常引起致命的结果[14]。本组为回顾性研究，未能对菌株进行基因分型和毒力研究。
STSS的治疗包括积极抗休克、尽早应用敏感抗生素、静脉应用丙种球蛋白，并对局部化脓性病灶尽早充分引流处理[15]。化脓性链球菌对β内酰胺类抗生素和万古霉素敏感，罕有耐青霉素的菌株发现，本组受检的14株菌株也均对青霉素、头孢曲松和（或）头孢噻肟和万古霉素敏感，但对红霉素、克林霉素耐药者分别有13株和12株，3例血培养标本采集前用过阿奇霉素或红霉素数天者依旧培养到该菌，提示大环内酯类抗菌药物在体内对化脓性链球菌抗菌活性也差。世界各地化脓性链球菌对红霉素耐药率差别巨大，从不超过4%至54%不等[16,17,18]，但中国菌株耐药率高达90%以上[19]，提示我国对于化脓性链球菌感染的治疗，即便是β内酰胺类抗菌药物过敏的患者，也应果断放弃大环内酯类抗菌药物。克林霉素因其具有良好的组织渗透性以及有效抑制链球菌毒素的作用，无论对于敏感株还是耐药株感染均有效，与敏感抗菌药物联合应用有助于改善疾病预后，应推荐使用[20]，但本组患儿住院期间均未能联合使用克林霉素，可能与临床医生对细菌耐药关注多、对其抗毒素作用较少关注有关。β内酰胺类和万古霉素均是通过抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成而起抗菌作用的杀菌药，但两者的作用靶位不同，β内酰胺类通过与细胞壁上青霉素结合蛋白(penicillin-binding protein，PBP)结合使之失去酶的活性而迅速阻断细菌细胞壁肽聚糖的合成，而万古霉素则作用于合成肽聚糖的前体物质D-丙氨酰-D丙氨酸，由于PBP作为合成酶被抑制后肽聚糖的合成抑制发生更快，所以β内酰胺类抗感染疗效快于万古霉素。本组患儿多数入院时病情危重，病原明确前抗生素选择碳青霉烯类联合万古霉素的治疗方案最为常见，另有2例选择含头孢哌铜舒巴坦的治疗方案，因STSS病情进展迅速，多脏器功能障碍常见，7例患儿在细菌培养结果报告前死亡，无调整抗菌药物机会。不同的研究中，因STSS病例数量不同，诊治手段不同，病死率差别较大，本研究与国内外报道36%~63%的病死率一致[5,6,12]。免疫球蛋白能够中和毒素、抑制超抗原反应，静脉应用对改善病情有帮助[15]。Baxter和Morgan[21]曾报道成功治愈的3例成人STSS患者，均在疾病早期静脉应用2 g/kg的丙种球蛋白治疗。本组丙种球蛋白使用率较低，主要与多例患儿入院时即有休克并迅速死亡而无机会使用有关，今后碰到类似患儿，在开放多条静脉通路积极抗休克、抗感染治疗的同时，应尽早予大剂量静脉输注丙种球蛋白辅助治疗。
前面提到，化脓性链球菌对青霉素等β内酰胺类抗菌药物敏感，标本采集前使用过有效抗菌药物则会影响细菌的检出率。本组仅3例患儿在血培养标本采集前短期使用过敏感抗菌药物，由于β内酰胺类抗菌药物在临床使用普遍，推测在病原未明的侵袭性感染中，基于细菌培养的化脓性链球菌侵袭性感染存在漏检可能。侵袭性GAS感染病情进展迅速，STSS发生前早期症状缺乏特异性[22]，给治疗带来困难。化脓性链球菌抗原检测或核酸PCR检测有利于快速明确病原，从而及时采用青霉素等起效迅速的β内酰胺类抗菌药物，并可据此早期引入大剂量丙种球蛋白辅助治疗，有助于改善疗效和预后，并提高本病在感染人群中的诊断率[23]，值得在今后的研究或临床工作中开展。
志谢儿童细菌病原学与耐药监测协作组（ISPED）协助本研究收集病例资料
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