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131药理学教案(全)@南医大
第二章 药物代谢动力学 教学课题 1.掌握 教学目的 课型 对象 理论课 本科各专业环境的酸碱性对药物分子的脂溶性大小影响，影响药物跨膜被动转 运的因素，药物分布特点、生物转化的特点2 熟悉 药物体内过程及主要特点 3.了解 不同给药途径的吸收快慢 1. 药物跨膜方式， 环境的酸碱性如何影响药物分子的脂溶性大小，脂溶性教学重点如何影响药物被动转运快慢 2.药物在体内分布不均匀的原因，药物血浆结合情况对药物转运及药效的影响 3.药物生物转化、肝药酶的性质及特点教学难点 教学方法1.环境酸碱性与药物脂溶性高低的关系 讲授式＋启发式＋讨论式 教学步骤、内容 一、药物体内过程课时安排 45 分钟1. 药物跨膜方式， 环境酸碱性与离子型、 非离子型关系， 如何影响被动跨膜， 2. 药物在血浆中与血浆蛋白结合问题 2. 首关效应 二、药物生物转化 1. 概念及意义、药物生物转化的类型、场所 2. 肝药酶的概念、特点，活性易受外界因素影响特别是所用药物影响 3. 肝药酶活性高低对联合用药的影响，在临床上的意义40 分钟小结( 5 分钟)1.以提问方式，了解学生的情况以及指明重点所在 1. 肝药酶的特点与临床用药的关系？ 2. 药物血浆蛋白结合情况对药物的转运、药效及药物相互作用方面是如何影思 考 题响的？ 3. 改变环境的酸碱性能否影响药物跨膜从而影响药物体内过程？如何影 响？药物代谢动力学 Pharmacokinetics Interrelationship of the absorption, distribution, binding, metabolism and excretion of a drug and its concentration at its locus of action. Locus of action(receptor) Bound=======free Tissue reserviors Bound=====freeSystemic circulation absorption Free drug excretionBound drugmetabolismbiotransformation 一、药物的跨膜转运 passage across cell membrane 1、Cell membrane bilayer of amphipathic lipid hydrophobic-------inward hydrophilic---------outward （1）滤过 filtration: 水性通道， 分子量 molecular mass&200,水溶性 （2）扩散：极性，degree of ionization Weak electrolytes and influence of pH: Pka: the pH at which half of the drug is in its ionization form.二、药物的体内过程 （一）吸收 absorption: Absorption describes the rate at which a drug leaves its site of administration and the extent to which this occurs. Enteral administration: 1. Oral ingestion: First-pass elimination: a fraction of the administered and absorbed dose of drug will be inactivated ar diverted before it can reach the general circulation. 2. Sublingual administration: 3. Rectal administration: Parenteral injection: 1.Intravenous: 2.Intramuscualr: 3.Intraarterial: Pulmonary absorption: Transdermal: （二）分布 distribution Following absorption or administration into the systemic blood, a drug distributes into interstitial and intracellular fluids. Initially liver, kidney, brain and other well-perfused organs received most of drug, whereas delivery to muscle, skin and fat is slower. This second distribution phase may require minutes to several hours before the concentration of drug in tissue is in distribution equilibrium with that in blood. The second phase also involves a far larger fraction of body mass than does the initial phase and generally accounts for most of the extravascularly distributed drug. 1. Binding of drug: (1)血浆蛋白结合 plasma protein:(2)组织结合 Tissue binding:2.体液 pH:3.器官血流量：4.体内屏障：（三）代谢 metabolism The lipophilic characteristic of drugs that promote their passage through biological membranes and subsequent access to their site of action binder their excretion from the body, such as renal excretion, lipophilic compounds reabsorbed back into systemic circulation during passage through the renal tubles. In general, biotransformation reactions generate more polar, inactive metabolites that are readily excreted from the body. In some cases, metabolites with biological activity or toxic properties are generated. 1. phase 1 and phase 2 metabolism Drug biotransformation reactions are classified as Phase 1: functionalization reactions Phase 2: biosynthetic reactionsPhase 1: introduce or expose a functional group on the parent compound, generally result in the loss of pharmacological activity, although there are examples of retention or enhancement of activity. 举例: 前药 prodrug, 环磷酰胺：体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而 发挥药理作用的化合物。 提高生物利用度的前药：血管紧张素转化酶抑制剂雷米普利拉，分子中含两个 羟基，极性大，口服不易吸收将其羟基酯化，成为雷米普利，口服吸收后， 经酯酶水解成母药而发挥作用。Phase 2: conjugation reaction lead to the formation of a covalent linkage between a functional group on the parent compound or phase 1 metabolite with endogenously derived glucuronic acid, sulfate, glutathione, amino acid or acetate. These highly polar conjugates are generally inactive and are excreted rapidly in the urine and feces.2. Sites of biotransformation: 药物代谢抓哟发生在肝脏，少部分药物在肾脏、血液、脑、肺、胃肠道及其他 组织中代谢。 在一定细胞中， drug-metabalizing activity 在 endoplasmic recticulum 和 cytosol, 参与 phase1 reactions 主要在内质网， phase 2 conjugation enzyme system 主 要在细胞浆中。 肝微粒体细胞色素 p-450 酶系，又称肝药酶，存在于肝滑面内质网，主司氧化反应， 又称单加氧酶（粗面内质网不参与药物代谢，主要作用是蛋白质合成） ，也称微粒 体酶，催化数百种药物的氧化反应。 肝微粒体细胞色素 p-450 酶系： 〉40% amino acid identity-----家族 一个家族中〉55% identity-----亚家族 特点： （1）易受药物诱导或抑制 （2）遗传多态性（四）排泄 excretion 肝肠循环（Hepato-enteral circulation）第三章 药物效应动力学-药效学 课 型 对 象 理论课 本科各专业教学课题药物效应动力学-药效学教学目的1. 掌握药物的基本作用和药理效应、半数有效量、半数致死量、治疗量、极量、 中毒量、致死量、治疗指数、安全范围等概念，了解药物作用的两重性 2. 熟悉药物不良反应概念、各种表现及防治措施；受体的概念及类型、作用于受 体的药物分类 1. 各个相关的概念：如副反应、毒性反应及三致作用、后遗效应、停药反应、变 态反应(过敏反应)、特异质反应；受体、用于受体的药物概念 2. 效能、效价强度，半数致死量、半数有效量、治疗指数、安全范围、作用于受 体的药物分类 1. 各个概念的区别：效能、效价强度的区别，半数致死量与半数有效量的区别， 副反应与毒性反应的区别 2. 治疗指数评价药物安全性的局限性及安全范围概念的引入 3. 作用于受体的药物分类 讲授式＋启发式＋讨论式 教学步骤、内容（详细内容见课件）教学重点教学难点教学方法 课时安排 2０分钟25 分钟一、与药理效应 二、药物作用的临床效果 三、不良反应 四、副反应、毒性反应及三致作用、后遗效应、停药反应、变态反应(过敏反 应)、特异质反应 五、药物剂量与效应关系 1. 量反应与质反应的区别、概念 2 .量反应与质反应的量效曲线 3. 量反应与质反应的相关概念：效能、效价强度，半数致死量、半数有效 量、治疗指数、安全范围 六、药物的作用机制简介 七、药物与受体 1. 受体的概念及类型 2. 作用于受体的药物分类 1.指出所讲内容的重点所在 1. 效能、效价强度的区别 2. 半数致死量与半数有效量的区别 3. 副反应与毒性反应的区别42 分钟小 结 (3 分钟) 思 考 题药物效应动力学 Pharmacodynamics 学习内容：掌握重要名词及含义并能够进行药理学意义分析。 教案设计 1、主板书：第二章 药物效应动力学 介绍本次课讲授内容（副板书） ： 1、名词；2、量-效关系；3、受体； 主板书： a) 名词介绍：对因治疗 etiological treatment： 对症治疗 symptomatic treatment： 不良反应 adverse reaction： 1） 副反应 side reaction：2） 毒性反应 toxic reaction：3） 后遗效应 residual effect：4） 停药反应 withdrawl reaction：5） 变态反应 allergic reaction：6） 特异质反应： b) 量-效关系 concentration-effect relationship: 1、 量反应 graded resonse： 量-效关系表示2、 质反应 all-or-none response： 量-效关系表示：3、 安全性：c)药物与受体： 1、 受体概念和特性:2、 受体与药物的相互作用 receptor and drug interaction: Binding forces: Ionic bonds Covalent bonds Hydrogen bonds Van der Vaals attraction: 图示：亲和力 affinity:内在活性 intrinsic activity:3、 作用于受体药物的分类 （1） 激动药: 部分激动药: （2） 拮抗药： 竞争性拮抗药:（3）非竞争性拮抗药:4、 受体类型： 1) Ligand-gated ion channels:2)G protein-coupled receptors:3)Receptors as enzymes:5、 受体调节：
第四章 影响药物效应的因素及合理用药原则 课 教学课题 第四章 影响药物效应的因素及合理用药 原则 型 对 象 理论课本科各专业1. 掌握 基本概念如耐受性、耐药性、成瘾性，麻醉药品等 教学目的 2. 熟悉 影响药物发挥效应的因素 3. 3.了解 临床合理用药的原则 教学重点 教学难点 教学方法 1. 耐受性、耐药性、成瘾性与临床用药的注意事项 2. 机体方面影响药物效应的因素 1. 耐受性、耐药性区别 讲授式＋启发式＋讨论式 教学步骤、内容（详细内容见课件） 一、影响药物发挥作用的因素 课时安排 45 分钟 1. 药物本身的因素 2. 机体方面的因素 二、机体对药物反应的变化 1.着重讲解一些基本概念 三、合理用药原则思 考 题1. 从机体方面讲，影响药物发挥作用的因素有哪些？第五章 传出神经系统药理概论 课 教学课题 第五章 传出神经系统药理概论 型 对 象 理论课本科各专业1. 掌握 1.传出神经系统的递质合成与消除方式，传出神经系统的受体，受体 的分布及效应 教学目的 2. 熟悉传出神经系统按所释放递质的分类，传出神经系统药物的基本作用方 式 3. 了解 传出神经解剖学分类，传出神经的生理学功能 1. 递质的生物化学、消除的方式 教学重点 2. 两类受体的分布与效应 3. 传出神经系统按所释放递质的分类 1. NA 的合成-原料、过程、限速酶及其消除的 3 个方式，Ach 的消除 教学难点 2. 肾上腺素受体及胆碱能受体的分布及兴奋时的效应教学方法讲授式＋启发式＋讨论式 教学步骤、内容（详细内容见课件） 一、传出神经系统的解剖学分类及递质问题的提出 1. 突触结构到递质的客观存在课时安排 10 分钟2. 递质的种类 二、NA 的生物化学合成 1. 原料及过程、限速酶10 分钟2. NA 的释放与消除 3. 乙酰胆碱的合成与释放（注意点需要钙离子） 、消除（AchE） 4. 根据释放递质的不同，受体的分类：肾上腺素受体及胆碱能受体20 分钟三、受体的分布与效应 1. 2. α受体与β（β1、β2）受体的分布与效应 M 受体与 N（N1、N2）受体的分布与效应四、传出神经系统药物的基本作用 小结 (5 分钟) 1.学习受体分布与效应时应注意跟肾上腺素能神经与胆碱能神经的生理功能相 联系。思 考 题1.肾上腺素与乙酰胆碱的消除方式有什么不同？ 2.肾上腺素能受体与胆碱能受体的分布与功能有何不同？第六章 胆碱受体激动药 课 教学课题 第六章 胆碱受体激动药 型 对 象 掌握乙酰胆碱药理作用 教学目的 掌握卡巴胆碱药理作用与临床应用； 掌握毛果芸香碱药理作用和临床应用 教学重点 教学难点 教学方法 课时安排 教学步骤、内容（详细内容见课件） 一、乙酰胆碱的药理作用 12 分钟 乙酰胆碱是胆碱能神经递质，主要作用为激动 M 胆碱受体和 N 胆碱受体，化学 性质不稳定，易被乙酰胆碱酯酶水解。了解乙酰胆碱的作用有助于了解胆碱受体 激动药和胆碱受体阻断药的药理作用。 20 分钟 二、毛果芸香碱的药理作用与临床应用 毛果芸香碱滴眼后能引起缩瞳、 降低眼内压和调节痉挛等作用，临床主要用 于青光眼和虹膜炎的治疗。 10 分钟 三、卡巴胆碱的药理作用与临床应用 卡巴胆碱作用与 ACh 相似 掌握 M 胆碱受体激动药毛果芸香碱的药理作用及临床应用。熟悉胆碱受体激动 药的分类及代表药物。 毛果芸香的眼睛作用 讲授式＋启发式＋讨论式 理论课本科各专业小结(3 分钟) 思 考 题1.指出所讲内容的重点所在 乙酰胆碱药理作用的分子机制讨论第三十章 影响自体活性物质的药物 第三十章 影响自体活性物质的药物 学习重点 膜磷脂、花生 通常将前列腺素、组胺、5-羟色胺、白三烯和血管活性肽类（P 物质、激肽类、 四 烯 酸 代 谢 血管紧张素、 利尿钠肽、 血管活性肠肽、 降钙素基因相关肽、 神经肽 Y 和内皮素等） 途 径 及 药 物 以及一氧化氮和腺苷等称之为自体活性物质 （autacoids） 。 它们具有不同的结构和药 作用环节。理学活性，广泛存在于体内许多组织，作用于局部或附近的多种靶器官，产生特定 前列腺素、血 的生理效应或病理反应，又被称为局部激素（local hormones） 。 （一） 膜磷脂、花生四烯酸代谢途径及药物作用环节 栓素的药理 作用和内皮 素的生物学 细胞膜磷脂 磷脂酶A 2 花生四烯酸 PAF 甾体抗炎药（糖皮质激素类） 血小板聚集、白细胞活化、释放 作用。 PAF 拮抗剂、 5 －羟色胺受 体拮抗剂的脂氧酶 环氧酶 ┐ ┌――――――――――――――――――5-HPETE PGI 2 合成酶(血管内皮)↓ TXA 2 合成酶(血小板) LT S 参与过敏反应 支气管收缩 白细胞趋化 诱发炎症 收缩子宫 PGI 2 血管扩张 抗血小板聚集 PGH 2 异构酶 PGE 2 诱发炎症 发热致痛 PGG 2非甾体抗炎药（阿司匹林类） 分类及其作 用。 组 胺 H1 受 体 阻断药的药 还原酶 PGF 2α 收缩支气管 收缩血管 TXA 2 血小板聚集 收缩血管 理作用与临 床应用（二） 、前列腺素和血栓素的药理作用 前列腺素(prostaglandin， PG)和血栓素(thromboxane， TXA 2 )对血管、呼吸道、 消化道和生殖器官平滑肌均有明显作用，对血小板、单核细胞、传出神经和中枢神 经系统也有显著影响。 1．血管平滑肌：TXA 2 和PGF 2α 具有缩血管作用，对静脉血管作用尤为明显； TXA 2 还是平滑肌细胞的有丝分裂原，具有促进血管平滑肌细胞增生的作用。PGI 2 主要由内皮细胞合成，与PGE 2 共同通过激活腺苷酸环化酶，使cAMP升高，松弛小 动脉。 2．内脏平滑肌：多数前列腺素和血栓素具有收缩胃肠平滑肌作用。PGI 2 收缩 环肌，PGE 2 收缩纵肌，而PGF 2α 对环肌、纵肌均有收缩作用；PGE 2 对环肌尚有松弛作用。在呼吸道，PGE 1 、PGE 2 和PGI 2 使平滑肌松弛，TXA 2 和PGF 2α 则使其收缩。 此外，PGE 2 和PGF 2α 对子宫平滑肌有收缩作用。 3．血小板：PGE 1 和PGI 2 抑制血小板聚集，而TXA 2 则有强烈促聚集作用。 4．中枢和外周神经系统：致热原使白细胞介素 1（IL-1）释放，IL-1 又可促进 PGE 2 的合成和释放。PGE 1 和PGE 2 脑室给药，能使体温升高。PGE还能促进生长激 素、催乳素、ACTH、甲状腺刺激素、卵泡刺激素和黄体生成素的释放。多种动物， 包括灵长类，脑室注入PGD 2 可产生自然睡眠。 （三） 、内皮素(endothelins， ETs)的生物学作用 内皮素是由内皮细胞释放的 21 个氨基酸多肽，有 3 种异型体，分别称为ET 1 、 ET 2 、ET 3 。ET 1 主要在内皮细胞表达，ET 2 主要在肾脏表达，ET 3 则多在神经系统 和肾小管上皮细胞表达。ET的生物学作用如下： 1．收缩血管作用： ET是至今发现的最强的缩血管物质，在体内外均可产生强 而持久的血管收缩作用。在重度原发性高血压、妊娠高血压、其它高血压动物模型 和肺动脉高压均发现血浆ETs浓度的升高，表明ETs可能与高血压的产生和维持有 关。静注ET 1 先出现短暂降压，然后是持久的升压。ET 1 对冠状血管有极强的收缩 ETs的收缩血管作用可能还与心肌缺血、 力， 给动物注入ET 1 常导致心律失常或死亡。 心肌梗死、脑缺血、脑卒中及肾功能衰竭等心、脑血管疾病有关。 2．促进平滑肌细胞分裂： ETs 可促进血管平滑肌细胞 DNA 的合成，促进有 丝分裂，使血管平滑肌增殖，从而促进动脉粥样硬化的发生。已有研究发现，血浆 ETs 浓度的高低与动脉粥样硬化灶的数目和动脉硬化病人的症状呈正相关。 3．收缩内脏平滑肌：ETs 对支气管、消化道、泌尿生殖道等多种内脏的平滑肌 有强大收缩作用。它与支气管哮喘有密切关系。 4．正性肌力作用：增强心脏（心房肌、心室肌）收缩力，作用强大而持久， 使心肌耗氧量增高，加重心肌缺血。 （四）血小板活化因子拮抗剂的分类及其作用 血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）通过与受体结合而发挥作用， PAF 受体拮抗剂则能阻止 PAF 与其受体结合，对与 PAF 过量生成有关的疾病如哮 喘、败血性休克等具有治疗意义。PAF 受体拮抗剂分为以下四种： 1.天然PAF受体拮抗剂：海风藤酮（Kadsurenone）阻断[3H]PAF与人血小板膜的 结合，小鼠或豚鼠口服该化合物可阻断PAF诱导症状的发生。从银杏叶中提取出的 萜内酯―银杏苦内酯B (BN52021) 可阻止PAF诱导的兔血小板聚集。已有的临床研 究表明，BN52021 对烧伤、顺铂诱导的肾毒、关节炎、多发性硬化症等具有治疗作 用，对败血性休克效果尤好。 2.天然化合物衍生的 PAF 受体拮抗剂：以木脂素类化合物外拉樟桂脂素为先导物， 合成了一系列二芳基四氢呋喃类 PAF 受体拮抗剂， 其中最引人注目的是 MK287， 它是一种强效的、 特异性的且口服有效的 PAF 受体拮抗剂， 抑制人血小板膜上 PAF 受体，能明显降低小鼠因 PAF 引起的致死率。 3.含季铵盐的 PAF 结构类似物：最早合成的含季铵盐的 PAF 结构类似物是 CV3988， 但因其口服活性很低， 在高浓度时又具溶血性， 临床应用受到限制。 CV6209 体外活性是 CV3988 的 100 倍，在小鼠试验中结果非常显著。对 CV6209 进行结构 改造，在其 C1 上以四氢异喹啉代替长链烷烃，又研制出了 TCV309。它克服了既 往一些 PAF 结构类似物的许多缺点， 诸如注射时的溶血和血管损伤等， 其活性高于 先前制备的 PAF 结构类似物，可用于治疗败血性休克。 4．含氮杂环化合物：此类化合物结构中含有氮杂环，其氮原子能通过氢键与 受体结合，有助于对 PAF 拮抗活性的发挥。WEB2086 口服给药可抑制 PAF 诱导的 低血压、支气管收缩，用于哮喘的治疗。UK74505 能选择性地抑制 PAF 诱导的血 小板凝聚，用于治疗败血性休克有良效，现处于Ⅱ期临床阶段。 （五） 、5-羟色胺(（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体拮抗剂的分类及其作用 5-羟色胺又名血清素（serotonin） ，作为自体活性物质，约 90%合成和分布于肠 嗜铬细胞，通常与 ATP 等物质一起储存于细胞颗粒内。在刺激因素作用下，5-HT 从颗粒内释放、弥散到血液，并被血小板摄取和储存。5-HT 作为神经递质，主要 分布于松果体和下丘脑，可能参与痛觉、睡眠、体温等生理功能的调节；其拮抗剂 具有明显的药理学作用。 1．赛庚啶（cyproheptadine）和苯噻啶（pizotyfine，新度美安）均能选择性阻 断 5-HT 2 受体。此外，还可阻断组胺H 1 受体并具有较弱的抗胆碱作用。可用于预防 偏头痛发作及治疗荨麻疹等皮肤粘膜过敏性疾病。有口干、嗜睡等不良反应。青光 眼、前列腺肥大及尿闭患者忌用。 2．昂丹司琼（ondansetron）选择性阻断 5-HT 3 受体，具有强大的镇吐作用，主 要用于癌症患者手术和化疗伴发的严重恶心和呕吐。 3．麦角生物碱类 5-HT 拮抗剂：除了阻断 5-HT 受体外，还可作用于 α-肾上腺 素能受体和多巴胺受体。按其化学结构又可分为： （1）胺生物碱：美西麦角（methysergide，二甲基麦角新碱）是 5-HT 2 受体阻 断药，用于预防和治疗偏头痛，其作用机制可能与抑制血小板聚集，减少花生四烯 酸释放，减轻炎症反应有关。美西麦角还可缓解偏头痛初期的血管强烈收缩。麦角 新碱（ergotamine）明显兴奋子宫平滑肌而被广泛用于产后出血。 （2）肽生物碱：麦角胺（ergonovine）能明显收缩血管，减轻动脉搏动，可显 著缓解偏头痛，用于诊断和治疗偏头痛。 （六） 、组胺的药理作用及其机制组胺是由组氨酸经特异性的组氨酸脱羧酶脱羧产生、广泛分布于体内的具有多 种生理活性的非常重要的自体活性物质之一。 天然组胺以无活性形式(结合型)存在， 在组织损伤、炎症、神经刺激、某些药物或一些抗原/抗体反应条件下，以活性(游 离)形式释放。其本身无治疗用途，但其拮抗剂却广泛用于临床。目前已发现组胺 受体有H 1 R、H 2 R和H 3 R三种亚型。组胺激活H 1 受体，通过IP 3 、DAG等信使分子介 导，产生支气管与胃肠道平滑肌兴奋、毛细血管通透性增加和部分血管扩张效应； 组胺激活H 2 受体，由cAMP介导产生胃酸分泌、部分血管扩张等作用。组胺作用于 H 3 R，由G蛋白直接偶联，抑制N型、P型钙离子通道，引起突触前钙离子内流减少， 从而抑制谷氨酸释放，并导致自身释放减少。 1．对心血管系统的作用：组胺对心血管系统的作用有剂量依赖性，而且种属 差异性较大。 ①对心肌收缩性的影响：在人体及某些种属动物，组胺通过H 2 R直 接作用于腺苷酸环化酶、增加心肌cAMP水平，而产生正性肌力作用；但在豚鼠则 表现为 H 1 R介导的负性肌力作用。近年研究还发现豚鼠心脏交感神经末梢上存在 H 3 R，可能与反馈调节心脏交感神经末梢去甲肾上腺素的释放有关。②对血管的影 响：组胺激动血管平滑肌细胞H 1 R、H 2 R，使小动脉、小静脉扩张，回心血量减少。 激动H 1 R可使毛细血管扩张、通透性增加，引起局部水肿和全身血液浓缩。人类冠 脉血管也有H 1 R、H 2 R，两者功能平衡障碍可致冠状动脉痉挛。皮内注射小量组胺， 可出现“三重反应” ：毛细血管扩张出现红斑；毛细血管通透性增加，在红斑上形 成丘疹；最后，通过轴索反射致小动脉扩张，丘疹周围形成红晕。麻风病人由于皮 肤神经受损， “三重反应”常不完全，可作为麻风病的辅助诊断。注射大剂量组胺， 可发生强而持久的降压，甚至发生休克。③对血小板功能的影响：在血小板膜上存 在H 1 R?H 2 R。组胺作用于H 1 R，激活与百日咳毒素敏感G蛋白偶联的磷脂酶Ａ 2 ，从 而介导花生四烯酸的释放，调节细胞内钙水平从而促进血小板聚集；另一方面，通 过H 2 R增加血小板中的cAMP含量，又可对抗血小板聚集。最终影响取决于两者功 能平衡变化。 2．对腺体的作用：组胺作用于胃壁细胞的H 2 R，激活AC，细胞内cAMP水平 增加，经过一系列生化反应最终激活H+-K+ATP酶，使胃壁细胞分泌胃液显著增加。 组胺还是强力的胃酸分泌刺激剂，在尚不能引起心血管反应的小剂量下，便足以刺 激胃腺分泌大量胃酸。同时H 2 R的兴奋还可引起唾液、泪液、肠液和支气管腺体等 分泌增加，但作用较弱。 3．对平滑肌的作用：组胺激动平滑肌细胞H 1 R，使支气管平滑肌收缩，引起 呼吸困难，支气管哮喘者对此尤为敏感，健康人的支气管敏感性较低。对多种动物 胃肠道平滑肌都有兴奋作用，豚鼠回肠最为敏感，可作为组胺生物检定的标本。子 宫平滑肌依动物的种属不同而敏感性各异，如人子宫不敏感，而豚鼠子宫收缩，大鼠子宫则松弛。 （七） 、H 1 受体阻断药的药理作用及临床应用 药理作用： 1．抗H 1 受体作用：可完全对抗组胺引起的支气管、胃肠道平滑肌的收缩作用。 小量的组胺即可引起豚鼠因呼吸窒息而死亡，如事先给H 1 受体阻滞药，可保护豚鼠 使耐受数倍甚至千倍以上致死量的组胺而不死亡。对豚鼠以支气管痉挛为主要症状 的过敏性休克也具有保护作用，但对人的过敏性休克无保护效果；可能与人过敏性 休克的发病还有其他多种介质参与有关。对组胺直接引起的局部毛细血管扩张和通 透性增加（水肿）有很强的抑制作用，但对血管扩张和血压降低等全身作用仅有部 分对抗作用。对后者，需同时应用H 1 和H 2 受体两种阻断药才能完全对抗。 2. 中枢抑制作用： 此类药物多数可通过血脑屏障， 可有不同程度的中枢抑制作 用，尤以第一代药物苯海拉明(benzhydramine)和异丙嗪(promethazine)为甚，表现有 镇静、嗜睡。中枢抑制作用产生的原因，可能是由于中枢H 1 受体被阻断，拮抗脑中 内源性组胺介导的觉醒反应之故。第二代药物阿司咪唑(astemizole)不易透过血脑屏 障，故无中枢抑制作用；阿伐斯汀(acrivastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯 汀(mizolastine)等均无镇静、嗜睡的副作用。 3. 其它： 苯海拉明、 异丙嗪等具有阿托品样抗胆碱作用， 止吐和防晕作用较强； 此外，咪唑斯汀对鼻塞尚具有显著疗效。 [临床应用] 1.皮肤粘膜变态反应性疾病：首选治疗荨麻疹、过敏性鼻炎等，现多用第二代 H 1 受体阻断药。对昆虫咬伤所致的皮肤瘙痒和水肿亦有良效。对血清病、药疹和接 触性皮炎也有一定疗效。对支气管哮喘效果疗效差，对过敏性休克无效。 2.防晕止吐：常用异丙嗪和苯海拉明，用于晕动病、放射病等引起的呕吐。 3.其它：某些具有明显镇静作用的H 1 受体阻断药如异丙嗪可与其它药物如平喘 药氨茶碱配伍使用，以对抗氨茶碱兴奋中枢、失眠的副作用，同时也对气道炎症起 到一定的治疗效果。 （八）一氧化氮（nitrogen monoxide， NO）的作用和应用 1．舒张血管平滑肌 血管内皮细胞释放的 NO，通过与受体结合后，激活鸟苷酸环化酶，催化 GTP 生成 cGMP，后者为第二信使分子，进一步刺激 cGMP 激 酶，导致细胞内钙离子浓度下降，从而使血管平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。 NO 还具有内皮细胞保护作用，可对抗缺血再灌注对血管内皮的损伤。研究表明， 妊娠高血压或先兆子癫患者的内皮细胞功能失调，血管内 NO 的含量降低。通过补 充营养和提高 L-精氨酸的水平来增加 NO 有一定疗效。 2．对动脉粥样硬化的影响 NO可抑制血小板粘附和聚集，减少血栓素A 2 的释放；抑制中性粒细胞与内皮细胞的粘附和血管平滑肌细胞增生；此外，NO还可 作为抗氧化剂，抑制低密度脂蛋白的氧化；从而防止泡沫细胞的产生与动脉硬化形 成。 3．呼吸系统 由于 NO 降低肺动脉压和扩张支气管平滑肌，吸入 NO 可对新 生儿的肺动脉高压和呼吸窘迫综合征进行治疗，对成年呼吸窘迫综合征也有疗效。 其不良反应还有待于评价。 4．神经系统 在中枢神经系统，NO 作为神经递质或调质发挥作用，但 NO的作用部位和性质尚不清楚。有资料表明，突触后释放的 NO 导致突触前兴奋性谷 氨酸释放，可能对脑发育和学习记忆发挥短时程或长时程的增强效应。高浓度的 NO 也可引起神经元退化。在外周组织，神经元释放的 NO 可使阴茎海绵体血管平 滑肌舒张，引起阴茎勃起，NOS 抑制剂可抑制勃起反应。某些 NO 供体在治疗阳痿 时有一定价值。 （九） 、腺苷“预适应”的心肌保护机理 目前认为腺苷“预适应”的心肌保护机理是复杂的、多方面的： 1.因K+ ATP 阻滞剂优降糖可取消腺苷诱导的“预适应”效应，故腺苷/K+ ATP 被认 为是重要机理之一； 2.因腺苷受体激动剂（美速胺）可使 5`-核苷酸酶活性增加，发挥“预适应”效 应；而 5`-核苷酸酶抑制剂可取消美速胺的心肌保护作用，因此认为腺苷的释放和 5`-核苷酸酶的活性是“预适应”的另一机制。 3.用利血平耗竭递质后，腺苷的“预适应”效应消失，因此认为去甲肾上腺素 的释放及其对心肌细胞α 1 受体的激动，是腺苷发挥“预适应”作用的重要途径。其 他研究显示乙酰胆碱也参与介导了“预适应”效应。第八章 胆碱受体阻断药(Ⅰ) ?M 胆碱受体阻断药 课 教学课题 第八章 胆碱受体阻断药(Ⅰ) ?M 胆碱 型 对 象 教学目的 理论课受体阻断药本科各专业掌握阿托品的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。熟悉山茛菪碱、东茛 菪碱的作用特点和临床应用。 掌握阿托品的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。熟悉山茛菪碱、东茛 菪碱的作用特点和临床应用。 有机磷酸酯类的中毒机制 讲授式＋启发式＋讨论式 教学步骤、内容 一、M 胆碱受体阻断药分类教学重点 教学难点 教学方法 课时安排 15 分钟二、阿托品的药理作用与临床应用 20 分钟 三、易逆性抗胆碱酯酶药的药理作用和临床应用： 包括天然的生物碱及其半合成、合成衍生物，代表药物为阿托品。阿托品对 M 胆碱受体有较高选择性，但对各种 M 受体亚型的选择性较低；大剂量时也有阻 10 分钟 断神经节 N 受体的作用。非常广泛，随剂量增加可依次出现腺体分泌减少、瞳 孔扩大和调节麻痹、胃肠道和膀胱平滑肌抑制、心率加快等现象，大剂量可出现 中枢作用。临床上用于各种内脏胶痛、虹膜睫状体炎、缓慢型心律失常、感染性 休克、解救有机磷酸酯类中毒等。不良反应与其 M 受体阻断有关，禁用于青光 眼及前列腺肥大者。山莨菪碱的药理作用、不良反应和禁忌证与阿托品相似，但 其中枢兴奋作用很弱，主要用于感染性休克、内脏平滑肌绞痛。东莨菪碱的药理 特点为具有较强的抑制中枢和抑制腺体分泌作用，有防晕、止吐和抗震颤麻痹作 用，主要用于麻醉前给药、防治晕动病等。青光眼患者禁用。由于阿托品副作用 较多，故已被一些合成的药物所取代，如合成扩瞳药（后马托品） 、合成解痉药 （溴丙胺太林） 、选择性 M 受体阻断药（哌仑西平）等。 小 结 1.指出所讲内容的重点所在 有机磷酸酯类中毒的临床解救方案讨论(3 分钟) 思 考 题第十章 肾上腺素药受体激动药 课 教学课题 第十章 肾上腺素药受体激动药 型 对 象 理论课本科各专业掌握去甲肾上腺素（Noradrenaline）的特性及作用、用途，不良反应及防治、禁忌症 教学目的 掌握肾上腺素（Adreneline）的体内过程，用途，不良反应及禁忌症。 掌握异丙肾上腺素（Isopreneline）的作用，临床应用，不良反应及禁忌症。 掌握多巴胺（Dopamine）作用，剂量与效应的关系、用途。 去甲肾上腺素的特性及作用、用途，不良反应及禁忌症； 教学重点 肾上腺素用途，不良反应及禁忌症； 异丙肾上腺素的作用，临床应用，不良反应及禁忌症； 教学难点 教学方法 去甲肾上腺素的特性及作用、用途，不良反应及禁忌症； 肾上腺素用途，不良反应及禁忌症； 讲授式＋启发式＋讨论式 教学步骤、内容（详细内容见课件） 肾上腺素药受体激动药的基本结构与分类。 一．去甲肾上腺素（Noradrenaline） ：体内过程，主要兴奋α受体对心血管系统 的作用：加强心收缩力，收缩血管，血压上升，反射性减慢心率。用途，不良反应 课时安排 10 分钟 30 分钟 30 分钟 20 分钟 及防治、禁忌症。 二．肾上腺素（Adreneline） ：体内过程，兴奋α、β受体，对心脏、血管、支 气管平滑肌及糖代谢的影响。用途，不良反应及禁忌症。 三．异丙肾上腺素（Isopreneline） ：体内过程，兴奋β受体。对心脏、血管、支 气管平滑肌的作用，临床应用，不良反应及禁忌症。 四．多巴胺（Dopamine） ：对α、 β，多巴胺受体的兴奋作用。加强心肌收缩力， 对心率的影响少，增加肾及肠系膜血流量。对血压的影响，剂量与效应的关系、用 途。 五．其它拟肾上腺素药：麻黄碱（Ephearine） ，间羟胺，去氧肾上腺素、甲氧胺、 多巴酚丁胺的作用特点与用途。 小结 (5 分钟) 思 考 题 1、了解肾上腺素药受体激动药常见临床应用疾病的英文名称。 2、能用英语阐述肾上腺素药受体激动药的特性及作用、用途，不良反应及禁忌症。 为何休克、上消化道出血病人要用去甲肾上腺素？第十章 肾上腺素药受体激动药 （一） 掌握去甲肾上腺素(noradrenaline)的药理作用及不良反应， 了解其临床应用。 药理作用 1．激动血管的α 1 受体，使血管收缩，主要是使小动脉和小静脉收缩。皮肤粘 膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管。冠状血管舒张。 2．较弱激动心脏的β 1 受体，使心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，心排 出量增加。在整体情况下，心率可由于血压升高而反射性减慢，心排出量不变或反 而下降。 3．小剂量静脉滴注脉压加大。较大剂量时，收缩压升高的同时舒张压也明显 升高，脉压变小。 临床应用 1．休克 2．药物中毒性低血压 3．上消化道出血 不良反应 1．局部组织缺血坏死 2．急性肾衰竭 （二）掌握肾上腺素(adrenaline)的药理作用、临床应用及不良反应；掌握麻黄碱及 多巴胺的作用特点。 药理作用 肾上腺素主要激动α和β受体。 1．作用于心肌、传导系统和窦房结的β 1 及β 2 受体，加强心肌收缩性，加速传 导，加速心率，提高心肌的兴奋性，心排出量增加。提高心肌代谢，使心肌耗氧量 增加，可引起心律失常，出现室性早搏，甚至引起心室纤颤。 2．激动血管平滑肌上的α受体，血管收缩；激动β 2 受体血管舒张。皮肤、粘 膜、肾和胃肠道等器官的血管平滑肌α受体在数量上占优势，故以皮肤、粘膜血管 收缩为最强烈；内脏血管，尤其是肾血管，也显著收缩；而在骨骼肌和肝脏的血管 平滑肌上β 2 受体占优势，故小剂量的肾上腺素往往使这些血管舒张。肾上腺素也 能舒张冠状血管。3．在皮下注射治疗量(0.5 mg C1.0mg)或低浓度静脉滴注(每分钟滴入 10μg)时， 收缩压升高；舒张压不变或下降，脉压差加大；较大剂量静脉注射时，由于缩血管 反应使收缩压和舒张压均升高。 4．激动支气管平滑肌的β 2 受体，发挥强大的舒张作用。并能抑制肥大细胞释 放过敏性物质（组胺等） ，还可使支气管粘膜血管收缩，降低毛细血管的通透性， 有利于消除支气管粘膜水肿。 5．提高机体代谢 临床应用 1．心脏骤停 2．过敏性疾病 （1）过敏性休克 （2）支气管哮喘 （3）血管神经性水肿及血清病 3．与局麻药配伍及局部止血 不良反应及禁忌证 主要不良反应为心悸、烦躁、头痛和血压升高等，在剂量过大时，α受体兴奋 过强使血压骤升，有发生脑出血的危险，故老年人慎用。当β受体兴奋过强时，可 使心肌耗氧量增加，能引起心肌缺血和心律失常，甚至心室纤颤，故应严格掌握剂 量。 禁用于高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进症等。 多巴胺(dopamine，DA) 药理作用 1． 低浓 度 (每分 10μg／kg)时主要与肾脏、 肠系膜和冠脉的多巴胺受体(D 1 )结合， 通过激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP 水平提高而导致血管舒张。高浓度(每分 20μg／kg)可作用于心脏β 1 受体，使心肌收缩力加强，心排出量增加。继续增加给 药浓度，多巴胺可激动血管的α受体，血管收缩，总外周阻力增加，血压升高。 2．多巴胺在低浓度时作用于D l 受体，舒张肾血管，增加肾血流量。大剂量时， 可使肾血管明显收缩。 （三）掌握异丙肾上腺素的药理作用及临床应用药理作用 无作用。对β受体有很强的激动作用，对β 1 和β 2 受体选择性很低。对α受体几1．对心脏β 1 受体具有强大的激动作用，表现为正性肌力和正性缩率作用，缩 短收缩期和舒张期。 2．对血管有舒张作用，主要是激动β 2 受体使骨骼肌血管舒张，对肾血管和肠 系膜血管舒张作用较弱，对冠状血管也有舒张作用，有增加组织血流量的作用。 3．可激动β 2 受体，舒张支气管平滑肌。 4．能增加肝糖原、肌糖原分解，增加组织耗氧量。 临床应用 1． 支气管哮喘 2． 房室传导阻滞 3． 心脏骤停 4． 感染性休克第十一章 肾上腺素受体阻断药 第十一章 肾上腺素受体阻断药 肾上腺素受体阻断药(adrenoceptor blocking drugs)，又称肾上腺素受体拮抗剂 (adremoceptor antagonist)，能阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质 学习重点1. α 受体或肾上腺素受体激动药的作用。对于整体动物，它们的作用强度取决于机体的去甲 阻 断 药 酚 妥 拉 肾上腺素能神经张力。这类药物按对 α 和 β 肾上腺素受体选择性的不同，分为 α 受 明 体阻断药、β 受体阻断药及 α、β 受体阻断药三大类。 （一）掌握 α 受体阻断药酚妥拉明的药理作用临床应用 药理作用 1．静脉注射能使血管舒张，血压下降，对静脉和小静脉的α受体阻断作用强于 对小动脉的作用，使肺动脉压和外周血管阻力降低。其机制主要是对血管平滑肌α 1 受体的阻断作用和直接舒张血管作用。 2．具有心脏兴奋作用，使心肌收缩力增强，心率加快，心排出量增加。(phentolamine)、 酚 苄 明(phenoxybenza mine) 的 药 理 作 用、 临床应用及 不良反应。 2 ．β受体3．具有拟胆碱作用，使胃肠平滑肌兴奋。有组胺样作用，可使胃酸分泌增加。 阻 断 药 ( β 临床应用 1．治疗外周血管痉挛性疾病。 2． 在静脉滴注去甲肾上腺素发生外漏时， 可用酚妥拉明 l0mg 或妥拉唑啉 25mg 溶于 10ml~20ml 生理盐水中，作皮下浸润注射。也用于肾上腺素等拟交感胺药物过 量所致的高血压。 3．用于肾上腺嗜铬细胞瘤的鉴别诊断、骤发高血压危象以及手术前的准备。 4．抗休克。 5．有报告用酚妥拉明等血管扩张药治疗其他药物无效的急性心肌梗死及充血 性心脏病所致的心力衰竭。 6．妥拉唑啉可用于治疗新生儿的持续性肺动脉高压症，酚妥拉明可用于男性 勃起功能障碍。 （二）熟悉酚苄明的作用及应用 药理作用 酚苄明可与 α 受体形成牢固的共价键。在离体实验时，即使加入高浓度 的儿茶酚胺，也难与之竞争，达不到最大效应，属于非竞争性 α 受体阻断药。 临床应用-receptor antagonists) 的 药理作用、临床 应用及不良反 应。 3．α、β 受体阻 断药拉贝洛尔 的药理作用、临 床应用及不良 反应1．用于外周血管痉挛性疾病。 2．抗休克 适用于治疗感染性休克。 3．治疗嗜铬细胞瘤 在不宜手术或恶性嗜铬细胞瘤的患者，可持续应用。也可用于嗜铬细胞瘤术前准备。 4．治疗良性前列腺增生 用于前列腺增生引起的阻塞性排尿困难，可明显改善症状，可能与阻断前列腺和膀胱底部的 α 受体有关，但作用出现缓慢。 （三）掌握β受体阻断药(β-receptor antagonists)的药理作用、临床应用及不良反 应 药理作用 1．β受体阻断作用 (1)在整体动物， β受体阻断药的作用也取决于机体去甲肾上腺素能神经张力以 及对β受体亚型的选择性。由于阻断心脏β 1 受体，可使心率减慢，心肌收缩力减 弱，心排出量减少，心肌耗氧量下降，血压略降。β受体阻断药还能延缓心房和房 室结的传导，延长心电图的P-R间期(房室传导时间)。 (2)β受体阻断药则使支气管平滑肌收缩而增加呼吸道阻力。 有时可诱发或加重 哮喘的急性发作。 (3)β受体阻断药可抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解， 当β受体阻断药与α受体 阻断药合用时则可拮抗肾上腺素的升高血糖的作用。甲状腺功能亢进时，β受体阻 断药不仅可对抗儿茶酚胺的敏感性增高，而且也可抑制甲状腺素(T 4 )转变为三碘甲 状腺原氨酸(T 3 )的过程，可有效控制甲亢的症状。 (4)β受体阻断药通过阻断肾小球旁器细胞的β 1 受体而抑制肾素的释放，这可 能是其降血压作用原因之一。 2．内在拟交感活性 3．膜稳定作用 4．普萘洛尔有抗血小板聚集作用。 临床应用 1．心律失常 2．心绞痛和心肌梗死 3．高血压4．充血性心力衰竭 5．用于焦虑状态，辅助治疗甲状腺功能亢进及甲状腺中毒危象，对控制激动 不安，心动过速和心律失常等症状有效，并能降低基础代谢率。普萘洛尔亦试用于 偏头痛、肌震颤、肝硬化的上消化道出血等。 不良反应及禁忌证 1．出现心脏功能抑制，特别是心功能不全、窦性心动过缓和房室传导阻滞的 病人，加重病情，甚至引起重度心功能不全、肺水肿、房室传导完全阻滞以至心脏 骤停等严重后果。 2．诱发或加剧支气管哮喘 3．反跳现象 4．偶见眼―皮肤粘膜综合征 禁忌证：禁用于严重左室心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管 哮喘的病人。心肌梗死病人及肝功能不良者应慎用。 （四）了解α、β受体的阻断药的作用特点。 拉贝洛尔(1abetalol)药理作用与临床应用 本品多用于中度和重度的高血压、心绞痛，静注可用于高血压危象，它与单纯 β阻断药相比能降低卧位血压和外周阻力， 一般不降低心排出量， 可降低立位血压， 引起直立性低血压。 本品对支气管平滑肌收缩作用不强，但对哮喘病人仍不利。第十二章 中枢神经系统药理学概论 第十二章 中枢神经系统药理学概论 中枢神经系统的细胞学基础 1． 神经元 是 CNS 基本的结构和功能单位，神经元最主要的功能是传递信息，包 学习重点掌握 CNS 的结 构和功能、突触 传递及其过程 掌握中枢递质 （ Ach 、括生物电和化学信息。突触是神经元间或神经元与效应器间实现信息传递的中 心部位。典型的神经元有树突、胞体和轴索三个部分组成。 2． 神经胶质细胞 按形态可分为星状、少突和小胶质细胞，几乎填充了 CNS 内神 经元间的空隙。神经胶质细胞与 CNS 的生理功能调节、一些神经精神疾病（如 帕金森病、脑中风、精神分裂症、药物成瘾等）的发生和发展密切相关，已经 成为研制神经保护药的重要靶标。 3． 神经环路 神经元参与神经调节活动往往都是通过不同的神经元组成各种神经γ-GABA、Glu、 NA 、 DA 、 5 － HT ）及其相应 受体的主要生环路进行的，通过这些神经环路进行信息处理、整合来完成的。神经环路中能进行信息传递作用的部位是突触。 多信息影响同一个神经元的调节方式称聚合。 理功能、参与有 一个神经元可以同时与多个神经元建立突触联系，使信息放大，这种方式称辐 散。在 CNS 中，各种不同的神经环路均包含着多次的辐散、聚合形式，使信息 处理出现扩散或聚合、出现时空模式的叠加，构成复杂的神经网络，使信息加 工、整合更加精细，调节活动更加准确、协调、和谐。 4． 突触与信息传递 神经元之间或神经元与效应细胞之间的信息传递往往通过突关药物作用的 机制。触（突触前膜、突触后膜和突触间隙组成）进行。在哺乳动物脑内，几乎所有 的突触都是化学性突触。 神经递质把信息从突触前神经元传递到突触后神经元， 主要包括神经递质的合成和贮存、突触前膜去极化和胞外钙内流触发神经递质 的释放、神经递质与突触后受体结合引起突触后生物学效应、释放后的递质消 除及囊泡的再循环。神经递质的释放受到突触前膜受体的反馈调控。目前认为 信息既可以从突触前传递到突触后，也可从突触后传递到突触前。腺苷、三磷 酸腺苷、NO、花生四烯酸、血小板活化因子等均可作为逆行信使分子。 中枢神经递质及其受体 神经递质(neurotransmitter) 是指神经末梢释放的、作用于突触后膜受体、导 致离子通道开放并形成兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位的化学物质，其特点 是传递信息快，作用强，选择性高。神经调质(neuromodulator)与受体结合后能诱发 缓慢的突触后电位，并不直接引起突触后生物学效应，但能调制神经递质在突触前 的释放及突触后细胞的兴奋性，调制突触后细胞对递质的反应。神经激素 (neurohormone)也是神经末梢释放的化学物质，进入血液循环，在远隔的靶器官发 挥作用。多种神经递质及调质的存在及两者共存于同一神经末梢，使神经传递和调 节的形式更加精细和多样化。1、乙酰胆碱 （ Acetylcholine，Ach）是第一个被证实的脑内神经递质。 1）中枢乙酰胆碱能通路：①局部分布的中间神经元，参与局部神经回路的组成。 在纹状体、隔核、伏隔核、嗅结节等神经核团均存有较多的胆碱能中间神经元，尤 以纹状体最多；②胆碱能投射神经元，这些神经元在脑内分布较集中，分别组成胆 碱能基底前脑复合体和胆碱能桥脑－中脑－被盖复合体。老年性痴呆症的病理改变 中，基底前脑复合体胆碱能神经元明显丢失是突出的病理特征之一。 2）脑内乙酰胆碱受体：绝大多数脑内胆碱能受体（90%）是M受体，目前已发 现 5 种不同亚型的M-受体(M 1 ~M 5 )，其中M 1 、M 3 和M 5 通过G蛋白和磷酯酶C与膜 磷酯酰肌醇水解偶联，IP 3 和DG是它们的第二信使分子，M 2 和M 4 亚型受体亦通过G 蛋白，抑制腺苷酸环化酶而降低胞内cAMP，或作用于离子通道，引起生物学效应。 M受体在脑内分布广泛，密度较高的脑区包括大脑皮层、海马、纹状体、伏隔核、 隔核、缰核、脚间核、上丘、下丘和顶盖前区等。脑内以M 1 受体为主，占M受体总 数的 50%~80%。 3）中枢乙酰胆碱的功能：主要涉及觉醒、学习、记忆和运动调节。学习、记忆 功能障碍是老年性痴呆的突出症状，目前临床使用的治疗老年性痴呆症药物大多是 中枢拟胆碱药。脑干的上行激动系统的 ACh 对于维持觉醒状态起着重要作用；纹 状体的 ACh 与多巴胺两系统功能间的平衡失调则会导致严重的神经系统疾患，如 多巴胺系统功能低下使 ACh 系统功能相对过强，可出现帕金森病的症状。相反， 则出现亨廷顿(Huntington)舞蹈病的症状，治疗前者可使用 M 受体阻断药，后者可 使用 M 受体激动药。 2、γ－氨基丁酸 （ γ-Butylamino Acids，GABA）是脑内最重要的抑制性神经递 质。 GABA受体可分为GABA A 和GABA B 两型。 CNS内GABA受体主要是GABA A 受体，GABA A 受体由 5 种不同的亚基组成(α、β、γ、δ和ρ)，结构与N受体相似。5 个亚基围绕组成中空的氯离子通道。在β亚基上有GABA的结合点，在其它部位也 存在一些调节GABA受体氯离子通道的位点。这些调节点包括：苯二氮卓类(BZ)、 巴比妥类、印防己毒素等离子通道阻滞药、类固醇和兴奋剂的结合点。上述药物与 影响与GABA的亲和力和氯通道的氯 相应的位点结合可引起GABA A 受体构象改变， 电导变化。其中以BZ调节点最引人注意。BZ位点在α亚基上，BZ位点的激动剂如 地西泮(diazepam)、 氯硝基西泮(chlorazepam)可增强受体与GABA的亲和力及增加氯 通道的开放频率，增强GABA能神经元的传递作用，产生抗焦虑、镇静催眠、抗惊 厥等作用。苯巴比妥类及印防己毒素等主要作用在氯离子通道，分别延长开启或阻 塞氯离子离子通道。 在脑内 GABA 通过激活不同 GABA 受体亚型而产生突触前或突触后抑制效应。BZ 和巴比妥类药物通过加强中枢 GABA 能系统功能，产生镇静、抗焦虑、抗 惊厥等作用。近年来的研究发现 GABA 在癫痫、老年性痴呆症、帕金森病和亨廷 顿病的发病机制中具有重要作用。此外，GABA 也参与疼痛、神经内分泌和摄食行 为的调节。 3、兴奋性氨基酸 Excited Amino Acid谷氨酸（glutamate, Glu）是 CNS 内主要的兴奋性神经递质参与突触传递，脑 内 50％以上的突触是以 Glu 为递质的兴奋性突触，天冬氨酸也可以发挥相似的作 用。Glu 受体分为四类： NMDA 受体； AMPA 受体； KA 受体。这三类受体均属 配体门控离子通道受体。另一类与 G 蛋白偶联的 Glu 受体为亲代谢型谷氨酸受体 (melabotropic glutamate receprors，mGluRs)。 1 ） NMDA 受 体 在海马及大脑皮层分布最密集。NMDA受体激动时，其偶 联的阳离子通道开放，除Na+、K+离子通过外，还允许Ca2+离子通过，高钙电导是 NMDA受体的特点之一，也是NMDA受体与Glu兴奋性神经毒性、长时程突触加强 (LTP)、记忆学习行为密切相关的原因。NMDA受体已经成为多种神经精神疾病治 疗药物研制的重要靶标。 2）非NMDA受体包括AMPA受体及KA受体，也是化学门控离子通道受体。受 体兴奋时离子通道开启仅允许Na+、K+单价阳离子进出，胞外Na+内流引起突触后膜 去极化，诱发快速的EPSP，参与兴奋性突触的传递。非NMDA受体与NMDA受体 在突触传递及Glu的兴奋神经毒性作用中有协同作用。 3）亲代 谢 型 谷 氨 酸 受 体 (mGluRs) 通过G蛋白与不同的第二信使系统偶 联，改变第二信使的胞内浓度，触发较缓慢的生物学效应。目前已克隆出 8 种不同 亚型的mGluRs(mGluRl-mGluR8)，分成 3 组：第 1 组包括mGluR1 和mGluR5，通过 G蛋白激活磷酯酶C，促进磷酯酰肌醇(P1)水解，使IP3 及DG升高，可导致关闭K+通 道使膜去极化，产生兴奋效应，与分布在同一神经元上的NMDA受体和非NMDA受 体有协同作用。第 2 组包括mGluR2 和mGluR3，受体激活后通过Gi蛋白偶联腺苷酸 环化酶， 使胞内cAMP下降而介导生物学效应。第 3 组包括mGluR4 和mGluR6，7， 8 ， 这 组 受 体 也 通 过 Gi 蛋 白 与 AC 负 偶 联 。 第 3 组 受 体 均 可 被 L-AP4(amimo-4-phosphonobutanoate)选择性激活，故这组受体曾被称为AP4 受体。 第 2 组和第 3 组mGluRs可分布在Glu能神经末梢上，作为自身受体，对神经递质释 放产生负反馈调节作用。mGlusR自身受体的作用可拮抗Glu兴奋性神经毒性、产生 保护神经元的作用。 兴奋性氨基酸不但参与快速的兴奋性突触传导，而且在学习、记忆、神经元的 可塑性、 神经系统发育及一些疾病发病机制中如缺血性脑病、 低血糖脑损害、 癫痫、 脑外伤和老年性中枢退行性疾病等发挥重要作用。多亚型的 Glu 受体为寻找高效、安全的新药提供了有益的靶标。 4、去甲肾上腺素 ( Noradrenaline，NA) 脑内儿茶酚胺类递质和 5-HT 递质摄 取运载体的研究日益受到重视。临床上一些药物如三环类抗忧郁药能抑制这些重摄 取转运系统，间接增强了 NA、AD 和 DA 的功能。苯丙胺、可卡因的药理作用也 与抑制上述运载系统有关。脑内 NA 能神经元胞体分布相对集中在脑桥及延髓，密 集在蓝斑核。 5、 多巴胺 ( Dopamine， DA) 是脑内重要的神经递质。 DA 在大脑的运动控制、 情感思维和神经内分泌方面发挥重要的生理作用，与帕金森病、精神分裂症、药物 依赖与成瘾的病理密切相关。 1）中枢多巴胺神经系统及其生理功能：人类中枢 DA 通路可分为 4 个系统， ①黑质-纹状体系统 其胞体位于黑质致密区（A9） ，主要支配纹状体，该通路所含 有的 DA 占全脑含量的 70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢。各种原因减弱 反之， 该系统的功能亢进时， 则出现多动症。 该系统的 DA 功能均可导致帕金森病。 ②中脑-边缘系统 脑-皮层系统 其胞体位于顶盖腹侧区(A10)，主要支配伏膈核和嗅结节。③中其胞体主要位于顶盖腹侧区，支配大脑皮层的一些区域，中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，后者则 主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控。目前认为 I 型精神分裂症主 要与这两个 DA 系统功能亢进密切相关。 ④结节-漏斗系统 其胞体主要位于弓状核 和室周核，DA 神经末梢终止在漏斗核和正中隆起，主要调控垂体激素的分泌，如 抑制催乳素的分泌、促进 ACTH 和 GH 的分泌等。 2）多巴胺受体及其亚型：根据应用选择性配基及其与信号转导系统的偶联关 系，将 DA 受体分为 D1 和 D2 两种亚型。应用重组 DNA 克隆技术发现脑内存在 5 种亚型受体（D1、D2、D3、D4 和 D5） ，其 中 D1 和 D5 亚型受体在药理学特征上 符合上述的 D1 亚型受体，而 D2、D3、D4 受体则与上述的 D2 亚型受体相符合， 因此分别被称为 D1 样受体（D1-like receptors）和 D2 样受体（D2-like receptors） 。 ， 黑质纹状体系统存在 D1 样受体（D1 和 D5 亚型）和 D2 样受体（D2 和 D3 亚型） 其中 D3 亚型主要为突触前 DA 受体，即 DA 自身受体，主要参与 DA 神经元自身 功能（放电、递质的合成和释放）的负反馈调控；中脑-边缘系统和中脑-皮质系统 主要存在 D2 样受体（D2、D3 和 D4 亚型） ，值得注意的是，D4 亚型受体特异地存 在于这两个 DA 通路。新近研究已经表明 D4 亚型受体与精神分裂症的发生和发展 密切相关，目前仅发现氯氮平对其具有高亲和力。 6、5-羟色胺 (5-Hydroxytryptamine，5-HT) 脑内存在众多 5-HT 受体亚型，具有广泛的功能，参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、痛觉、精神情感活动和下丘 脑-垂体的神经内分泌活动的调节。 5-HT 的突触前膜摄取转运体与 NA， DA、 GABA和甘氨酸的转运体属同一家族。5-HT 转运体是抗抑郁药的主要作用靶标，三环类 抗忧郁药可阻断 5-HT、DA 和 NA 的重摄取。 7、 组胺 （Histamine） 脑内组胺的生理作用目前还不清楚， 推测其参与饮水、 摄食、体温调节、觉醒和激素分泌的调节。组胺分为H 1 、H 2 和H 3 受体。脂溶性好 的H 1 受体阻断药在临床上常产生镇静作用。 临床上影响脑内组胺作用的药物用途有 限，其中枢作用往往是药物副作用的基础。 8、神经肽 （Neuropeptides）大多数神经肽参与突触信息传递，发挥神经递 质或神经调质的作用。 1）神经肽的代谢：神经肽是多肽，与其它蛋白、多肽合成一样，受基因 DNA 模板控制，经转录成 mRNA 后在核糖体翻译。往往先合成神经肽的前体――神经 肽原，再从神经肽原转化为有活性的神经肽。储存神经肽的囊泡常常同时贮存经典 递质及神经肽，这是中枢较为普遍的现象。神经肽起效慢、降解也较慢，作用时间 相对较长。 2） 神经肽受体 各种神经肽都有各自的受体及不同的受体亚型。 几乎所有的神 经肽受体都属 G 蛋白偶联受体家族，具有这个家族分子生物学的共同特点。 总的来讲，经典小分子神经递质因其较易合成，更新率快，释放后迅速灭活及 重新利用， 效应潜伏期及持续时间较短， 适宜于完成快速而精确的神经活动。 相反， 神经肽合成复杂，更新慢，释放量一般较少，失活较缓慢，效应潜伏期与作用时间 较长，效应较弥散、影响范围广，适合于调节缓慢而持久的神经活动。经典递质与 神经肽的作用是相辅相承的，使信息加工更精细，调节活动更精确、协调、和谐。 （三）中枢神经系统药理学特点 从功能水平而言，可将作用于 CNS 的药物分为两大类，即中枢兴奋药和中枢抑制 药。绝大多数中枢药物的作用方式是影响突触化学传递的某一环节，凡是使抑制性 递质释放增多或激动抑制性受体，均可引起抑制性效应，反之，则引起兴奋；凡是 使兴奋性递质释放增多或激动兴奋性受体，引起兴奋效应，反之，则导致抑制。少 数药物只一般地影响神经细胞的能量代谢或膜稳定性，这类药物无竞争性拮抗药或 特效解毒药。按其对递质和受体的作用进行分类。第十五章 第十五章 镇静催眠药镇静催眠药第一节 苯二氮卓类 【药理作用和临床应用】 1. 镇静抗焦虑作用。 可用于紧张,不安,激动,恐惧及烦躁的患者。 2. 催眠作用。 可引起近似生理状态的睡眠,对 REM 影响较少,可用于各类失 眠的患者。学习重点 掌握常用的 苯二氮卓类 和巴比妥类 药物的基本3. 抗惊厥作用。中枢性肌肉松弛作用。用于治疗破伤风,子痫,小儿高热惊厥。 作用 , 用途 , 不 预防癫痫发作及持续状态的治疗。 【作用机制】 苯二氮卓类作用于中枢的皮质,边缘系统。中脑,脑干及脊髓等部位的苯二氮卓 受体,促进GABA与GABA A 受体的结合,使Cl-通道开放的频率增加,引起神经细胞超 极化,产生抑制效应。 【不良反应】 催眠量可出现头昏,嗜睡,乏力等反应,过量可致昏迷和呼吸抑制,但安全范围大, 久用可产生耐受性,依赖性和成瘾。 第二节 巴比妥类 【药理作用和临床应用】 巴比妥类是普遍性中枢抑制药。 1. 镇静催眠。 这类药物可缩短 REM 睡眠,久用停药可引起睡眠障碍,多梦。 2. 抗惊厥作用。 对多种原因引起的惊厥均有较好的疗效。 3. 硫喷妥钠可用作静脉麻醉。 【不良反应】 催眠剂量可致眩晕和困倦,精细运动不协调。 中等量可致呼吸抑制。 久用可致耐受性， 依赖性，成瘾。 第三节 其他镇静催眠药 水合氯醛,甲丙氨酯,格鲁米特和甲喹酮。 附 主要兴奋延脑呼吸中枢的药物 良反应。尼可刹米,二甲弗林,山梗菜碱,贝美格。第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 （一）抗帕金森病药 1．帕金森病的发病机制 ? 帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种基底神经节的中枢退行性疾 学习重点 掌握左旋多 巴药理作用病，典型症状为静止震颤（tremor at rest） ，肌肉强直（rigidity）和运动 及其机制、临 迟缓(bradykinesia)和共济失调，通常伴有智力减退。 ? PD与基底神经节的多巴胺（DA）含量显著减少有关。目前较公认的学 说为“多巴胺学说”和“氧化应激说” 。前者指出多巴胺合成减少使纹状 体内多巴胺含量降低，基底神经节环路功能平衡失调，胆碱能神经元活 性相对增高，使锥体外系功能亢进，发生震颤性麻痹；后者解释了黑质 多巴胺能神经元变性的原因，即在氧化应激时，PD患者DA氧化代谢过 程中产生大量H 2 O 2 和超氧阴离子（O 2 _ .） ，在黑质部位Fe2+催化下，进 床应用和不 良反应。 熟悉卡比 多巴、司来吉 兰、硝替卡 硼、溴隐亭、一步生成毒性更大的羟自由基（.OH） ，而此时黑质线粒体呼吸链的复合 金 刚 烷 胺 的 物I（complex I）活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）消失，无法清 除自由基，因此，自由基通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或 直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。 2、 帕金森病治疗策略 药的分类及 理论上 PD 治疗目的应为：一方面补充多巴胺或增强多巴胺受体功能； 各药的特点。 另一方面降低乙酰胆碱的作用。此外，通过抑制自由基对神经元的损伤作 了解苯海索 用治疗 PD 亦受到重视。 3、帕金森病的治疗药物分类： （1） 拟多巴胺药 ①多巴胺的前体药 左旋多巴 ②左旋多巴的增效药 氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药 卡比多巴 MAO-B 抑制药 司来吉米 COMT 抑制药 硝替卡硼、托卡硼 ③DA 受体激动药 溴隐亭、利修来得 ④促多巴胺释放药 金刚烷胺 （2）抗胆碱药 苯海索、苯扎托品 及苯扎托品 的应用。 作用及应用。 熟悉治疗阿 尔茨海默病4．主要药物 （1）拟多巴胺药 ①多巴胺的前体药：左旋多巴 ?多巴胺因不易通过血脑屏障，故不能用于治疗 PD。 ?L-DOPA 是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中多 巴胺的不足，而发挥治疗作用。 ? L-DOPA 在外周被肠粘膜等组织的 L- 芳香族氨基酸脱羧酶 （ADCC）脱羧成为多巴胺，仅 1%左右的 L-DOPA 能进入中 枢神经系统而发挥治疗作用； 外周形成的多巴胺易引起不良反 应。 ?治疗各种类型的 PD 病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起 的帕金森综合征无效。 ?不良反应分为早期反应（胃肠道反应、心血管反应）和长期反 应（运动过多症、症状波动和精神症状） 。 ?维生素B 6 、抗精神病药物均能阻滞黑质-纹状体多巴胺通路功 能，利舍平耗竭多巴胺，这些药物均能引起锥体外系运动失 调，出现药源性PD，对抗L-DOPA的疗效。抗抑郁药能引起直 立性低血压，加强L-DOPA的副作用，故不能与L-DOPA合用。 ②左旋多巴的增效药 a．氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药：卡比多巴 ? 卡比多巴与 L-DOPA 合用时， 仅能抑制外周 AADC， 使 L-DOPA 在外周的脱羧作用被抑制，增加进入中枢神经系统的 L-DOPA。 ?不良反应明显减少，症状波动减轻。 ?作用不受维生素B 6 的干扰。 b．MAO-B 抑制药：司来吉兰 ?该药可迅速通过血脑屏障，低剂量即可选择性抑制中枢神经 系统 MAO-B，降低脑内 DA 降解代谢，使多巴胺浓度增加， 有效时间延长；? 该药对肠道 MAO-A 无作用， 不会产生 MAO 非选择性抑制剂 所引起的高血压危象。 ?本品与 L-DOPA 合用后，能增加疗效，降低 L-DOPA 用量， 减少外周副反应，并能消除长期使用 L-DOPA 出现的“开关反应” 。 c．COMT 抑制药：硝替卡硼、托卡硼 ?L-DOPA 除经 AADC 转化为多巴胺以外，另外一条转化途径 是经 COMT 代谢转化成 3-O-甲基多巴（3-OMD） 。 ?这种代谢产物又可与 L-DOPA 竞争转运载体而影响 L-DOPA 的吸收和进入脑组织。 ?抑制 COMT 既可降低 L-DOPA 的降解，又可减少 3-OMD 对 其转运入脑的竞争性抑制作用，提高 L-DOPA 的生物利用度 和在纹状体中的浓度。 ③DA 受体激动药：溴隐亭、利修来得 ?为D 2 类受体（含D 2 、D 3 、D 4 ）强激动剂，与L-DOPA 合用治 疗PD取得较好疗效，能减少症状波动。 ?不良反应与 L-DOPA 相似，有恶心、呕吐、直立性低血压、运 动困难和精神症状等。 ④促多巴胺释放药：金刚烷胺 可能通过多种方式加强多巴胺的功能，如促进 L-DOPA 进入脑循 环，增加多巴胺合成、释放和减少多巴胺重摄取等，表现出多巴胺 受体激动剂的作用。 （5）抗胆碱药：苯海索、苯扎托品 ?现主要使用合成的中枢性 M-胆碱受体阻断药。 ?阿托品、东莨菪碱等 M-胆碱受体拮抗药，因外周抗胆碱作用而产 生较多的副作用。（二） 、治疗阿尔茨海默病药1．阿尔茨海默病简介： ?阿尔茨海默病即原发性老年性痴呆症，是一种与年龄高度相关的、以进 行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记 忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不 受影响。 ?阿尔茨海默病迄今尚无十分有效的治疗方法，现有的药物治疗策略是增 加中枢胆碱能神经功能，主要有胆碱酯酶抑制药和 M 受体激动药。 2． 主要药物(1) 胆碱酯酶抑制药： 他克林 ? 属第一代可逆性胆碱酯酶抑制药， 通过抑制 AChE 而增加 ACh 的含量， 它既可抑制血浆中的 AChE，又可抑制组织中的 AChE。 ?他克林对 AD 的治疗作用是多方面共同作用的结果，也是目前最有效 的 AD 治疗药。 ?由于其不良反应较大，使其临床应用并不广泛。其中，最常见的不良 反应为肝毒性。 多奈哌齐 ?为第二代可逆性 AChE 抑制药。 ?与第一代他克林相比： ①多奈哌齐对中枢 AChE 有更高的选择性和专属性，能改善轻度至 中度 AD 病人的认知能力和临床综合功能。 ②外周不良反应很少，患者耐受性较好。 加兰他敏 ?属于第二代 AChE 抑制剂。 ?疗效与他克林相当，但没有肝毒性。 石杉碱甲 ?为强效、可逆性胆碱酯酶抑制药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经 肌肉接头递质传递。 ?用于老年性记忆功能减退及老年痴呆患者，改善其记忆和认知能力。美曲磷酯 ?又称敌百虫，是第一个 AChE 抑制剂，原用作杀虫剂，现用作 AD 治 疗药。 （2）M 受体激动剂：占诺美林 ?是M 1 受体选择性激动剂，对M 2 、M 3 、M 4 作用很弱，为目前发现的最 有选择性的M 1 受体激动剂之一。 ?本品将成为第一个能有效治疗 AD 的 M 受体激动剂。第十八章 抗精神失常药 第十八章 抗精神失常药 （一）概念：精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，包括精学习重点神分裂症、躁狂症、忧郁症和焦虑症。治疗这些疾病的药物统称为抗精神失常药。 掌 握 氯 丙 嗪 的 目前认为精神分裂症（尤其是 I 型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的 D2药理作用、作用样多巴胺受体功能亢进所致。而躁狂症和忧郁症可能与脑内单胺类功能失衡有关， 机制、临床应用 5-羟色胺缺乏为共同的生化基础，在此基础上 NA 功能亢进导致躁狂，NA 不足导 致忧郁。用于治疗这一类疾病的药物统称为抗精神失常药。 （二）抗精神失常药的分类：和主要不良反 应及防治。 较氟哌啶醇、氟1、 抗精神病药 1）吩噻嗪类：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、硫利 哌 利 多 、 舒 必 达嗪等；2）硫杂蒽类：泰尔登、氟哌噻吨等；3）丁酰苯类：氟哌啶醇、氟哌利多、 利、氯氮平等与 匹莫齐特等；4）他抗精神病药物：五氟利多、舒必利、氯氮平等 2、 抗躁狂症药：碳酸锂氯丙嗪的抗精 神病作用、临床3、 抗忧郁症药：1）三环类抗抑郁药：米帕明（imipramine，丙咪嗪） 、去甲 应 用 和 不 良 反 丙咪嗪（desipramine） 、阿米替林（amitriptyline） 、多塞平（多虑平，doxepin）等。 应。 2）NA 摄取抑制药：地昔帕明、马普替林、去甲替林等；3）选择性５－HT 再摄取 抑制药：氟西汀、帕罗西汀等；4）其他抗抑郁药：曲唑酮、米安舍林等。 （三）常用抗精神病药 氯丙嗪（chlorpromazine） 又名冬眠灵（wintermine） ，是吩噻嗪类药物的典型代表，也是应用最广泛的 抗精神病药物。对受体的作用：阻断脑内的多巴胺（dopamine，DA）受体；阻断 肾上腺素α受体和 M 胆碱受体；阻断 5-羟色胺受体。脑内的 DA 系统主要有：中脑 -边缘系统；中脑-皮层系统；黑质-纹状体系统；结节-漏斗系统。 药理作用及机制： 1、对中枢神经系统的作用掌握碳酸锂的 抗躁狂作用、作 用机制、 主要不 良反应和药物 相互作用。 米帕明的作用 特点、 临床应用 和主要不良反 应。 掌握三环类和1）抗精神病作用：氯丙嗪对中枢神经系统有较强的抑制作用，对正常人可出 ５－HT 再摄取 现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降，在安静环境下易入睡，但易唤醒。对 抑 制 药 的 抗 抑 精神分裂症患者，能迅速控制兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和 郁作用、作用机 妄想等症状，减轻思维障碍，使病人恢复理智，情绪安定生活自理。对抑郁无效， 制与临床应用。 甚至可以使之加剧。 机制：通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的 D2 样受体而发挥疗效。 2） 镇吐作用： 氯丙嗪小剂量时即可对抗 DA 受体激动剂去水吗啡 （apomorphine） 引起的呕吐反应，这是其阻断了延脑第四脑室底部的催吐化学感受区的 D2 受体的 结果。大剂量直接抑制呕吐中枢。但不能对抗前庭刺激引起的呕吐。3）对体温调节的作用：氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，使 体温调节中枢丧失调节体温的作用，机体的体温随环境的温度而变化。因此，本药 在物理降温的配合下，不仅降低发热的体温，还可使正常体温降至正常水平以下； 在炎热天气，可使体温升高。这与解热镇痛药不同。 2、对植物神经系统的作用 氯丙嗪阻断 α 受体可致血管扩张、血压下降；阻断 M 受体作用较弱，引起口 干、便秘、视力模糊。 3、对内分泌系统的影响 氯丙嗪阻断结节-漏斗系统中的 D2 亚型受体，使下丘脑分泌的多种激素如催 乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、 黄体生成素释放因子和 ACTH 等受到抑 制。 增加催乳素的分泌， 抑制促性腺激素、 抑制垂体生长激素和糖皮质激素的分泌。 体内过程特点： 氯丙嗪口服吸收慢而不规则，肌肉注射吸收迅速，吸收后 90％以上与血浆蛋 白结合。脑内浓度可达血浆浓度的 10 倍。不同个体口服相同剂量的氯丙嗪后血药 浓度可差 10 倍以上，故给药剂量应个体化。 临床应用： 1、精神分裂症：氯丙嗪是国内精神科医生治疗精神分裂症（I 型）的首选药。 主要用于治疗具有精神病性症状如幻觉、妄想、思维、行为障碍（如紧张症、刻板 症等）的各种精神病，特别是急性发作和具有明显阳性症状的精神分裂症病人。 2、呕吐和顽固性呃逆：氯丙嗪对多种药物和疾病引起的呕吐具有显著的镇吐 作用。对顽固性呃逆也有显著疗效。对晕动症无效。 3、低温麻醉与人工冬眠：物理降温（冰袋、冰浴）配合氯丙嗪可用于低温麻 醉。与其他中枢抑制药（异丙嗪）合用，则可使患者深睡，体温、基础代谢及组织 耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，并可使植物神经传导阻滞及中枢神经系 统反应性降低，称为“人工冬眠” ，有利于机体度过危险的缺氧缺能阶段．为进行 其他有效的对因治疗争得时间。多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性 高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。 不良反应 1、常见不良反应：中枢抑制症状（嗜睡、淡漠、无力等） 、M 受体阻断症状 （视力模糊、口干、眼压升高等）和α受体阻断症状（血压下降、体位性低血压及 反射性心悸等） 。出现低血压用去甲肾上腺素纠正。 2、锥体外系反应：长期大量服用氯丙嗪可出现三种反应：① 帕金森综合征： 表现为肌张力增高、面容呆板等；② 静坐不能：患者表现坐立不安、反复徘徊； ③ 急性肌张力障碍。由于氯丙嗪阻断了黑质-纹状体通路的 D2 样受体，使纹状体中的 DA 功能减弱、 ACh 的功能增强而引起的， 可用减少药量、 停药来减轻或消除， 也可用抗胆碱药以缓解。此外，患者还可引起一种特殊而持久的运动障碍，称为迟 发性运动障碍，其机理可能是因 DA 受体长期被阻断、受体敏感性增加或反馈性促 进突触前膜 DA 释放增加所致。 用抗胆碱药反使症状加重， 抗 DA 药使此反应减轻。 3、药源性精神异常：氯丙嗪本身可以引起精神异常，应与原有疾病加以鉴别， 一旦发生应立即减量或停药。 4、内分泌系统反应：长期用药会引起内分泌系统紊乱，如乳腺增大、泌乳、 月经停止、抑制儿童生长等。 5、急性中毒：一次吞服大剂量氯丙嗪后，可致急性中毒，患者出现昏睡、血 压下降至休克水平，此时应立即对症治疗。 药物相互作用与禁忌症 氯丙嗪与吗啡、 哌替啶 （度冷丁） 等合用时要注意呼吸抑制和降低血压的问题； 可减弱 DA 受体激动药和左旋多巴的作用；肝药酶诱导剂如苯妥英纳、卡马西平等 可加速氯丙嗪的代谢，应注意剂量。禁忌症：癫痫及惊厥史者；青光眼患者；乳腺 增生症和乳腺癌患者。 硫杂蒽类 Thioxanthenes 泰尔登（tardan）是本类药的代表，其结构与三环类抗抑郁药相似，故有较 弱的抗抑郁作用。适用于带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精神分裂症患者、焦虑性 神经官能症以及更年期抑郁症。 丁酰苯类 Butyrophenones 氟哌啶醇 （haloperidol） 能选择性阻断 D2 样受体， 有很强的抗精神病作用， 但锥体外反应严重。临床常用于治疗以兴奋、幻觉、妄想为主的精神分裂症。 氟哌利多（droperidol）也称氟哌啶。作用与氟哌啶醇基本相似。临床上主 要用于增强镇痛药的作用， 如与芬太尼配合使用， 使病人处于一种特殊的麻醉状态， 被称为神经阻滞镇痛术（neuroleptanalgesia）。 他抗精神病药物 Others五氟利多（penfluridol）是较好的口服长效抗精神分裂症药，一次用药疗效 可维持一周。对精神分裂症的疗效与氟哌啶醇相似。 舒必利 （sulpiride）属苯甲酰胺类， 选择性地阻断中脑－边缘系统 D2 受体。 对紧张型精神分裂症疗效高，奏效也较快。舒必利对中脑一边缘系统的 D2 受体有 高度亲和力，对纹状体的亲和力较低，因此其锥体外系不良反应较少。 氯氮平（clozepine）属于苯二氮卓类，氯氮平选择性的作用于 D4 多巴胺能 受体亚型，其特别的优点是锥体外系反应轻微而且是一过性的，与其特异性阻断中 脑边缘系统和中脑皮层系统的 D4 亚型受体、 对黑质―纹状体系统的 D2 和 D3 亚型受体几无亲和力有关。氯氮平对其它抗精神病药无效的精神分裂症的阴性和阳性症 状都有治疗作用，主要用于其它抗精神病药无效或锥体外系反应过强的病人，但用 药前及用药期间须作白细胞计数检查。 （四）常用抗躁狂症药 氯丙嗪、氟哌啶醇经常用来治疗躁狂症，抗癫痫药如卡马西平和丙戊酸钠 抗躁狂也有效。目前临床最常用的是碳酸锂。 碳酸锂（lithium carbonate）主要是锂离子发挥药理作用，治疗剂量锂盐对 正常人的精神行为没有明显的影响。但对躁狂症患者有显著疗效，特别是对急性躁 狂和轻度躁狂疗效显著，确切机制目前仍不清楚，可能①抑制去极化和Ca2 依赖的＋NA和DA从神经末梢释放， 而不影响或促进 5-HT的释放； ②摄取突触间隙中儿茶酚 胺，并增加其灭活；③抑制腺苷酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应等。临床主要用 于躁狂症；也用于躁狂抑郁症（躁狂和抑郁交替发生） 。锂盐不良反应较多，安全 范围较窄，最适浓度为 0. 8～1. 5 mEq/L之间，超过 2mEq／L，即出现中毒症状。 当血药浓度升至 1.6 mEq／L时，应立即停药，并可增加钠摄入而促进锂盐排泄。 （五）常用抗抑郁药 三环类抗抑郁药 Tricyclic Antidepressants 米帕明（imipramine）又名丙咪嗪 药理作用和应用： 1、对中枢神经系统的作用：正常人服用米帕明后出现安静、思睡等，甚至 出现注意力不集中和思维能力下降。 但抑郁症病人连续服药后， 出现精神振奋现象， 连续 2～3 周后疗效才显著，故不作应急治疗用药。机制：目前认为，该药主要阻 断 NA、5－HT 在神经末梢的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，促进突触 传递功能而发挥抗抑郁作用。 2、对植物神经系统的作用：治疗量米帕明阻断 M 胆碱受体的作用，表现为 视物模糊、口干、便秘和尿潴留等。 3、对心血管系统的作用：治疗量米帕明可降低血压，致心律失常，其中心 动过速较常见。 临床应用：用于各种原因引起的抑郁症，对内源性抑郁症、更年期抑郁症 效果较好。对反应性抑郁症次之，对精神病的抑郁成分效果较差。 不良反应：口干、视力模糊、排尿困难和心动过速等抗胆碱作用，还出现 无力、头晕、失眠、体位性低血压、共济失调、肝功能异常等。前列腺肥大及青光 眼患者禁用。心血管疾患禁用。 药物相互作用：三环类与血浆蛋白的结合能被苯妥英钠、保太松、阿司匹 林、东莨菪碱和吩噻嗪竞争而减少，因此游离血药浓度增加；与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用，可引起血压明显升高、高热和惊厥；三环类与抗精神病药、抗帕 金森病药合用时，其抗胆碱作用可相互增强；抗抑郁药还能对抗胍乙啶及可乐定的 降压作用。 阿米替林（amitriptyline）又名氯丙米嗪，药理作用和应用类似于米帕明， 对 5－HT 再摄取的抑制作用明显强于对 NA 再摄取的抑制； 镇静作用和抗胆碱作用 也较明显。临床上用于抑郁症、强迫症、恐怖症和发作性睡眠引起的肌肉松弛。 多塞平（doxepin）又名多虑平，作用与米帕明类似，抗抑郁作用比后者弱， 抗焦虑作用强，镇静作用和对血压影响也比米帕明大，但对心脏影响较小。NA 摄取抑制药Inhibitors of NA uptake地昔帕明（desipramine）又名去甲丙米嗪，是一强 NA 摄取抑制剂，其效 率为抑制 5－HT 摄取的 100 倍以上。对 DA 的摄取亦有一定的抑制作用。对 H1 受 体有强拮抗作用。对α受体和 M 受体拮抗作用较弱。 选择性５－HT 再摄取抑制药 Selective 5-HT Uptake Inhibitors氟西汀（fluoxetine）：又名百忧解，是一种强效选择性 5－HT摄取抑制剂， 比抑制NA摄取作用强 200 倍。氟西汀对肾上腺素受体、组胺受体、GABA β 受体、 M受体、5-HT受体几乎没有亲和力。 舍曲林（sertraline）又名郁乐复，是一选择性抑制 5－HT 再摄取的抗抑郁 药，可用于各类抑郁症的治疗，并对强迫症有效。 其他抗抑郁药 Other Antidepressants 曲唑酮（trazodone）和米安舍林（mianserin）等。第十九章 镇痛药 第十九章 镇痛药 （一） 、疼痛和镇痛药的概念和特点： 1．疼痛： 疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不 学习重点掌握吗啡、哌替 啶、 喷他佐辛的愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性机制， 药理作用、作用 提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。 疼痛包括： ?躯体痛（somatic pain): 快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性 刺激均敏感。 ?内脏痛（visceral pain)：对牵张、炎症刺激敏感。 ?神经痛 (neuropathic pain)：多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或 持续性。 2. 镇痛药: (1)镇痛药（analgesics)概念：是指作用于中枢神经系统特定部位，在不影 响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛，并同时缓解疼痛引起的 不愉快情绪的药物。因其镇痛作用与激动阿片受体有关, 且易产生药 ，故称阿片类镇痛药 物依赖性（drug dependence）或成瘾（addiction） （opioid analgesics）或麻醉性镇痛药（narcotic analgesics） 、成瘾性镇 痛药（addictive analgesics） 。 （2）药物依赖性和药物滥用（drug dependence and drug abuse）机制、 临床应用 和不良反应。 熟悉临床常用 镇痛药的分类 及滥用镇痛药 的危害性。 了解阿片受体 及内源性吗啡 样物质的发现 过程及其意义； 阿片受体的分 型及各型受体 激动时的效应； 吗啡的基本化 学结构及构效?药物依赖性（drug dependence)：药物与机体的相互作用所造成的一种精神 关系；阿片受体 状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行 为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所 引起的不舒适。 ?身体依赖性（physical dependence)：长期使用依赖性药物将使机体产生一种 适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若 突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。亦称生理依赖性。 ?成瘾性： （addiction)：药物依赖性使人产生一种内在的强迫感，为了享受用 药后的的“欣快”感和避免断药所引起的戒断症状，用药者不顾一切不断 地寻觅和使用药（毒）品，此即成瘾性。 （二）、阿片受体激动剂 吗啡（morphine)拮抗剂――纳 洛酮及纳屈酮。【药理作用】1、CNS 系统1) 镇痛镇静： ? 吗啡选择性激活脊髓胶质区、 丘脑内侧、 脑室及导水管周围灰质的阿片受体， 产生强大的镇痛作用。 ? 吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体， 改善疼痛所引起的焦虑、 紧张、 恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。 ?对多种疼痛有效（对钝痛的作用&锐痛） 。 2) 镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。 3) 抑制呼吸： 治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO 2 张力的敏感性和抑制脑桥 呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低。 4) 缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特 征。 5) 其它: 兴奋延脑 CTZ→恶心、呕吐。 抑制丘脑下部释放:促性腺释放激素、促肾上腺皮质激素释放因子等。2、平滑肌 1) 胃肠道平滑肌：吗啡升高胃肠道平滑肌张力、减少其蠕动。易引起便秘。 2) 胆道平滑肌：治疗量吗啡引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，可致胆绞痛。阿托品可部分缓解。3) 其他平滑肌：吗啡降低子宫张力可延长产妇分娩时程；提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力，可引起尿潴留；大剂量可引起支气管收缩，诱发或加 重哮喘。3、心血管系统 1) 能扩张血管，降低外周阻力，可发生直立性低血压。 2) 间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸抑制，CO 2 潴留使脑血管扩张的结果。4、其它：抑制免疫系统和 HIV 诱导的免疫反应。【作用机制】1、阿片受体：1） 阿片受体分布广泛，且不均匀。在脑内： ?丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高---这些结构与痛觉的感受和整合有关。 ?边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精神活动有关。 ?中脑盖前核与缩瞳有关。 ?延脑的孤束核与咳嗽反射有关。 ?脑干极后区与恶心呕吐有关。 ?迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。 2） 3） 4） 5） 现有资料表明: 脑内主要存在 3 类阿片受体: 即 μ、 κ、 阿片受体-阿片肽组成机体的抗痛系统。 吗啡是完全的 μ 受体激动药。 孤儿阿片受体 ? 孤儿阿片受体－孤啡肽广泛分布于中枢和外周神经系统与其他阿片受体 的分布相似。 ?参与痛觉感受和调控： 脑内孤儿阿片受体－孤啡肽具有明显的抗阿片 作用；脊髓水平对吗啡镇痛没有影响。 δ。2、镇痛机制： 1) 痛觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放 Glu 和 SP，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。2) 脑啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G－蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，从 而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化，最终减弱痛觉信号的传 递，产生镇痛作用。3) 吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。4) 作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。【临床应用】1、镇痛:?用于各种原因的疼痛; ?因易成瘾，一般仅用于其它镇痛药无效、急性锐痛。 ?对心机梗塞性心前区剧痛（血压正常者）也有效。 ?特点：作用强、中枢性镇痛作用。2、心源性哮喘辅助治疗:心源性哮喘系急性左心衰竭引起的肺水肿，需综合治疗，除强心、利尿、给氧外，静注吗啡可产生良好效果。 治疗机制:1) 吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。 2) 镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。 3) 抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。 3、止泻 阿片酊可用于治疗单纯性腹泻。【不良反应】1、治疗量: 产生恶心、呕吐、便秘等。 2、用量过大，急性中毒: 表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿等，多死于呼吸麻痹。抢救：人工呼吸、给氧、给于纳洛酮等阿片受体拮 抗药。3、耐受性及成瘾性。可耐受正常量 25 倍不引起中毒。一旦成瘾，停药出现戒断症状：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、虚脱、意识丧失等。 耐受性和成瘾性机制：可能与阿片受体去敏感（ desensitization ） 、受体内陷 （internalization） 、受体下调（down-regulation） 、腺苷酸环化酶激活有关。可待因（codeine) ?作用与吗啡相似，但强度较弱。 ?镇痛作用为吗啡的 1／10 左右。 ?镇咳作用为吗啡的 1／4 左右。 ?用于中等程度的疼痛和剧烈干咳。哌替啶（pethidine) 又名度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine)。 【药理作用】 ?镇痛镇静。 （镇痛强度为吗啡的 1／7－1／10） ?无止泻作用，不引起便秘。 ?对妊娠末期子宫不对抗催产素的作用。不延长产程。 ?可引起体位性低血压，脑内压升高。【临床应用】 1) 镇痛。替代吗啡用于各种：剧痛（创伤、术后、癌症） 、绞痛（与解痉药合 用） 、分娩痛（产前 2~4h 不用） 。2) 心源性哮喘和肺水肿。 3) 麻醉前给药。镇静、诱导麻醉 4) 人工冬眠。 （与氯丙嗪、异丙嗪合用）美沙酮（methadone） ?与吗啡比较，美沙酮镇痛作用强度相当，持续时间较长，镇静作用较弱，耐 受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。 ?口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，因而 使吗啡等的成瘾性减弱。 ?适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛,吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。 ?可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。芬太尼（fentanyl）及其同系物 ?强效镇痛药（吗啡的 80～100 倍） ，用于各种剧痛。用于麻醉辅助用药和静脉 复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。 ?舒芬太尼（sufentanil）和阿芬太尼（alfentanil）均为芬太尼的类似物。舒芬 太尼的镇痛作用强于芬太尼，是吗啡的 1000 倍，而阿芬太尼弱于芬太尼。 两药对心血管系统影响小，常用于心血管手术麻醉。二氢埃托啡（dihydroetorphine） ? 为我国生产的强镇痛药， 其镇痛作用是吗啡的 500～1000 倍。 本品激动?受体， 对δ、κ受体作用弱。 ?临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛。（三） 、 阿片受体部分激动剂 共同特点： 1) 大多数具有部分激动剂特点。 2) 有些药物对某些受体亚型是激动剂而对另外一些亚型则是拮抗剂 (mixed agonist/antagonist)。 3) 本类药物以镇痛作用为主，依赖性较小，呼吸抑制作用较弱，但有拟精神 副作用。喷他佐辛(pentazocine，镇痛新) ?镇痛作用：部分激动剂（激动 κ 受体和阻断 μ 受体） 。强度为吗啡的 1／3。?没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精神药物”范围。 ? 对心血管作用不同于吗啡， 大剂量心率加快， 血压升高。 增加心脏作功量。 (与 提高血浆浓度中 NA 水平有关。) ?剂量增大能引起烦躁、幻觉、恶梦、血压升高、心率增快、思维障碍和发音 困难等。 ?用于各种慢性疼痛。布托啡诺（butorphanol） ?κ：激动；μ：弱阻断。 ?镇痛效力、呼吸抑制：吗啡的 3.5～7 倍。 ?增加血管阻力，增加心脏作功。 ?对急性疼痛效果比慢性疼痛好。 ?用于中、重度疼痛：术后、外伤、癌症、内脏绞痛。（四） 、其他镇痛药 曲马朵： （tramadol) ?μ受体弱激动剂，NA、5-HT 再摄取抑制剂。 ?镇痛类似喷他佐辛。 ?镇咳为可待因的一半。 ?呼吸抑制较弱。 ?无明显心血管、胃肠道作用。 ?适用于中、重度疼痛。罗通定（rotundine) ?为延胡索乙素的左