概念/基因治疗
狭义概念指用具有正常功能的基因置换或增补患者体内有缺陷的基因，因而达到治疗疾病的目的。广义概念基因治疗指把某些遗传物质转移到患者体内，使其在体内表达，最终达到治疗某种疾病的方法。
基因转移/基因治疗
1．基因转移方法（1）特异正常基因的分离与克隆：应用重组DNA和分子克隆技术结合基因定位研究成果，已有不少基因并将会有更多人类基因被分离和克隆，这是基因治疗的前提，在当代分子生物技术条件下，一般来说，只要有基因探针和准确的基因定位，任何基因都可被克隆。除此，如今既可人工合成DNA探针，还可用DNA合成仪在体外人工合成基因，这些都是在基因治疗前，分离克隆特异基因的有利条件。（2）外源基因的转移：基因转移（gene transfer）是将外源基因导入细胞内，其转移方法较多，常用的要有下列几类：1）化学法：将正常基因DNA（及其拷贝）与带电荷物质和磷酸钙、DEAE－葡萄糖或与若干脂类混合，形成沉淀的DNA微细颗粒，直接倾入培养基中与细胞接触，由于钙离子有促进DNA透过细胞有作用，某些化合物可扰乱细胞膜，故可将DNA输入细胞内，并整合于受体细胞的基因组中，在适当的条件下，整合基因得以表达，细胞亦可传代。这种方法简单，但效率极低，一般个细胞中只有一个细胞可结合导入的外源基因。要达到治疗目的，就需要从病人获得大量所需的受体细胞。当然，可以通过选择培养的方法来提高转化率。2）物理法：包括电穿孔法和直接显微注射法。①电穿孔法：电穿孔法（electroporotion）是将细胞置于高压脉冲电场中，通过电击使细胞产生可逆性的穿孔，周围基质中的DNA可渗进细胞，但有时也会使细胞受到严重损伤。②显微注射法：显微注射（microinjection）是在显微镜直视下，向细胞核内直接注射外源基因，这种方法应是有效的。但一次只能注射一个细胞，工作耗力费时。此法用于生殖细胞时，有效率可达10%。直接用于体细胞却很困难。在动物实验中，应用这种方法将目的基因注入生殖细胞，使之表达而传代，这样的动物就称为转基因动物，如今成功使用得较多的是转基因小鼠（transgenic mice），它可作为繁殖大量后代的疾病动物模型。③脂质体法：脂质体（liposome）法是应用人工脂质体包装外源基因，再与靶细胞融合，或直接注入病灶组织，使之表达。3）同源重组法：同源重组（homologous recombination）是将外源基因定位导入受体细胞的染色体上，在该座位因有同源序列，通过单一或双交换，新基因片段替换有缺陷的片段，达到修正缺陷基因的目的。如在新基因片段旁组装一Neo基因，则在同源重组后，因有Neo基因，可在含有新霉素（neomycin）的培养基中生长，从而使未插入新基因片段的细胞死亡。对于体细胞基因治疗，体外培养细胞的时间不能过长，筛选量大，故在临床上应用也受限制难以进行。今后如能改进技术，提高重组率，这种定点修正基因的方法仍是有前景的。4）病毒介导基因转移：前述的化学和物理方法都是通过传染方式基因转移。病毒介导基因转移（viral mediatedgene transfer）是通过转换方式完成基因转移，即以病毒为载体（vector），将外源目的基因通过基因重组技术，将其组装于病毒上，让这种重组病毒去感染受体宿主细胞，这种病毒称为病毒运载体（viral vector）。如今应用的有两种病毒介导基因转移方法。①反转录病毒载体：反转录病毒虽是RNA病毒，但有反转录酶，可使RNA转录为DNA，再整合到宿主细胞基因组。反转录病毒载体有以下的优点首先是具有穿透细胞的能力，可使近100%的受体细胞被感染，转化细胞效率高；其次，它能感染广谱动物物种和细胞类型而无严格的组织特异性；再者随机整俣的病毒可长期存留，一般无害于细胞，但也存在缺点：这种载体只能把其DNA整合到能旺盛分裂细胞的染色体，而不适合于那些不能正常分裂的细胞，如神经元。最严重的问题是由于病毒自身含有病毒蛋白及癌基因，就有使宿主细胞感染病毒和致癌的危险性。因此，人们有目的地将病毒基因及其癌基因除去，仅留它们的外壳蛋白，以保留其穿透细胞的功能，试图避免上述缺点。这种改造后的病毒称为缺陷型病毒（defective virus）。这样的病毒中的反转录酶可将RNA转化为DNA，有助于该DNA顺利进入宿主细胞的基因组，而该病毒则死亡。由于病毒整合基因组是随机的，所以还是可能激活细胞的原癌基因，以及因随机插入发生插入突变。在反转录病毒载体中，最常用于人类的是莫洛尼（Mooney）鼠白血病病毒（mMo-MLV），其人工构建的结构。②DNA病毒介导载体（DNA viral mekiated vector）：DNA病毒包括腺病毒、SV40、牛乳头瘤病毒、疱疹病毒等，一般认为这类病毒难于改造成缺陷型病毒。牛乳头瘤病毒重组后，可不插入宿主染色体中引起插入突变，又可在宿主染色体外独立复制，并表达出基因产物。有人发现，因缺少E1区而致复制缺陷的腺病毒，可在表达E1基因的细胞中繁殖。后来证明，载有外源DNA的复制缺陷腺病毒呈现相同繁殖的特点。1993年美法等国成功采用腺病毒载体进行心、脑、肺、肝内胆管和肌肉组织的体内基因转移。它代表了基因治疗的新方向。美国设计了一个新的腺病症载体，它是用一个化学连接器即赖氨酸链（lysine chain）将DNA栓在病毒外壳上，这样组成的运输器，通过一个表面抗体而进入细胞核，使宿主基因与治疗基因共同表达。这个新病毒载体称为腺病毒多赖氨酸DNA复合体（adeno virus-polylysine DNA-complex）。采用复制缺陷的腺病毒进行基因治疗有以下优点：①该病毒可感染分裂和非分裂的细胞，并能得到大量基因产物，对神经细胞、心肌细胞等基因缺陷的纠正有特殊意义；②病毒颗粒相对稳定，并易于纯化和浓缩，且感染力不降低；③可有效转导多种靶细胞后而少游离于细胞基因组外，并持续表达；④已用于基因治疗的Ad5属腺病毒C亚群，无致癌性。前述的新腺病毒载体还有一大优点是可以成功地运载48000bp的基因，而其它病毒只能运输70 00bp的基因。这些优点显示了腺病毒介导载体的广阔应用前景。2．选择靶细胞的原则这里所指的靶细胞是指接受转移基因的体细胞。选择靶细胞的原则是：①必须较坚固，足以耐受处理，并易于由人体分离又便于输回体内；②具有增殖优势，生命周期长，能存活几月至几年，最后可延续至病人的整个生命期；③易于受外源遗传物质的转化；④在选用反转录病毒载体时，目的基因表达最好具有组织特异性的细胞。使用得较多的是骨髓干细胞、皮肤成纤维细胞、肝细胞、血管内皮细胞和肌细胞等。许多遗传病与造血细胞有关，故可用于如β地贫、严重复合免疫缺陷病等的基因治疗。皮肤成纤维细胞易于移植和从体内分离，又可在培养中生长，并易存活，故有人用之于乙型血友病的基因治疗。有不少遗传病表现了肝细胞功能缺陷，因此，在家族性高胆固醇血症的治疗中，有将低密度脂蛋白（LDL）受体基因转移至肝细胞的尝试。在动物实验中已证明：β－半乳糖苷酶基因、ADA基因、小肌营养不良蛋白（minidystrophin）基因都已证明能在肌细胞中表达。
在中国/基因治疗
1991年,我国科学家进行了世界上首例血友病B的基因治疗临床试验,目已有4名血友病患者接受了基因治疗,治疗后体内IX因子浓度上升,出血症状减轻,取得了安全有效的治疗效果。随后,我国科学家利用胸腺激酶基因治疗恶性脑胶质瘤基因治疗方案获准进入1期临床试验,初步的观察表明,生存期超过1年以上者占55%,其中 1例已超过三年半,至今仍未见肿瘤复发。此外,采用血管内皮生长因子基因治疗外周梗塞性下肢血管病基因治疗方案也已获准进入临床试验。我国已有6个基因治疗方案进入或即将进入临床试验。总的来看,我国基因治疗产业比美国落后了约4年,正处于成长阶段,绝大部分还处于实验室研究阶段,仅有大约5个项目通过审批进入特批临床试验或I、Ⅱ期临床试验。
同名图书/基因治疗
基本信息书名:基因治疗图书编号:346859出版社:复旦大学出版社定价:42.0ISBN:作者:威廉出版日期:版次:1开本:大32开简介本书系统介绍：基因治疗的历史、现状和未来，其中重点介绍卓有成就的囊性纤维变性、严重型复合性免疫缺陷症的基因治疗，以及广泛危及人类健康的癌症和艾滋病的基因治疗探究；人类基因组计划的来龙去脉及其意义；对人类健康将有深远影响的未来疫苗———裸露DNA；分子医学带来的种种伦理学问题。为了适应非专业读者，围绕上述各方面问题，对相应的分子生物学基础原理作了比较详尽而通俗的阐述。对于不懂分子生物学但想了解分子医学新疗术尤其是基因治疗的读者，本书可以是一个入门。目录第一章起点——基因的发现孟德尔与基因的发现配子细胞和染色体遗传的化学基础第二章囊性纤维变性囊性纤维变性基因第三章DNA和基因语言基因的化学本质破译遗传密码遗传突变第四章严重型复合性免疫缺陷症泡宝中的戴维：X连锁型SCIDADA缺乏型SCID第五章人基因的分离、克隆和转移切割DNA成为片段克隆DNA基因治疗：把基因转移至人细胞第六章旅程开始——ADA缺乏型SCID的临床试验基因治疗：蹒跚行步铺路：人临床度验ADA的基因分离X连锁型SCID的基因鉴定第七章囊性纤维变性的临床试验囊性纤维变基因的鉴定走向临床更迭运载性载体第八章单基因病的基因治疗——我们已认知多少，我们正在走向何方？第九章癌症的基因治疗癌症的相关基因癌症的有关义和反义从自身挽救癌：癌的基因取代疗过继性细胞免疫疗法在一切都以失败告终时打最后一局……第十章分子医学与艾滋病第十一章裸露DNA——未来的疫苗第十二章人类基因组计划第十三章分子医学的伦理学术语汇编进一步阅读书目
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问答题基因治疗比较难于推广应用的主要原因是载体。简述病毒载体和非病毒载体的优缺点并加以比较。
毒性载体主要优点是：易于分离制备、容量大、效率高、宿主范围广、逆转录病毒载体介导的外源基因能在靶细胞中永久表达。缺点是：......
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生物（人教版）选修2精品导学案：第1章生物科学与健康第2节基因诊断与基因治疗
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第2节　基因诊断与基因治疗1．说出基因诊断的基本含义和基本原理。2．描述基因诊断在恶性肿瘤早期诊断中的突出作用。3．简述基因芯片的基本含义及在生物医学方面的应用。4．说出基因治疗的基本含义、基本步骤、优点及其前景。一、基因诊断技术的原理1．引起人类疾病的原因一类是由入侵病原微生物____________引起的；另一类是人类自身的遗传物质__________而引起的。[来源:学&科&网]2．基因诊断指用______________（如32P）、荧光分子等标记的____________做探针，利用___ _____________原理，鉴定被检测样本上的__________，从而达到检测疾病的目的。3．基因诊断的过程 构建__________→获得待测组织____________→对待测单链DNA分子进行________技术扩增，将扩增获得的DNA热处理得到大量的DNA单链→将待测DNA转移到含__________的尼龙膜上→将____________与尼龙膜上的DNA探针进行杂交，如果尼龙膜上含有突变基因，就会形[来自e网通客户端]
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体外与体内基因治疗的区别?
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体外基因治疗：先从病人体内获得某种细胞进行培养,然后再体外完成转移,再筛选成功转移的细胞增植培养,最后重新输入患者体内,如腺苷酸脱氨酶基因的转移.体内基因治疗：用基因工程的方法直接向人体组织细胞中转移基因的方法.
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扫描下载二维码基因治疗与阿尔茨海默病
来源：中南大学学报
作者：李建、李闻文、周军
中南大学学报发布了「基因治疗与阿尔茨海默病」一文，现整理如下，供大家参考学习。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性的神经退行性疾病，临床上表现为记忆和认知功能障碍，语言和行为能力缺失，患者后期表现出严重的失忆症和运动功能减弱，最终导致死亡。德国神经病学家 Alois Alzheimer 1906 年首次报道了 AD，近些年来，AD 发病率在逐年增高，美国 65～75 岁老人中 20% 患有 AD。2010 年全球 AD 患者约有 3500 万，到 2050 年将达到 1.15 亿。由于血脑脊液屏障的存在，很多药物难以进入神经系统组织内，导致传统药物治疗 AD 受到很大限制。随着对 AD 研究的深入，基因治疗引起了人们的重视，基因治疗是向功能缺陷或者病变细胞转入互补的正常基因或治疗性功能基因而达到治疗目的。常规治疗方法是针对疾病的各种症状，而基因治疗则是针对疾病的根源一异常基因的本身。因此，目前载体介导的转基因治疗技术激发了医学研究者极大的兴趣，也为治愈 AD 带来了新的希望。AD 基因治疗的载体基因治疗成功的主要障碍在于缺乏合适的转基因载体，临床应用的载体应具备以下特征：低细胞毒性/免疫原性、高转染效率、高组织特异性和较低的合成成本。对于 AD 基因治疗的载体，应该能顺利通过血脑屏障并对脑组织具有高组织特异性和转染效率。目前 AD 基因治疗的载体主要分为两大类：非病毒载体和病毒载体，但没有一种载体同时具备这些特征。1. 非病毒载体（1）脂质体：脂质体是一种脂质囊泡，脂质体可将治疗基因封装于脂质体亲水的内核中，可通过细胞膜的内吞作用和/或细胞膜的直接融合作用将目的物质运输入胞内。近年来常用脂质体 2000 作为基因载体，较病毒载体而言，其具有安全性高、免疫原性小、毒性小和容易制备等优点，已成功应用于很多细胞实验及动物体内试验，但缺点是靶向转染效率较低。（2）阳离子多聚物：阳离子多聚物表面的正电荷可与带负电的治疗基因形成带正电荷的复合物，该复合物通过静电作用吸附于细胞表面，通过细胞内吞作用将基因导入细胞并获得表达。Liang 等利用载有相应 siRNA 的聚乙二醇-聚乙烯亚胺（PEG-PEI）多聚纳米粒子转染神经干细胞，该靶基因被抑制，当 PEG-PEI 中氮含量与 siRNA 中磷含量的比值为 15 时，与脂质体 2000 相比有较高的转染效率和较低的细胞毒性。非病毒载体可以转染各种细胞，主要优点是操作方便，其主要缺点在于对于一些难转染的细胞系，效率较低，如特异性转染到脑组织的文献未见报道。2. 病毒载体（1）慢病毒载体是指以 HIV-1 为来源的一种病毒载体，慢病毒载体包含了包装、转染、稳定整合所需要的遗传信息，能够转染非分裂细胞和分裂细胞。可有效地转染神经元、肝细胞、肿瘤细胞、干细胞等多种类型细胞。Mazarakis 等为提高载体的靶向性，利用狂犬病毒的糖蛋白能与神经节突触后膜表面的乙酰胆碱受体靶向结合并逆向轴浆运输转染神经细胞的特点，把载有狂犬病毒的糖蛋白基因和有慢病毒载体的治疗基因结合治疗中枢神经系统疾病，发现与其他病毒载体相比，其转染神经细胞效率更高。（2）腺相关病毒载体（adeno-associated virus vectors，AAV）是利用天然存在的腺相关病毒某些特性经过基因工程改造后产生的一种可供人工转基因的载体。腺相关病毒是简单的非致病性单链 DNA 病毒，需要辅助病毒参与生命周期，辅助病毒通常为腺病毒（adenovirus，Ad）或者单纯疱疹病毒。AAV 具有嗜神经性，可高效地将一个或多个外源基因转入脑组织进而转染神经细胞，并且无致病性，也不会干扰脑的正常生理功能。AAV 还有定点整合能力，当不存在辅助病毒时就会以潜伏感染的形式 整合到 19 号染色体（q13.4）长 4.0 kb 的 AAV S1 区域中，通常不会引起宿主基因的插入突变。重组腺相关病毒载体（recombinant adeno-associated virus vectors，rAAV）源于非致病的野生型腺相关病毒，经过十几年的研究，rAAV 的生物学特性已被深入了解，由于其安全性好、宿主细胞范围广、免疫源性低、在体内表达外源基因时间长等特点，被视为最有前途的基因转移载体之一，在世界范围内的基因治疗和疫苗研究中得到广泛应用。（3）腺病毒载体是一类无包膜的线状双链 DNA 病毒载体，感染细胞时不能将其 DNA 整合到宿主基因组中，Ad 在感染细胞后成为游离状态保存在细胞核内。Ad 载体通常会引起宿主的免疫反应，导致其载体被免疫应答所清除。为了减弱这一免疫反应人们构建了多种重组腺病毒载体，Eto 等将聚乙二醇化的 Ad 载体转入小鼠体内，发现其产生的抗 Ad 抗体 IgG 和 IgM 要明显低于未经修饰的 Ad 载体。上述病毒载体是将基因构建到病毒载体上，通过病毒包装等步骤形成活性的病毒颗粒，颗粒内部有目的基因，外壳为病毒蛋白，以病毒感染的方式将基因传递到细胞内部，所以效率很高。慢病毒载体适合稳定转染，腺病毒载体适合瞬时转染，各有优势，缺点是构建和纯化比较困难。AD 基因治疗策略AD 的确切发病机制尚不明确，目前认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。有多种学说，其中影响较广的是 β
类淀粉样蛋白（β amyloid peptide，Aβ）学说，也有其他假说如遗传假说、氧化应激假说、微循环障碍假说、胆碱能假说以及胰岛素学说和基因学说等。随着对 AD 分子发病机制的不断了解，在 AD 的治疗研究上也取得了显著的成效，某些药物已进入临床试用阶段。基因治疗也是常用的治疗 AD 的方法，这种方法是用基因重组把基因不断的进行替换的治疗方法，可有效的防止中枢神经出现损害，对学习和记忆功能都有所改善。AD 基因治疗的策略有基因失活、基因修饰、免疫调节等。1. 基因失活基因失活是指利用反义技术特异地封闭基因表达特性，抑制一些有害基因的表达，从而达到治疗疾病的目的。目前该策略主要用于减少脑内 Aβ 的生成。（1）抑制 APP 的生成：淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的基因位于人类 21 号染色体长臂上，是一种在多种组织中表达的膜内在蛋白，可能参与调控突触的形成、神经元的可塑性和铁的外向转运，但其主要功能尚不明确，经过 β-分泌酶和 γ-分泌酶切割生成 Aβ。Hong 等利用表达有短发卡 RNA（short hairpin RNA，shRNA）的单纯疱疹病毒载体转染体外培养的神经元，发现 shRNA 使 APP 基因转录过程中的 mRNA 降解，从而减少了 APP 的生成，此外在 AD 小鼠模型中也检测到了 APP 及 Aβ 含量的降低。（2）抑制产生 Aβ 的分泌酶：APP 经过非淀粉样生成途径和淀粉样生成途径进行分解代谢，在非淀粉样生成途径中，APP 相继经过 α-分泌酶和 γ-分泌酶作用生成可溶性 APP 胞外结构域、APP 胞内结构域和 p3-肽；在淀粉样生成途径中，APP 相继经过 β-分泌酶和 γ-分泌酶的作用生成可溶性 APP 胞外结构域、APP 胞内结构域和 Aβ，Aβ 聚集形成寡聚体沉积在细胞外形成淀粉样斑块。因此 β-分泌酶和 γ-分泌酶基因可以作为基因失活的两个靶点。淀粉样前体蛋白 β 位分解酶 1（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）是 β-分泌酶的一种，BACE1 基因敲除杂合小鼠 Aβ 聚集明显减少，也未发现神经元缺失和记忆功能障碍等 AD 相关的病变。Li 等利用载有 siRNA 阳离子多聚物转染 SK-N-SH 细胞，BACE1 的表达量下降至对照组的 49% ± 8%。γ-分泌酶是膜内切割蛋白酶家族的成员，由 4 个亚基组成，它们分别为 presenilin，nicastrin，anterior-pharynx-defective-1 和 presenilin enhancer-2，其中 presenilin 是催化亚基，有切割底物的功能。Kandimalla 等在 IMR-32 细胞内利用 RNA 干扰技术沉默 presenilin 基因，结果 γ-分泌酶的活性降低，Aβ 的含量也明显降低。2. 基因修饰基因修饰是将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物能修饰缺陷细胞的功能或使原有的某些功能得以加强，在这种方法中，缺陷基因仍存在于细胞内，目前基因治疗多采用基因修饰，其中以脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和脑啡肽酶（neprilysin，NEP）基因的应用较为广泛。（1）BDNF 基因的应用：BDNF 是体内含量最多的神经营养因子，在维持胆碱能神经元的活性、促进神经细胞的分化和再生、提高突触的可塑性和学习记忆能力等方面有重要作用。AD 患者海马区 BDNF mRNA 表达量明显减少，在发病过程中神经元的丢失至少一部分是由于一种或多种神经营养因子的缺乏所致。Boiocchi 等使用载有 BDNF 基因的慢病毒载体注入到 J20 转基因小鼠内嗅区皮层，和对照组相比，实验组小鼠的认知、学习和记忆功能得到显著改善。（2）NEP 基因的应用：NEP 是一种质膜糖蛋白，是脑内最主要的 Aβ 降解酶，在 AD 患者脑内特别是 Aβ 负载区域 NEP mRNA 和蛋白质水平都显著降低。Spencer 等应用慢病毒载体介导的 NEP 注入 APP 转基因小鼠双侧大脑半球，治疗 6 个月后发现，APP 转基因小鼠脑皮质区 Aβ 较对照组减少了 48%，并且小鼠的行为和认知功能得到显著改善。然而如果治疗基因需要转运至大脑广泛区域，这种立体定位注射病毒载体的方法就不再适用，Iwata 等开发出一种重组腺相关病毒载体 rAAV9，可以通过心内注射到 APP 转基因小鼠，经过血液循环到达脑内广泛表达，发现 Aβ 聚集减少，在水迷宫实验中检测到小鼠的认知障碍得到改善。3. 免疫调节免疫调节是指将抗体、抗原或细胞因子的基因导入患者体内，改变免疫状态从而达到预防和治疗疾病的目的。Aβ 级联假说认为脑内 β
淀粉样蛋白代谢异常造成的 Aβ 片段聚集引发的级联反应是 AD 的主要致病因素，由此越来越多的研究者开始专注于 Aβ
疫苗的研究。Schenk 等在 PDAPP 转基因小鼠中每月接种含有佐剂的 Aβ，发现在小鼠体内出现了高滴度的 Aβ 抗体，并且明显减少了 Aβ 在脑内的聚集。根据这些研究成果，在 2001 年研制的 Aβ 疫苗 AN1792 应用于临床实验，但是接受该疫苗的患者 6% 出现了脑膜脑炎，其原因可能是产生了 TH1 型细胞免疫反应，致使该疫苗 Ⅱ A 期的临床实验在 2003 年被迫停止 。近来人们开始关注 DNA 疫苗，DNA 疫苗具有安全性好、成本低、纯化方便等优点。Matsumoto 等设计了一种针对多种 Aβ 片段的 DNA 疫苗 YM3711，免疫后的 Tg 小鼠脑内 Aβ1-42、AβpE3-42、Aβ 寡聚体和 Aβ 纤维明显减少，同时检测 Tg 小鼠大脑皮层和海马区均未发现有 T 细胞浸润，这一结果表明，重复使用 YM3711 疫苗并没有引起小鼠的神经炎症，因此 YM3711 疫苗值得在临床前和临床实验中进一步验证。展望尽管基因治疗在 AD 细胞模型和动物模型中取得了一定的效果，但要在临床上应用推广尚需做深入研究。目前制约基因治疗发展的因素主要有以下几个方面：1. AD 的确切发病机制不清楚，进一步加强对 AD 病理生理、分子生物学机制的研究，为基因治疗提供准确的治疗靶基因，不仅能改善 AD 的临床症状，还有望从根本上治愈 AD；2. 非病毒载体和病毒载体各有优缺点；3. 作用于 Aβ 生成和清除的酶不具有专一性，还可以作用于一些其他底物，如催化 Aβ 产生的 γ-分泌酶还可以切割 Notch，产生的膜内片段可以通过 Notch 信号传导途径参与核内信号转导，进而调节生长发育，如抑制 γ-分泌酶可能会影响生长发育；4. 敲除 BACE1 的 AD 小鼠脑内 Aβ 减少，但正常小鼠敲除 BACE1 会出现感觉运动能力、空间记忆能力衰退；5. NEP 底物众多，长期过度上调 NEP 水平或活性可能会影响正常生理功能，研究人员在果蝇实验中就发现过表达 NEP 会减少 cAMP 反应元件结合蛋白介导的转录，但其对于人体的影响还有待进一步研究，所以要寻找专一性的靶基因，以减少基因治疗的不良反应。随着基因组计划的完成，AD 发病机制的进一步阐明和更加有效的靶基因的发现，基因治疗必将成为治疗 AD 的一种有效途径。注：本文由李建、李闻文、周军制定，发布于《中南大学学报》2015 年第 40 卷第 4 期。
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