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Wed Sep 27 21:47:46 CST 2017
17:35:01.0
真实案例回顾2012 年 9 月 19 日，王某，女，41 岁，因交通事故入住某三甲医院（被告医院）。入院诊断：脑挫裂伤（右颞）、硬膜外血肿（左侧）、颅骨骨折（左颞）、头皮血肿（左侧颞部）、肺挫伤。于 2012 年 9 月 19 日至 2012 年 10 月 6 日（共 18 天）使用地塞米松磷酸钠注射液对原告进行治疗，最高的日剂量是 15mg，2012 年 10 月8 日原告出院。2013 年 5 月 8 日，原告因双髋关节疼痛，于外院查 MRI 提示：双髋信号异常，双髋积液，诊断为「双股骨头坏死（三期）」。&2015 年 10 月 26 日原告于外院行人工全髋关节置换术（双）。司法鉴定1. 原告为九级伤残。2. 被告医院根据原告脑挫裂伤，考虑脑水肿，从而连续 4 日使用地塞米松具有适用症，剂量符合常规用药。但在原告病情无特殊变化时，被告医院仍为原告连续 14 日且加量使用地塞米松缺乏临床用药依据，且未向原告进行知情告知，出院时亦未有相应的注意医嘱，增加了股骨头坏死不良反应的概率，存在缺陷。法院判决判决被告对原告的经济损失承担 40% 的赔偿责任，共计 17 万元。——案例源自：医法迭影药品可以救人，也可以「害」人，因此安全用药很重要。WHO 曾宣布：全球有 1/3 的人不是死于疾病本身，而是死于不合理用药［1］。&相信在我们身边，因不合理用药而惹上纠纷的案例也不在少数。「合理用药」，绝不是一句口号。医学无止境，坚持学习，追求进步，才是王道。丁香公开课「合理用药」相关系列课程，共&36&节，16&位讲者，突破时间、地域的限制，让你足不出户就可获得干货满满的学习之旅。包含：1. 《合理使用抗菌药物》：复旦大学附属华山医院抗生素研究所 15 位讲者，教授领衔，来自临床一线的全博士阵容。2. 《临床药学实践》：国家卫计委抗菌药物专业临床药师培训和师资培训带教老师杨勇。这两门课程单独购买原价均为 488 元，用药助手用户专享福利、全网最低价——购买两门课程仅需 548 元！～参考文献：姚岚, 秦立轩等.&合理用药的国际研究进展. 中国初级卫生保健, 2002 年 3 月第 16 卷第 3 期 .这两门课程单独购买原价均为 488 元，用药助手用户专享福利、全网最低价——购买两门课程仅需 548 元！～
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在临床上，很多时候由于患者复杂病情的需要，需要联合用药，此时往往会产生药物间相互作用，影响药物疗效，严重时甚至会对患者造成如心脏抑制、高血压危象、呼吸抑制、低血糖昏迷、严重出血、重要脏器功能严重受损等致命性的威胁。1. 严重心律失常及心源性猝死（1）β受体阻滞剂&[1]&与维拉帕米、地尔硫卓联用，会对房室传导和窦房结功能产生相加的抑制作用，增强对心脏的负性肌力、负性频率和负性传导作用，出现严重心动过缓、传导阻滞乃至心脏停搏，静脉使用时尤其要慎重。（2）胺碘酮与β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂联用可加重心动过缓、房室传导阻滞甚至窦性停搏；与Ⅰa 类抗心律失常药联用可使 Q-T 间期延长，少数出现尖端扭转型室速。（3）强心苷类药物与抗心律失常药、钙盐注射剂、可卡因、琥珀胆碱、泮库溴铵或拟肾上腺素类药物联用，可因作用相加而导致心律失常；与两性霉素 B、排钾利尿剂、糖皮质激素联用会导致低钾、低镁血症伴相应的心律失常。（4）氨茶碱联用西咪替丁、大环内酯类抗菌药（红霉素、罗红霉素、克拉霉素）、喹诺酮类抗菌药（依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星）、克林霉素、维拉帕米、地尔硫卓、美西律等，可使氨茶碱血药浓度明显升高，出现心动过速及其他心律失常甚至心搏骤停。（5）氯丙嗪与舒托必利合用，有发生室性心律失常的危险，严重者可致尖端扭转型室速。（6）全麻药物如氯仿、环丙烷、氟烷等，与肾上腺素、去甲肾上腺素联用，可使心肌对拟交感胺类药反应更敏感，易发生室性心律失常甚至室颤。（7）头孢曲松钠注射液不可加入与含钙溶液中使用，否则易形成不溶性沉淀，阻塞毛细血管，如发生在心、脑、肾、肺等重要器官，则可导致患者死亡。2. 高血压危象（1）单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制药、左旋多巴、麻黄碱、间羟胺、哌甲酯等联用，可致高血压危象[3]。（2）肾上腺素与β受体阻滞剂联用时，二者的β受体效应相互抵消，α受体作用突出，可发生高血压伴心动过缓；与麦角制剂或缩宫素同用，加强血管收缩作用，引起严重高血压；与其他拟交感类药物联用可引起心血管作用加强，血压显著升高。（3）纳洛酮等阿片受体拮抗药，可拮抗大剂量麻醉性镇痛药，使痛觉突然恢复，交感神经兴奋，致血压急剧升高、心率加快、心律失常甚至肺水肿和心搏骤停。3. 严重低血压（1）α受体阻滞剂与钙拮抗药、噻嗪类利尿药和β受体阻滞剂联用时，降压作用加强；与磷酸二酯酶抑制剂合用，可引起血压过度降低；与肾上腺素联用可致血压骤降威胁生命&[4]。（2）氯丙嗪具有α受体阻断作用，与降压药物和肾上腺素合用易导致低血压。（3）地西泮、硝西泮、苯巴比妥等苯二氮卓类镇静催眠药，在与降压药、利尿剂联用时，可使降压作用增强。（4）利尿剂联用解热镇痛药时，排尿增多和大量出汗会使有效血容量减少而导致血压下降，严重时可致低血压休克。4. 呼吸肌麻痹和呼吸抑制具有神经肌肉阻滞作用的药物（如氨基糖苷类抗菌药物、林可霉素、H2 受体阻滞剂、多粘菌素），在与麻醉药、肌松药（琥珀胆碱、筒箭毒碱）、阿片类镇痛药、镇静催眠药及其他中枢神经系统抑制药合用时，会出现协同作用，加重肌肉松弛作用，导致呼吸麻痹或抑制，以及心功能抑制。5. 低血糖反应（1）降糖药致低血糖时出现心悸、多汗等症状，若盲目使用β受体阻滞剂，不但掩盖症状，还会阻止肝糖原分解，使低血糖加重乃至昏迷。（2）可竞争性与血浆蛋白结合的药物，以及药酶抑制药如单胺氧化酶抑制剂&[6]& 等，可抑制肝药酶对降糖药的代谢降解，导致低血糖反应。6. 严重出血华法林治疗窗窄，即使很少的剂量变化也可因抗凝过度而致出血&[7]。许多药物如西咪替丁、甲硝唑、别嘌醇、NSAIDs、苯妥英钠、胺碘酮、红霉素、氟喹诺酮类、某些氨基糖苷类抗菌药、头孢菌素等，能使华法林血药浓度升高或作用加强而致出血，甚至是严重的消化道大出血、颅内出血。7. 急性肾功能不全（1）两性霉素 B&与其他肾毒性药物联用易致急性肾衰竭。（2）他汀类降脂药与贝特类降脂药、环孢素、CYP3A4 强抑制剂（如克拉霉素、HIV 蛋白酶抑制剂及伊曲康唑）等联用可能导致横纹肌溶解，引发肾功能衰竭甚至死亡。（3）他克莫司与环孢素联用时，通过竞争 CYP3A4 酶代谢结合点抑制环孢素代谢，出现协同/累加的肾毒性。临床无小事！纷繁复杂的药物是治病救人的基础，临床医生合理巧妙的运用才是治疗成功的关键！参考资料[1] 张雅慧. 常见疾病药物治疗要点系列丛书 心血管系统疾病 [M]. 北京: 人民卫生出版社,.[2] 赵文丽, 张世俊. 地高辛与常用药物的相互作用及用药策略 [J]. 中国医院用药评价与分析,):477-480.&[3] 杨劼, 旋志刚, 刘萍等. 单胺氧化酶抑制剂与其他药物的相互作用 [J]. 中国药事,):511-512.[4] 高媛. 药物相互作用引起的严重不良反应 [J]. 中外健康文摘,):124-125.[5] 卫生部合理用药专家委员会. 中国医师药师临床用药指南（第 2 版）[M]. 重庆：重庆出版社, 51.[6] 杨赛成, 洪伟勇, 夏修远, 王金明, 王石健. 单胺氧化酶抑制剂及其药物相互作用研究 [J]. 实用药物与临床,):463-465.[7] 俞晶晶, 况赟, 王海, 阳国平. 华法林和抗菌药物相互作用及其机制的研究现状 [J]. 中国临床药理学杂志,):36.[8] 熊新荣, 熊新成. 药物相互作用及其不良反应探讨 [J]. 中国保健营养,): 1507.[9] 丁香园用药助手.
18:30:01.0
2017 年 9 月 23 日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）紧急发布《关于山西振东安特生物制药有限公司红花注射液和江西青峰药业有限公司喜炎平注射液质量问题的通告（2017 年第 153 号）》。通告中指出：山西振东安特生物制药有限公司生产的红花注射液（批号：）和江西青峰药业有限公司生产的喜炎平注射液（涉事批号：、、），因频发寒战、发热等严重不良反应，要求所有医疗机构立即停止使用上述批号产品，并责令山西振东安特生物制药有限公司、江西青峰药业有限公司立即召回上述批号产品。经查，山西振东安特生物制药有限公司生产的涉事批次红花注射液共销往山西、江苏、安徽、福建、山东、河南、湖南、贵州、陕西、新疆等 10 省（区）。江西青峰药业有限公司生产的涉事批次喜炎平注射液共销往北京、天津、河北、山西、内蒙古、辽宁、吉林、黑龙江、江苏、浙江、安徽、福建、江西、山东、河南、湖北、湖南、广东、广西、海南、重庆、四川、云南、陕西、甘肃、青海、宁夏、新疆等 28 省（区、市）。已有报道的严重不良反应集中在山东、新疆、甘肃、黑龙江和江苏这 5 个省（区）。除要求停止使用并紧急召回上述批号产品外，国家食品药品监督管理总局责令两家企业停止上述产品销售，并在山西、江西食品药品监督管理局的监督下，彻查药品质量问题原因，针对查明的原因进行整改。在未查明原因、未整改到位之前不得恢复销售。对相关药品生产企业立案调查，依法严肃查处违法违规行为。喜炎平不良反应回溯喜炎平注射液的成分是穿心莲内酯磺化物，在临床尤其是儿科应用非常广泛。2011 年 1 月 1 日至 2011 年 12 月 31 日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关喜炎平注射液的病例报告共计 1476 例，不良反应/事件主要为全身性损害、呼吸系统损害、心血管系统一般损害、皮肤及其附件损害等；其中严重病例 49 例，占整体报告 3.32%。病例报告涉及 14 岁以下儿童患者较多。2012 年 6 月 25 日，CFDA 发布了《药品不良反应信息通报（第 48 期）警惕喜炎平注射液和脉络宁注射液的严重过敏反应》。该通报认为：喜炎平注射液易发生过敏反应，建议医护人员在用药前详细询问患者的过敏史，对穿心莲类药物过敏者禁用，过敏体质者慎用；老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用；严禁与其他药物混合配伍，谨慎联合用药；不得超剂量使用；用药过程缓慢滴注。建议生产企业对说明书相关内容进行修订，增加不良反应描述，尤其是严重不良反应。红花注射液不良反应回溯红花注射液的主要成分为：红花黄色素、红花醌苷、红花素、新红花苷。2012 年，国家药品不良反应监测数据库中，有关红花注射液的病例报告数共计 3306 例，严重病例报告共计 154 例。其主要不良反应/事件表现为：呼吸困难、胸闷、过敏样反应、过敏性休克、寒战、发热、心悸等。2012 年 8 月 27 日，CFDA 根据不良反应评估结果，为控制药品使用风险，对红花注射液的说明书进行了修订，要求在红花注射液的说明书中增加警示语「本品不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应应立即停药并及时救治」。同时对呼吸系统、心血管系统、中枢及外周神经系统、胃肠道系统、皮肤及其附件损害和全身性损害的不良反应加以明确，严格限制了红花注射液的使用禁忌和注意事项。中药注射剂不良反应频发在中药注射剂使用过程中，最常见的不良反应是过敏。中药注射剂成分复杂，很多提取物直接进入血液，会成为潜在的过敏原（大多是蛋白质、多糖、鞣质一类），由于这些成分复杂且未知成分较多，不良反应无法预知。其次，中药注射剂在和其他药物混合或同时输注时，也可能由于酸碱性等条件的改变，使原本溶解在其中的某些成分沉淀析出形成不溶性颗粒，或是发生某些化学变化，导致不良反应增加。另外，由于中药注射剂的质量标准粗糙，不同厂家、不同批次的不良反应类型存在较大差异，无法对不良反应做出确切评估。严格限定中药注射剂的适用人群随着中药注射剂相关不良反应的报道逐渐增多，国家食品药品监督管理局也在不断加强对于中药注射剂的监管。《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017 年版）》中，喜炎平和红花注射液均为乙类医保药物，但都限制在二级以上医疗机构的重症患者方可使用，红花注射液的适用人群更是「有急救抢救临床证据的患者」。在此次的召回通告中，国家食品药品监督管理总局要求所有药品生产企业都要严格药品生产质量管理，严把药品质量关，切实承担起药品安全主体责任。地方各级食品药品监管部门必须以对人民群众高度负责的态度，全面履行监督责任，确保公众用药安全。
17:45:01.0
囊性肾脏病变通常在影像学检查中偶然发现，而不同特性的囊性肾脏病变决定了不同的最佳临床方案。为了更好的标准化管理这类疾病，加拿大的研究者们通过 MEDLINE 和 PUBMED 搜索 1980 年 1 月到 2016 年 6 月相关文献，系统地回顾性分析文献，最终形成这篇最新的 CUA 指南。现在让我们好好学习下。证据等级：1 级：随机对照试验的 META 分析或者高质量的随机对照试验2 级：低质量随机对照试验，或者高质量前瞻性队列研究的 META 分析3 级：高质量回顾性病例对照研究或者案例分析4 级：专家意见推荐等级：A：和 1 级证据一致B：和 2 级或 3 级证据一致C：大部分满足 2 级或 3 级证据，或和 4 级证据一致D：不推荐，或者专家意见缺乏系统地分析什么是 Bosniak 分级？1986 年 Bosniak 开始提出囊性肾脏病变分级，后来加入一种新级别 IIF。Bosniak 最早是单纯使用 CT 来分级，后来为了更好的描述这些病变，MRI、US、CEUS 等开始应用。Bosniak 分级的观察者间一致性较差。专家认为关于囊性肾脏病变的分级存在争议时，需要多学科的讨论。（证据等级 4 级；推荐等级 D）Bosniak I 级：通常是指单纯性肾囊肿特点：1. &通常圆形或椭圆形；2. 轮廓规则，境界清楚；3. 均质，没有分隔，钙化， CT 无强化表现；4. 超声容易发现，通常是薄壁光滑，无回声，后壁回声增强。建议：一般是良性，不要求随访。（证据等级 3 级；推荐等级 B）如果出现症状（如出血、感染、疼痛等），可进行干预，如经皮穿刺（引流+/-注入硬化剂）或手术。（证据等级 3 级；推荐等级 B）Bosniak II 级特点：1. 有薄的分隔（＜1 mm）；2. 较好的钙化（通常是小的、线状、囊壁上或分隔上）；3. 小的高密度囊肿（＜3 cm；CT 值＞20 HU）；4. 在 CT 上无明显强化。建议：通常认为是良性的，不用随访。（证据等级 3 级；推荐等级 C）无需干预，除非患者出现症状。（证据等级 3 级；推荐等级 B）。如果对影像学上的分级有怀疑，应该视为 IIF 级，进行治疗管理。Bosniak IIF 级：Bosniak 新加入的级别，它代表着相对复杂的囊性肾脏病变特点:1. 不能明确的归为 II 级或 III 级；2. 分隔光滑，薄的分隔数量增多或分隔轻微增厚；3. 厚的或者结节样钙化，但是没有明显强化；4. 大的高密度囊肿（≥ 3 cm）。建议：基于这一级有相对较高的恶性倾向，要求随访。（证据等级 3 级；推荐等级 B）第一年每隔 6 个月做 CT 增强扫描或 MRI（证据等级 4 级；推荐等级 D），如果囊性病变没有进展，以后每年随访一次，至少观察 5 年（证据等级 4 级；推荐等级 D）。Bosniak III 级：这一级囊性病变介于良性和恶性之间，不能被影像学简单区分特点：1. 厚而不规则的囊壁或者囊壁结节化；2. 不规则、增厚或钙化的分隔；3. 分隔可有强化。建议：基于这一级的恶性倾向，通常建议手术切除治疗。（证据等级 3 级；推荐等级 B）根据数据表明，如果允许，一般选用肾脏部分切除术。（证据等级 2 级；推荐等级 B）鉴于囊性肾癌的低转移倾向的特点，缩小手术切缘或仅选择囊肿去顶减压术（如果患者要求）也是允许的（证据等级 4 级；推荐等级 D）。在一些情况下，主动监测和射频消融疗法（RFA）可作为合适的替代治疗方案。（证据等级 4 级；推荐等级 D）III 级患者（例如患者依从性好、手术风险大、预期寿命短）可以主动检测，保守治疗。如果出现囊性病变从 III 级进展到 IV 级、实质结节成分超过 3 cm 或结节数量快速增多，应该积极干预。（证据等级 4 级；推荐等级 D）III 级的小的的囊性病变患者，如不耐受手术且依从性差，可采用 RFA（证据等级 3 级；推荐等级 C）。目前尚缺乏大量文献数据支持。Bosniak IV 级特点：1. 囊壁增厚；2. 分隔毛糙，出现结节样的增厚；3. 除了分隔和囊壁强化外，囊内有增强的软组织成分。建议：大部分是恶性的，建议手术切除。（证据等级 3 级；推荐等级 B）如果允许，建议采用肾脏部分切除术。（证据等级 2 级；推荐等级 B）由于大部分恶性囊性病变是低转移倾向，部分患者可采取保守治疗或 RFA 治疗。（证据等级 4 级；推荐等级 D）补充肾肿瘤活检技术（RTB）在囊性肾脏病变中的作用尚未进一步证实。专家认为对于大部分 III 级病变，RTB 没有价值，因为里面的实质成分太少（证据等级 3 级；推荐等级 D）。在 IV 级病变中，RTB 可用于证实恶性肿瘤成分的存在，有利于治疗方案选择。（证据等级 3 级；推荐等级 C）表1 建议总览
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内分泌医生在平时使用专科药物时，需要密切监测药物不良反应，保障患者合理使用药物，近几年 CFDA 发布了不少和内分泌药物有关的不良反应信息。本期问答：常用内分泌药物不良反应如何预防？以下常用内分泌药物的主要不良反应有哪些？可采取何种预防措施？苯溴马隆别嘌醇片丙硫氧嘧啶吡格列酮 他汀类药物珍菊降压片参考答案苯溴马隆1. 药物基本信息：通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收，以利于尿酸排泄，从而降低血中尿酸浓度的。临床上主要用于原发性和继发性高尿酸血症、各种原因引起的痛风以及痛风性关节炎非急性发作期的治疗。2. 不良反应通报：肝损害风险。3. 预防措施：应从小剂量开始使用，避免同其他具有肝毒性的药物同时使用，治疗期间应定期监测肝功能并注意肝损害的症状和体征。别嘌醇片1. 药物基本信息：抑制尿酸合成，临床主要用于原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症。2. 不良反应通报：重症药疹，如：剥脱性皮炎、重症多形红斑型药疹、中毒性表皮坏死松解症。3. 预防措施：注意用药剂量、特殊人群，避免超适应证用药，严禁禁忌证用药；过敏体质患者、高敏状态患者慎用；注意合并用药，防止发生药物相互作用；服用后，如果出现任何皮肤反应或其他超敏反应体征应当立即停药，及时就医。丙硫氧嘧啶1. 药物基本信息：能够抑制甲状腺过氧化物酶，从而阻断甲状腺激素生成，主要用于治疗成人甲状腺功能亢进。2. 不良反应通报：肝胆系统损害、白细胞和网状内皮系统异常、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎。　3. 预防措施：定期检查血常规、尿常规、肝生化指标及肾功能，若出现不良反应及时就医。吡格列酮1. 药物基本信息：减少胰岛素抵抗性，抑制肝脏葡萄糖生成，提高外周组织葡萄糖利用，降低血糖。2. 不良反应通报：可能小幅增加膀胱癌的发生风险，长期使用风险增加。3. 预防措施：膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者应避免使用；在有效治疗的前提下，尽量使用低剂量。罗格列酮1. 药物基本信息：减少胰岛素抵抗性，抑制肝脏葡萄糖生成，提高外周组织葡萄糖利用，降低血糖。2. 不良反应通报：增加心血管疾病的风险。3. 预防措施：评估患者心血管疾病风险，权衡利弊使用。他汀类药物1. 药物基本信息：降低血液中低密度脂蛋白胆固醇水平，用于预防和治疗心血管疾病（如高胆固醇血症、冠心病）。2. 不良反应通报：血糖异常，表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、糖尿病血糖控制恶化等。3. 预防措施：密切监测血糖状况，如果患者出现多尿、多饮、多食、疲乏等怀疑与糖尿病或血糖紊乱有关的症状，及时就医。辛伐他汀1.& 药物基本信息：降低血液中低密度脂蛋白胆固醇水平，用于预防和治疗心血管疾病（如高胆固醇血症、冠心病）。2. 不良反应通报：与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险。3. 预防措施：使用胺碘酮的患者，在加用服用辛伐他汀时日剂量 ≤ 20 mg 或使用其他他汀类药物代替。双膦酸盐药物1. 药物基本信息：主要用于骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移及高钙血症等疾病。2. 不良反应通报：颌骨坏死、肌肉骨骼痛、食道痛、肾功能衰竭。3. 预防措施：密切监护患者健康状况，针对患者不同状况调整治疗方案。珍菊降压片1. 药物基本信息：复方制剂，用于高血压的治疗。2. 不良反应通报：制剂中组分可乐定引起撤药反应、氢氯噻嗪引起电解质紊乱或与其他种类药物存在广泛的药物相互作用，与作用相似药物合用引起毒性协同作用。3. 预防措施：避免药物过量，需停药时缓慢停药，注意水、电解质及代谢紊乱及药物相互作用。奥利司他1. 药物基本信息：能阻止甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，使其不被吸收，从而减少热量摄入，控制体重。2. 不良反应通报：严重肝损害。3. 预防措施：明确奥利司他治疗肥胖的适用范围（BMI ≥ 24 kg/m2），使用该药治疗肥胖时注意结合运动和控制饮食，同时注意对肥胖的并发症的监测和治疗；当出现说明书中描述的肝损害及其他严重不良反应的相关症状时，应及时就医。参考资料：1. 中国食品药品监督总局官网-----------------------------------------------------答案查看方法：参与评论或收藏此文章，第二个工作日 16:30 可在「我的」－「我的消息」中查看更新的答案并接收到答案更新提醒。您的评论我们都已收到，为节省大家的时间，评论区仅展示精彩评论，可点赞表示支持哟～点击阅读上期用药问答：及答案（如果无法跳转请下载用药助手 App 阅读更多精彩问答）。
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一直以来，我们都被教育要「足量足疗程使用抗生素」，世界卫生组织（WHO）[1]&及各国&[2][3][4][5]&为延缓细菌耐药性的宣传里，都号召患者用完医生开的抗菌药物。然而，最近 BMJ 发表了一篇题为《「抗生素疗程」到了说再见的时候》[6]&的文章，文中提出目前的抗菌药物疗程过长，而抗菌药物暴露与细菌耐药性之间具有明确的相关性，故建议缩短其疗程，甚至要摒弃「完成抗生素疗程」的观念。此文一出，业内议论纷纷。虽然文章有「标题党」嫌疑，建议似乎也过于激进（例如根据「患者自觉好转」来停药），却也足以引起我们对于抗菌药物使用疗程的思考。「疗程」的来由首先让我们回顾一下「疗程」这个概念的起源。青霉素发明者之一 Florey 在使用青霉素治疗葡萄球菌血流感染时，当药物耗尽（只有 4 克）时，患者原本改善的症状又开始逆转直至死亡。这就促使人们产生了「要用足一定时间抗生素」的想法。随着医疗实践的推进，使用抗菌药物时间过短导致病原体再燃，从而导致治疗失败的例子也屡见不鲜。在一些情况下，疗程不足甚至可能导致其他疾病的发生，例如化脓性链球菌引起的扁桃体炎，若治疗时间过短而未能清除链球菌，则可能诱发急性肾小球肾炎、风湿性关节炎、风湿性心脏病这类免疫性疾病的发生。长此以往，为了有效地清除细菌，「疗程」的观念就逐渐建立了起来。在细菌耐药并不那么严重的时代，延长疗程似乎有利无害。疗程的细化与演变随着循证医学时代的到来，根据感染性疾病大规模临床研究的数据可以更好地制订抗菌疗程，例如早年社区获得性肺炎疗程为症状消失后 3~5 天或至 10~21 天&[7]、复杂性尿路感染疗程 10~14 天&[8，9]。随着数据的进一步完善，又有更多的证据表明，更短的疗程可以保证清除病原且疾病不复发。在循证的支持下，疗程又有缩短的趋势，社区获得性肺炎疗程已经缩短为 5~7 天（美国 IDSA 指南至少 5 天&[10]，英国 NICE 指南&[11]&和中国 CAP 指南&[12]&5-7 天），甚至部分文献提出 3 天疗程足够&[13]。可见，疗程并不是一成不变的。疗程多数是一个区间，用 10 天的药还是用 14 天的药来治疗复杂性尿路感染，还是要取决于临床；另一方面，多数感染性疾病并不能很好地确立疗程，例如皮肤软组织感染，从最轻的疖（甚至可以不用抗菌药物），到极危重的全身软组织感染，治疗时间波动非常大，即使有大规模的临床数据来制订一个治疗时间区间作为疗程，也受该类数据入选病例的影响，不具有太高的代表性。我们该如何做？如原文所述，已有证据证明抗菌药物的暴露时间与细菌耐药具有相关性。但并非暴露时间长就必然会造成耐药菌感染。细菌耐药性的产生还受到既往接触抗菌药物的剂量、种类、抗菌谱等其他因素的影响。并且，超过必要的抗菌药物治疗时间，更应该重视的是其增加了发生不良反应的风险，却未必获得治疗疾病的收益。生理和病理状况不同的患者，却接受相同时间的抗感染治疗，既可能治疗过度，也可能面临治疗不足的风险，都是不合适的。如作者所说，环境中细菌过度暴露于抗菌药物环境中，会导致选择压力过大，耐药菌株蔓延；而从临床角度上讲，抗感染剂量和疗程的不足，又会导致治疗失败，影响患者预后。我们理想的情况是：在疾病进程、抗菌药物应用的风险和收益之间取得平衡&[14]。在清除细菌的基础上，疗程尽量缩短应该成为临床共识。但这个基础的判别，需要根据临床进行个体化精准治疗，而不是一味地缩短治疗天数，或者根据某个固定的天数标准，甚至根据原文所说的「患者自觉良好」来停药。这样反而会使患者面临治疗不足的风险。进入 21 世纪以来，个体化的治疗策略逐渐引起了大家的重视，不少研究者已经开始尝试应用临床事件或者血生物标志物来决定抗菌治疗疗程。美国 IDSA 指南&[10]&建议，对于临床稳定的社区获得性肺炎患者患者，可以在达到「临床稳定」标准 5 天后终止抗菌药物治疗。另一方面，引入生物标志物（如 PCT、CRP 等）也给我们在治疗医院获得性肺炎、术后感染、脑膜炎等疾病中做出临床决策带来了更好的选择。研究表明，根据这些生物标志物决定的治疗方案往往比传统方案更早停药，而并不增加患者死亡或不良事件的发生&[15，16]。另一项发表在《柳叶刀传染病》杂志的研究，通过随访 PCT 决定临床治疗时间组，与标准疗程组相比，患者治疗费用、住院时间和死亡率都有所下降&[16]。当然生物标志物在临床的应用也远未臻完美，其有效性、使用情景还值得更多的研究。我们应当鼓励开展更多的大规模临床试验，在循证医学的基础上重新评估原有的抗感染疗程和方案是否合理，有助于更加科学和精准地开展抗感染治疗。在医学逐渐进入个体化精准治疗时代的同时，抗感染治疗的疗程也应当与时俱进，在循证的基础上因人而异，依靠有丰富经验的临床医生密切观察，决定一个最好的疗程。想从根本上把握各类抗菌药物的特性与临床应用？23 节视频课程，来自复旦大学附属华山医院抗生素研究所的 15 位讲者，教授领衔，全博士阵容，全部来自临床一线，带你实现抗菌高手梦！&&&课程入口：参考文献[1] Sprenger M. 如何遏制抗生素耐药性：世卫组织的处方．http://www.who.int/mediacentre/commentaries/stop-antibiotic-resistance/zh/[2] NPS Medicinewise．Antibiotic resistance: the facts [EB/OL]．（）[]．https://www.nps.org.au/medical-info/consumer-info/antibiotic-resistance-the-facts[3] National Collaborating Centre for Infectious Diseases. Antibiotic use and resistance: information for patients．https://nccid.ca/antibiotic-awareness/[4] Federal Drugs Administration. Combatting antibiotic resistance. Follow directions for proper use. https://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm092810.htm#follow[5] European Antibiotic Awareness Day. Factsheet for general public. http://ecdc.europa.eu/en/eaad/antibiotics-get-informed/Pages/get-informed.aspx[6] M. J. Llewelyn，J. M. Fitzpatrick，E. Darwin 等. The antibiotic course has had its day[J]. BMJ, : j3418.[7] 中华医学会呼吸病学分会. 社区获得性肺炎诊断和治疗指南 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2006, (10): 651-655.[8] W. E. Stamm，T. M. Hooton. Management of urinary tract infections in adults[J]. N Engl J Med, ): 1328-34.[9] L. E. Nicolle，Ammi Canada Guidelines Committee*. Complicated urinary tract infection in adults[J]. Can J Infect Dis Med Microbiol, ): 349-60.[10] L. A. Mandell，R. G. Wunderink，A. Anzueto，等. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults[J]. Clin Infect Dis, 2007, 44 Suppl 2: S27-72.[11] NICE. National Institute for Health and Care Excellence. Pneumonia (including community acquired pneumonia). 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg191[12] 中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南 (2016 年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, ): 241-242.[13] R. Paris，M. Confalonieri，R. Dal Negro，等. Efficacy and safety of azithromycin 1 g once daily for 3 days in the treatment of community-acquired pneumonia: an open-label randomised comparison with amoxicillin-clavulanate 875/125 mg twice daily for 7 days[J]. J Chemother, ): 77-86.[14] J. S. Lee，D. L. Giesler，M. J. Fine. Duration of Antibiotic Therapy for Community-Acquired Pneumonia in the Era of Personalized Medicine[J]. JAMA, ): .[15] R. Sager，A. Kutz，B. Mueller，等. Procalcitonin-guided diagnosis and antibiotic stewardship revisited[J]. BMC Med, ): 15.[16] E. de Jong，J. A. van Oers，A. Beishuizen，等. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial[J]. Lancet Infect Dis, ): 819-827.
18:05:01.0
慢性肾病-骨矿物质代谢紊乱（CKD-MBD）是中晚期慢性肾病（CKD）患者常见的并发症。治疗包括使用药理剂量的 1,25 二羟维生素 D（骨化三醇）或相关类似物、拟钙剂西那卡塞（钙敏感受体 CASR 的变构激活剂，其被证实能降低透析患者的血清甲状旁腺激素 PTH、血钙和血磷水平）和甲状旁腺切除术。通过基因组学的方法来预测风险可能有助于临床医生选择最合适患者的治疗方式。EVOLVE 研究是一项比较盐酸西那卡塞和安慰剂治疗降低心血管事件的临床试验，3883 名受试者在标准治疗（包括磷结合剂和骨化三醇及其类似物）的基础上被随机分至西那卡塞组或安慰剂组。试验中，安慰剂组和西那卡塞组分别有 24% 和 12% 的患者仍有严重的甲旁亢，证实有些患者对西那卡塞治疗无应答。来自印第安纳大学医学院的 Sharon M. Moe 教授团队假设钙敏感受体（CASR）的单核苷酸多态性（SNPs）能改变血透患者对西那卡塞的应答。为了验证该假设，他们使用 EVOLVE 试验中受试者的 DNA 样本进行研究，文章发表于近期的 CJASN 杂志上。总共有 1919 名（49%）患者同意收集 DNA，最终收集了 1852 名受试者（欧洲裔 1067 名，非洲裔 405 名）的 DNA 样本。检测了 CASR 中的 18 个 SNPs 以及维生素 D 受体（VDR）中的 1 个 SNP 与基线时矿物质代谢的生化检测指标之间的关系、从基线时到 20 周时变化的百分比，以及作为独立变量的临床骨折的风险。结果发现：欧洲裔受试者的 CASR SNPs 的次要等位基因 rs1042636 的错位突变与基线血清 PTH 水平相关，rs1801725 的错位突变与基线血磷和 PTH 水平有关。而在非洲裔受试者中，CASR SNPs 的次要等位基因 rs139319 与基线血磷水平有关，rs4300957 与基线血钙水平有关。欧洲裔受试者 CASR SNPs 的次要等位基因多态性与基线血清 PTH 和骨性碱性磷酸酶（AKP）水平增高中度相关（P ≤ 0.03），而这种相关性在非洲裔的受试者样本中没有。与此相反，在非洲裔受试者中，CASR SNPs 的次要等位基因与基线血钙水平和血清 FGF23 水平降低中度相关（P = 0.04），而这种相关性在欧洲裔的受试者样本中没有。在欧洲裔受试者中，两种 SNPs 的次要等位基因（rs937627 和 rs203699）与从基线到第 20 周时 PTH 百分比的降低有关（P&0.04），并且不随着西那卡塞而改变。在欧洲裔和非洲裔受试者中，SNPs（rs1393199 和 rs9740）与西那卡塞治疗引起的血钙降低有关（P ≤ 0.03）。在高连锁不平衡区域的 3 个 SNPs（rs4678044、rs4300957 和 rs7647446）与较高风险的临床骨折有关，在欧洲裔受试者样本中，这一相关性被西那卡塞治疗所减轻（P&0.04）。VDR 的 SNPs 与两组人群的骨折都没有相关性。图-1 CASR 的 SNPs 与欧洲裔受试者基线生化指标之间的相关性图-2 CASR 的 SNPs 与非洲裔受试者基线生化指标之间的相关性这是目前为止在透析患者中进行的最大规模的遗传学研究，评估了所有 CASR 基因的 SNP。全面检测了 CKD-MBD 的临床表现与这些 SNPs 之间的关系。但该研究样本量中等，可能会遗漏某些关联，尤其是在较小样本量的非洲裔受试者中。但总的来说，本研究证实了 CASR 的多种 SNPs 与 CKD-MBD 的基线生化指标相关，并且在欧洲患者人群和非洲患者人群中有所不同。如果能被进一步验证，这些关联可能解释了在欧洲裔患者和非洲裔患者中所观察到的 CKD-MBD 的差别，也能解释两种人群对西那卡塞不同的生化反应。
16:03:22.0
肾脏在维持机体钠水平稳定中起到重要作用。慢性肾脏病（CKD）患者可能因其维持水稳态的能力下降而更易发生血清钠水平的异常。血清钠异常（低钠血症和高钠血症）与普通人群以及各种疾病患者的死亡率、发病率以及住院时长增加有关。但是具体原因不清。因此来自美国贝勒医学院肾脏健康研究所和肾脏科的 Sankar D. Navaneethan 教授团队在 CKD3-4 期的大型患者队列中，研究了血钠水平与全因死亡率和特定病因死亡率之间的关系。文章发表于近期的 NDT 杂志上。研究者在电子健康记录（EHR）为基础的 CKD 登记系统里进行分析。使用 CKD-EPI 公式计算 eGFR，纳入在这项大型卫生保健系统内进行随访的 45333 名 CKD3-4 期的患者（eGFR15-59 ml/min/1.73m2）。使用 Cox 比例风险模型和竞争风险模型，研究了低钠血症（Na&136 mmol/L）和高钠血症（&145 mmol/L）与全因死亡率和特定死因（心血管疾病、恶性肿瘤相关、非心血管/非恶性肿瘤相关）之间的关系。研究人群的平均年龄为 72±11.9 岁，55% 是女性，14% 是非洲裔美国人。研究人群中低钠血症和高钠血症的患病率分别是 8% 和 1.2%，总的钠紊乱患病率是 9.2%。在多因素 logistic 回归分析中，下列变量与低钠血症发生率增加有关：年龄较轻、女性、eGFR 较低、恶性肿瘤、肝脏疾病、充血性心衰、使用利尿剂和吸烟。在研究人群中，11715 名（26%）患者在中位随访 3.6 年的时间里死亡。Kaplan-Meier 生存曲线和独立的多变量 Cox 比例风险分析均显示：基线血钠水平较低和较高的患者全因死亡率较高。在校正相关混杂因素后，低钠血症和高钠血症均与全因死亡率相关。在时间依赖的血清钠重复测定的多变量模型中，低钠血症和高钠血症均与显著较高的全因死亡率有关。在竞争性风险分析中发现，低钠血症与各种特定病因的死亡风险增加显著相关 [心血管疾病死亡 HR 1.16，95%CI 1.04-1.30；恶性肿瘤相关死亡 HR 1.48，95%CI 1.33-1.65；非心血管/非恶性肿瘤相关死亡 HR 1.25，95%CI 1.13-1.39]。而高钠血症与非心血管/非恶性肿瘤相关的死亡率增加显著相关（HR 1.36，95%CI 1.08-1.72）。研究发现低钠血症与年龄、eGFR 和性别之间存在双向的交互作用。这些相互作用表明，低钠血症相关的死亡风险在年轻患者、eGFR 水平较高的患者和男性患者中更高。综上，本研究证实低钠血症与 CKD3-4 期患者的全因死亡、心血管死亡、恶性肿瘤死亡以及非心血管/非肿瘤相关的死亡有关。高钠血症与 CKD3-4 期患者的全因死亡和非心血管/非恶性肿瘤相关的死亡有关。需要进一步的研究来阐明伴有低钠血症和高钠血症的 CKD 患者不同病因特异性死亡的机制。
16:03:12.0
慢性肾脏病患者中，骨与矿物质代谢异常（CKD-MBD）并不少见，激活成纤维细胞生长因子 23（FGF23）在 CKD-MBD 中的病理生理过程中扮演重要角色。新近研究表明，FGF23 不仅参与 CKD-MBD 的病理过程，与 Klotho 形成 Klotho/FGF23 轴，还参与慢性肾脏病（CKD）患者的心肾交互作用，南京医科大学 Xiang Lu 等对此进行综述，发表在最近一期的 Kidney Disease 上。FGF23 作为 FGF 家族成员之一，与 FGF19、FGF21 具有类似独特结构。其主要来源于成骨细胞和破骨细胞，受血磷、活性维生素 D、甲状旁腺激素和 Klotho 等调节。FGF23 在骨骼中生成，参与维持机体的矿物质代谢内稳态。Klotho 分为膜 Kotho 和循环中可溶性 Klotho（图 1）。FGF23 信号通路的启动，依赖 FGF23 与成纤维细胞生长因子受体 (FGFRs) 相结合，膜 Klotho 有助于 FGFRs 选择性地与 FGF23 结合，介导 FGF23 信号通路。跨细胞膜的 Klotho 细胞外组分通过分泌酶离解并进入血液循环，成为可溶性 Klotho（图 2）。可溶性 Klotho 不仅激活 FGFRs 转导 FGF23 信号通路，还作为酶和激素样物质发挥各种生物活性功能。 FGF23 依赖 Klotho，激活 FGFRs 发挥其生物学作用。然而，过高的 FGF23 同样依赖 Klotho 启动病理性效应。图 1& 可溶性 Klotho 的来源在正常生理状态，肾脏是循环中 Klotho 的主要来源。肾脏近端和远端小管均能表达 Klotho 膜蛋白，可能通过选择性剪切产生分泌性 Klotho 蛋白。分泌性 Klotho 蛋白只包含 Kl1 结构域（左侧），直接分泌进入血液循环。其生物学功能还未完全清楚。膜 Klotho 蛋白的细胞外结构域含有 Kl1 和 Kl2，通过分泌酶（secretases）剪切为全细胞外结构域或 Kl1 结构域，直接发挥生物学作用。图 2 成纤维细胞生长因子 23 (FGF23) 和 Klotho 相互作用的模式图&膜 Klotho (绿色) 结合成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) (橙棕色)，结合 FGF23(白色+紫色) 形成 FGF23/2FGFR2/Klotho 复合物。在这个复合物中，Klotho 作为受体替代硫酸乙酰肝素转导 FGF23 信号。FGF23 的受体 FGFRs 包括 FGFR1c、FGFR3c 和 FGFR4，作为 FGF23 的高亲和力受体（左侧）。可溶性 Klotho 可能形成类似的复合物， 减少 FGF23 介导的副作用（中部）。可溶性 Klotho 通过独立性 FGF23 发挥其多种生物学效应（右侧）。在 CKD 的早期阶段，血液和尿中 Klotho 减少，伴随血液中 FGF23 升高。这种变化可作为肾功能不全的早期生物学标记，同时作为 CKD 患者和普通人群心血管疾病（CVD）和死亡的预测因子。此外，Klotho 减少，与 CKD 进展、CKD 患者中血管钙化、心脏纤维化、心脏肥大相关，参与 CVD 发生的病理过程。预防 Klotho 减少，增加内源性 Klotho 产生，或外源性补充 Klotho 减少肾脏纤维化，延缓 CKD 进展，改善 CKD 患者的矿物质代谢，改善心肌病和减轻血管钙化。然而，通过 FGF23 抗体完全消耗 FGF23，却增加血管钙化和高磷血症，因此，对于 CKD 患者中存在的高水平 FGF23，需要通过干预措施降低 FGF23，但不能完全清除血液中的 FGF23，需要保持低水平的 FGF23.总的来说，Klotho/FGF23 不仅可作为 CKD 和 CVD 的诊断和/或预后生物标记物，同时也参与 CKD 和 CVD 的病理生理过程。Klotho/FGF23 轴可能成为肾病临床治疗中的新靶标。
22:24:29.0
有朝阳热心群众举报，就在我们长丰区某医院，ICU 病房里，居然有医生上班期间公开炒股，不顾人民群众安危！这事都捅到荆港头条去了！到现在还没抓到是谁。你们就上班吃喝月底拿工资是吧？都给我起来，赶紧给我布控！今晚上抓不到人谁也别给我睡觉！案卷就在这了，今天查不到都别回来见我！行了，今天忙活一天了，证据也收集的差不多了，谁来说说基本案情吧。从我们目前掌握的证据来看，举报人仅拍摄了当时当事医生炒股的电脑大盘走势图，没有对医生进行偷拍，所以我们排查的可能炒股的对象比较多，唯一特征是穿着白大衣。从我们 24 小时医院的监控录像来看，曾经有多个医生和护士都曾经坐在电脑前目不转睛的看着这张电脑图片，而且上午 10 点还有一个貌似领导的医生带着后面一堆医生到处走动，对着这个电脑指指点点，貌似说着什么，一堆人在他屁股后面频频点头，有的还在记录着什么。一个特殊情况是半夜曾经还有一个穿着打扮和别人不同的青年医生来过，坐在这个电脑前，手里拿着 CT 片子看了又看，特点是戴着一个绿帽子，不知道他是工作需要还是他刻意做出的选择。关队，你觉着呢？从目前走访的情况来看，案情比较复杂。首先我们看现场复杂的脚印可以推断出护士和医生的工作非常繁忙，曾经多次进进出出，而且不止一次来到这个电脑前查看曲线的走势。但可惜的是医院的清洁工工作太卖力，每天打扫两次，现场基本被破坏的差不多了。从鼠标的指纹来看，有多人曾经触摸过鼠标，需要排查的范围非常大，很难让我们快速锁定目标。但也许我们从一开始就带着主观情绪去判断，相信了举报人的话，目标就不对！首先我们分析一个人为什么会炒股？对！想挣钱，穷！外科医生在医生群里算是收入高的，而且都在手术台上，没时间在电脑前炒股！内科医生相对较穷，而且胆子比较小，相对比较保守，第一不敢炒，第二都在写病历，没时间炒！护士更不可能，忙着配药，扎针，换药，护理部开会呢，哪有这闲工夫炒股？而且我们从电脑显示的大盘曲线图来看，这绝对不是一个医生所为！谁炒股都是看一个股票的走势，而这个图呢，有 8 支股票！一个普通股民，怎么可能同时能看的了 8 支股票的走势？第二，你再看股票的走势是多么的奇怪！一会突然拉涨停，一会又被大单砸下来，刚砸下来一会儿，又被拉起来，是不是感觉这是玩呢？而且 8 只股票走势类似！只有一种可能，这个炒股的是超级牛散，私募一哥，专业操盘手！不用我说的吧，目前江湖上私募一哥，专业玩涨停的游资是哪几个还用我说嘛？泽熙翔哥，银河证券赵老哥，光大证券孙哥，杭州牛散章舵主。其中最有可能的是谁？！还不赶紧布控！他们当中唯一一个喜欢穿白衣的就是私募一哥，宁波敢死队总舵主！行了，宏宇，别闹了，你这分析的也不对！他们的电脑上根本就不是炒股的股票走势图！不是股票走势图那是啥？如果你说那是股票走势图，那这是啥？这不停牌了吗？本文作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心 刘东伯
19:27:04.0
自 2011 年、2012 年「史上最严限抗令」的《抗菌药物临床应用管理办法》发布以来，每年均有国家或地方的相关政策、通知出台。全方位联动控制抗生素使用，遏制不合理的医疗行为。然而就在这样一个严格的规范之下，你真的做到抗菌药物「合理使用」了吗？班主任：你知道住院病人在使用抗菌药物前「微生物送检率」之说吗?班主任的某几位医生朋友：不知道啊，那是什么？上面的问答是真实的，班主任有点惊讶。1. 微生物检验样本送检率根据临床微生物标本检测结果合理选用抗菌药物，接受抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物检验样本送检率不低于 30%；接受限制使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物检验样本送检率不低于 50%；接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物送检率不低于 80%。——源自《2013 年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》第 八 条2. 计算公式3. 计算微生物检查送检率的项目按照感染性疾病病原诊断与管理要求，以下各项检查可以作为计算微生物检查送检率的项目：(1) 无菌体液（离心后）细菌涂片染色细菌检查。(2) 合格标本细菌培养。(3) 肺炎链球菌尿抗原。(4) 军团菌抗原/抗体检查。(5) 真菌涂片及培养。(6) 血清真菌 G 实验或 GM 实验。(7) 降钙素原检测（PCT）。特殊病原体（如支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、病毒等）抗原抗体检查，主要用于相关特殊感染诊断，一般需要在检查获得有阳性结果对临床用药才具有参考价值，不计入应用抗菌药物前采样送检率。——源自《抗菌药物临床应用管理办法》时代在变化，医学在进步，如果连基本的概念都不清楚，是不是不应该呢？合理使用抗菌药物，从你我做起。23 节视频教程，带给你一场有关抗菌药物的视听盛筵。课程入口：华山医院抗生素研究所复旦大学（原上海医科大学）附属华山医院抗生素研究所成立于 1963 年，是教育部首批传染病学科博士点、重点学科，卫计委临床药理重点实验室、首批抗感染药临床药理基地、细菌真菌感染诊治培训领衔基地。该研究所临床医师掌握各类感染的常见病原体及其耐药情况，熟悉各类抗菌药物的特性，每天面对纷繁复杂的临床病人，积累了丰富的感染性疾病诊治经验，承担了上海和周边地区大量会诊工作，并负责全国细菌真菌感染专业医师培训。课程入口：
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很多年轻医生对急性心肌梗死的诊断与处理都是一知半解，下面通过一节短视频，从心电图入手，为大家详细解读急性心肌梗死。节选自《常见危重症的识别与处理》第六节ccvideo急性心肌梗死的危险分层：那么急性心肌梗死的处理原则有哪些？该如何在最短的时间内做出正确的处理呢？想知道答案的同学可以报名《常见危重症的识别与处理》视频课程，讲师将为你详细解读。福利时间这门课讲什么？危重患者的识别技巧、电解质紊乱的补液秘籍心律失常的紧急处理、呼吸困难的破解之道胸痛、腹痛，从症状入手，帮你把呼吸、心内、消化的危重症一一梳理，抽丝剥茧，把握疾病的根本，再也不怕各种「坑」。通过这门课，你将学习这些知识谁需要这门课？如果你在急诊科或者ICU，各种危重症简直家常便饭，实战课程你必须拥有；如果你是内科医生，值班的碰到重症和临床上遇到的「坑」还少吗？你不想一次搞定吗？如果你是外科医生，很多危重症初期可都是普通外科症状会来找外科医生的哦，来吧，这节课让你的职业生涯更加安全。
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血培养该什么时候抽？一次抽多少？厌氧瓶和需氧瓶该怎么分配？外周血显示阳性，一定是致病菌导致的吗？该如何区分污染菌和致病菌呢？下面通过一个 9 分钟的短视频，将你在临床上碰到的血培养问题一网打尽。视频节选自《系统解读临床危急值》第五节ccvideo重点，敲黑板！在临床上，除了血培养，痰培养也是非常重要的检验，那么痰培养又有哪些需要注意的地方呢？想知道答案的同学可以报名《系统解读临床危急值》系列课程，讲师将为你一一解答。福利时间这门课讲什么？危重患者的识别技巧、电解质紊乱的补液秘籍心律失常的紧急处理、呼吸困难的破解之道胸痛、腹痛，从症状入手，帮你把呼吸、心内、消化的危重症一一梳理，抽丝剥茧，把握疾病的根本，再也不怕各种「坑」。谁需要这门课？如果你在急诊科或者ICU，各种危重症简直家常便饭，实战课程你必须拥有；如果你是内科医生，值班的碰到重症和临床上遇到的「坑」还少吗？你不想一次搞定吗？如果你是外科医生，很多危重症初期可都是普通外科症状会来找外科医生的哦，来吧，这节课让你的职业生涯更加安全。课程目录1. 血常规和凝血功能相关危急值2. 血气分析和电解质相关危急值3. 血生化危急值（上）4. 血生化危急值（下）5. 微生物学危急值6. 心电图/心超/B超/医学影像科危急值
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近日逛丁香园论坛，发现这样一则站友提问：目前临床上维生素 D 制剂种类繁多，不少医生在药物选用上仍存在疑惑或误区。借此机会，将临床常用的维生素 D 制剂的特征归纳如下，以期对治疗选择有些许帮助。维生素 D 的生理功能维生素 D 是人体必需的一种脂溶性维生素，包括维生素 D1～D5多种形式，其中以维生素 D2（麦角钙化醇）和维生素 D3（胆骨化醇）为主，二者合称为钙化醇。维生素 D 在肝、肾进一步转化为骨化三醇，作为一种激素重新进入血液循环，调节钙、磷的吸收，促进骨骼的生长和重构。维生素 D 缺乏可导致小儿佝偻病、成年人骨软化症和骨质疏松等。最新研究表明维生素 D 缺乏还可影响神经、肌肉、造血、免疫等组织器官的功能。维生素 D 的合成与转化人体皮下储存有从胆固醇生成的 7-脱氢胆固醇，即维生素 D3原，在紫外线的照射下，可转变成维生素 D3，进入血液的维生素 D3与维生素 D 结合蛋白结合后运输。维生素 D3在肝微粒体 25-羟化酶的催化下，被羟化为 25-羟维生素 D3（25-OH-D3）。25-OH-D3是血浆中维生素 D3的主要存在形式，也是在肝中的主要存储形式。25-OH-D3在肾小管上皮细胞线粒体 1-α羟化酶的作用下，生成维生素 D3的活性形式 1,25-二羟维生素 D3&[1,25-(OH)2-D3] ，1,25-二羟维生素 D3作为激素，经血液运输至靶细胞发挥作用。图 1 & 维生素 D 在体内的转化过程维生素 D 缺乏的定义美国医学研究所对维生素 D 缺乏的定义如下：（1）维生素 D 缺乏：25-OH-D＜20 ng/mL；（2）维生素 D 不足：21 ng/mL ≤ 25-OH-D＜29 ng/mL；（3）维生素 D 充足：30 ng/mL ≤ 25-OH-D＜100 ng/mL。临床常用维生素 D 补充制剂1.&阿法骨化醇即 1-羟维生素 D3（1-OH-D3），服用后在肝脏被迅速转化成 1,25-二羟基维生素 D3，后者为维生素 D3的代谢物，能起到调节钙和磷酸盐代谢的作用。由于这一转化过程十分迅速，故阿法骨化醇的临床效应与 1,25-二羟维生素 D3 基本一致。阿法骨化醇无需肾脏转化，可用于肾性骨病；此外，老年患者因 1α-羟化酶活性几乎消失，宜选择阿法骨化醇补充维生素 D3。2. 骨化三醇即 1,25-二羟维生素 D3，是维生素 D3 的活性形式，可促进肠道对钙的吸收并调节骨的矿化，纠正低血钙及过高的血碱性磷酸酶和甲状旁腺素浓度。该药使用的先决条件是足够但不过量的钙摄入量（约 800 mg/d，不应超过 1000 mg/d），在治疗开始时的需进行必要的补钙。因胃肠道对钙的吸收改善，部分患者在维持治疗期间可保持较低的钙摄入量。骨化三醇无需肝、肾转化即可起效，因此可用于肝、肾功能不全的患者。3. 维生素 D3&和碳酸钙维生素 D3维生素 D3&需经肝、肾转化后才可发挥作用，因此不宜用于肝、肾功能不全的患者，以免影响维生素 D3&的临床疗效，且可能加重肝、肾负担。碳酸钙维生素 D3&为复方制剂，主要成分为碳酸钙和维生素 D3，适用于需同时补充钙和维生素 D 的肝、肾功能正常患者。表 1 & 常见维生素 D 补充制剂的临床应用&用药过程中的注意事项1. 警惕高钙血症维生素 D 类药物在使用过程中，高钙血症的发生率较高，尤其是骨化三醇，严重者甚至可出现血管、肾皮质、心肌、肺和胰腺等组织的转移性钙化和功能障碍。为了预防高钙血症，应根据患者血钙水平，决定每日最佳剂量，起始治疗可能使用最小剂量，定期复查血钙水平以调整用量。若用药期间，患者血钙浓度比正常值（9～11 mg/dL，或
μmol/L）高出 1 mg/dL 或血肌酐大于 120μmol/l，则需减少剂量或中止治疗，直至血钙正常。2. 维生素 D 中毒维生素 D 为脂溶性维生素，超剂量服用可在体内蓄积出现药物中毒。急性中毒的症状包括食欲减退、头痛、呕吐、便秘，慢性中毒的表现为营养不良（乏力、体重减轻）、感觉障碍等。实验室检查可见血清 25-OH-D＞375nmol/L（150ng/ml），同时出现血钙、尿钙增加，尿蛋白或血尿素氮增加。X 线表现长骨临时钙化带过度钙化，密度增高，骨皮质增厚，其他组织器官可出现异位钙化灶。急性中毒时的处理措施：（1）洗胃或诱导呕吐，以防药物的进一步吸收；（2）以液体石蜡促进粪便排泄；（3）建议重复测定血钙，如血钙持续增高可使用磷制剂和皮质类固醇，并采取措施以适当利尿。阿法骨化醇、骨化三醇及碳酸钙维生素 D3 的复方制剂等各种产品，均为维生素 D 类药物，临床应用时根据患者病情需要时选择其中一种即可，不能重复给药，并告知患者不需额外补充其他包含维生素 D 的药物。参考资料1. 全国佝偻病防治科研协作组中国优生科学协会小儿营养专业委员会。维生素 D 缺乏及维生素 D 缺乏性佝偻病防治建议。2. 中国老年学学会骨质疏松委员会。维生素 D 学科组专家委员会维生素 D 与成年人骨骼健康应用指南（2014 年标准版）。3. 药品说明书：碳酸钙维生素 D3、阿法骨化醇、骨化三醇等。
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高尿酸血症和痛风的患病率一直在增加，然而比较不同治疗方法的有效性和安全性仍存在不确定性。2016 年 9 月，发表于《Scientific Reports》的一篇系统性综述采用网络 meta 分析方法比较了高尿酸血症不同治疗方法的有效性和安全性。该文系统性综述了 15 个随机对照研究（RCT）（涉及 7246 例患者，截至 2016 年 1 月），比较不同的降尿酸药物（别嘌醇、苯溴马隆、非布司他、pegloticase 聚乙二醇化尿酸酶、丙磺舒）对高尿酸血症的影响。研究终点为药物的疗效和安全性，分别评估了血清尿酸是否达到目标水平以及是否有任何不良事件发生。混合效应大小用比值比（ORs）和 95% 可信区间（CIs）来表示。药物的疗效和安全性按照累积排序概率进行排序。研究结果表明，与安慰剂相比，非布司他、苯溴马隆、丙磺舒、pegloticase 和别嘌醇都能非常有效地降低高尿酸血症的风险。与其它药物相比，非布司他具有最好的疗效和安全性。此外，非布司他 120 mg QD 可以更有效地达成降尿酸目标（OR：0.17,95% CI：0.12–0.24）而且更加安全（OR：0.72,95% CI：0.56–0.91）。方法文献检索策略和选择标准。该项系统综述依据用于健康护理干预研究网络 meta-分析的系统综述和 meta-分析优先报告条目：PRISMA 声明进行。由三位研究者（S.L., H.X.Y. 和 Y.N.G.）根据入排标准独立筛选所有记录。任何意见不一致问题由三位研究者讨论解决。最后，该 meta-分析入选了 15 个合格的 RCTs。图 1. 文献检索与选择的流程图。结果各治疗方法的疗效和安全性排名非布司他 80 / 120 mg QD 表现出优异的疗效和安全性，两者都有较大的曲线下面积。图 2. 降尿酸药物的疗效和安全性累积概率。ALLO = 别嘌醇, FEBU1 = 非布司他 20 mg/d, FEBU2 = 非布司他 40 mg/d, FEBU3 = 非布司他 60 mg/d, FEBU4 = 非布司他 80 mg/d, FEBU5 = 非布司他 120 mg/d, FEBU6 = 非布司他 240 mg/d, BENZ = & 苯溴马隆, PROB = 丙磺舒, PEGL1 = pegloticase 8 mg/2 w, PEGL2 = &pegloticase 8 mg/4 w, PLA = & 安慰剂.降尿酸药物的疗效（X 轴）和安全性（Y 轴）聚类排序图用累计排名概率曲线下面积 (SUCRA) 表示。非布司他在疗效和安全性方面都要优于其它药物，尤其是非布司他 120 mg QD。别嘌醇在收益和风险排名中都处于居中位置。与 pegloticase 8 mg 2w 相比，pegloticase 8 mg 4w 表现出更好的疗效和安全性。苯溴马隆和丙磺舒排名相似，总体收益适中。但是，丙磺舒的安全性排名最差。图 3. 降尿酸药物的疗效和安全性聚类排序图。ALLO = 别嘌醇, FEBU1 = 非布司他 20 mg/d, FEBU2 = 非布司他 40 mg/d, FEBU3 = 非布司他 60 mg/d, FEBU4 = 非布司他 80 mg/d, FEBU5 = 非布司他 120 mg/d, FEBU6 = 非布司他 240 mg/d, BENZ = & 苯溴马隆, PROB = 丙磺舒, PEGL1 = pegloticase 8 mg/2 w, PEGL2 = &pegloticase 8 mg/4 w, PLA = & 安慰剂.结论总之，这项系统性综述和网络 meta-分析为 ULT 有效性和安全性提供了明确的证据。经比较达到 sUA 治疗目标的能力及不良事件的发生，非布司他在降尿酸药物中排名第一。苯溴马隆和丙磺舒有中等疗效，但是会引起不愉快的副反应。该研究发现支持推荐 XOIs，如非布司他和别嘌醇。Pegloticase 和相似的新型尿酸酶药物需要通过 RCTs 和 meta-分析做更进一步的研究。文献来源：Comparative efficacy and safety of urate-lowering therapy for the treatment of hyperuricemia: a systematic review and network meta-analysis.Scientific Reports. 2016 Sep 8;6:33082.(SCI 影响因子：5.228)
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抗菌药物是治疗细菌感染最主要的武器，在这些武器当中，头孢菌素无疑是品种最多，临床应用最广的一大类药。目前，临床应用较多的口服品种主要有头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯。这三个药在药效学、药动学、不良反应等方面各有特点。本期问答头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯对哪些菌群都存在一定活性？头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯各自存在的不良反应有哪些？三者分别在药物吸收、半衰期及代谢上存在何种差异？除此之外还有哪方面的差异？参考答案药物历史1.& 头孢克洛20 世纪 80 年代初上市的第二代高效口服头孢菌素，该药由于疗效显著，并且能够口服适合门诊用药而赢得了市场，连续数年创抗生素销售额第一的纪录。头孢克洛之所以被归为二代头孢菌素（也有人把它归为一代），由于它对流感嗜血杆菌的活性比一代的头孢氨苄更强，因而更适用于治疗中耳炎等感染。&2. 头孢呋辛于 1978 年在英国、爱尔兰、德国和意大利首先上市，随后在全球许多国家地区销售。头孢呋辛的显著特点是对细菌所产生的β - 内酰胺酶具有高度稳定性，从而保障了优良的抗菌活性，且极少发生不良反应，在临床被广泛应用于对抗敏感菌引起的多种感染。&3.& 头孢丙烯由美国首先研制成功，并于 1992 年上市，是美国 FDA 批准的第一个可用于治疗儿童中耳炎和鼻窦炎的口服头孢菌素类抗生素。&三者都对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌都有一定活性，但在作用强度及对产酶细菌耐药方面各有差异。药效学1. 头孢克洛对肺炎链球菌抗菌活性差（ABX 指南），对产 β - 内酰胺酶的流感嗜血杆菌无效。2. 头孢呋辛酯对葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌产生的β－内酰胺酶相当稳定。对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌有较强抗菌活性。3. 头孢丙烯对革兰氏阳性菌中的金黄色葡萄球菌（包括产β－内酰胺酶菌株）、肺炎链球菌、化脓性链球菌有很强抗菌活性。对革兰氏阴性杆菌中的流感嗜血杆菌（包括产β－内酰胺酶菌株）、卡他莫拉菌（包括产β－内酰胺酶菌株）具有很强的抗菌活性。 & & & & & & &药动学头孢克洛和头孢丙烯在吸收方面较头孢呋辛酯要好，头孢呋辛酯因为脂溶性强，和食物同服吸收好。头孢克洛可分布在中耳脓液、唾液、泪液，并且达到治疗浓度；头孢呋辛酯可分布于全身细胞外液，如胸膜液、关节液、痰液、房水等；头孢丙烯可分布于全身组织及体液，扁桃体及腺状组织好。头孢呋辛酯和头孢丙烯半衰期较头孢克洛长，因此可一日给药 2 次，而头孢克洛普通剂型需给药三次。三药大多以原型从尿排出。&不良反应1. 头孢克洛相对其他头孢菌素来说，其报告的血清病样反应发生率较高。小儿尤其常见，典型症状包括皮肤反应和关节痛。2. 有一项研究，头孢呋辛被认为是头孢菌素中最容易导致速发型超敏感反应的药物。3. 头孢丙烯的不良反应主要为胃肠道反应，包括腹泻，恶心，呕吐和腹痛等&临床评价1. 头孢克洛（1）因为其在中耳脓液、唾液、泪液高，适合治疗耳科、口腔科、眼科感染。（2）因为其口感较好，比较适合儿科患者。（3）因为其对肺炎链球菌抗菌活性稍差，且痰中浓度低，治疗下呼吸道感染时，不是一个理想药物，不做首选（ABX 指南）。（4）相对其他头孢菌素来说，其报告的血清病发生率较高。2. 头孢呋辛酯（1）头孢呋辛是头孢二代中有静脉剂型的抗生素，可以进行序贯治疗。（2）头孢呋辛酯对β - 内酰胺酶高度稳定，适合治疗产酶的细菌感染。（3）脂溶性强，和食物同服生物利用度高，头孢呋辛酯为前体药，吸收后需要在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶水解为头孢呋辛，胃肠道吸收障碍者禁用。（5）头孢呋辛酯半衰期较头孢克洛长，可一日给药 2 次。3. 头孢丙烯（1）头孢丙烯对产β－内酰胺酶菌株的金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌具有很强的抗菌活性，适合治疗产酶的细菌感染。（2）头孢丙烯在口服二代头孢菌素中，对肺炎链球菌效果良好，因此是 IDSA 推荐用于治疗青霉素敏感的肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎的二代头孢，但目前还未获得 FDA 批准。（3）头孢丙烯的药动学较好，生物利用度高，可一日给药 2 次（轻度感染可给药 1 次），临床应用方便（4）头孢丙烯较其他两个抗生素相比，适应证中无治疗泌尿生殖系统感染。&参考文献1. MICROMEDEX 事实数据库2. 英国处方集（BNF 70）3. 美国药品 NDC（国家药品编码）与药品说明书数据库4.& 马丁代尔药典（第 36 版）5. 中国医师药师临床用药指南. 第二版6. ABX 指南—感染性疾病的诊断与治疗. 第二版.John G. Bartlett, MD， Paul G. Auwaerter, MD, FACP, FIDSA，Paul A. Pham, PharmD.7. 新编药物学. 第 17 版. 主编 陈新谦, 金有豫，汤光8. 实用抗感染治疗学. 第二版. 主编 汪复 张婴元-----------------------------------------------------答案查看方法：参与评论或收藏此文章，第二个工作日 16:30 可在「我的」－「我的消息」中查看更新的答案并接收到答案更新提醒。您的评论我们都已收到，为节省大家的时间，评论区仅展示精彩评论，可点赞表示支持哟～点击阅读上期用药问答：及答案（如果无法跳转请下载用药助手 App 阅读更多精彩问答）。
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大家在临床上经常会遇到这样的问题：在长期使用利尿剂治疗心力衰竭患者的过程中，随着药物剂量的增加利尿效果会越来越差。这种现象就是我们常说的「利尿剂抵抗」。何为利尿剂抵抗？对于利尿剂抵抗的定义，目前尚未达成一致的共识，通俗的讲就是在应用利尿剂的过程中出现利尿效果降低的现象。但大多数学者认为，利尿剂抵抗是指每日静脉使用呋塞米剂量 ≥ 80 mg 或相当于上述呋塞米日剂量的其他利尿剂，但仍不能达到合适的尿量（0.5～1.0 ml/k·h）[1]。也有一部分学者认为利尿剂抵抗是指，在适宜的利尿剂剂量下，每天体重减少小于 0.5~1.0 kg。出现利尿剂抵抗的常见原因&[1-2]1. 肾功能不全：如肾前性急性肾衰竭或药物所致的急性肾功能不全；2. 利尿剂到达肾小管障碍：包括肠道吸收利尿剂障碍、严重的肾小管病变等；3. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活：远端小管和近端小管对钠重吸收增加；4. 药物相互作用：如阿司匹林等非甾体抗炎药与利尿剂合用导致利尿效果下降；5. 低蛋白血症：袢利尿剂在体内需与蛋白结合才能发挥生物学作用；6. 低钠血症：低钠血症引起远曲小管钠盐转运减弱或高醛固酮血症，引起钠潴留；7. 食物影响：如高钠饮食，此外利尿剂与食物同服将导致吸收减少。预防或改善利尿剂抵抗的措施利尿剂是治疗心力衰竭的基础用药，临床上利尿剂抵抗的发生率可以高达 20% ～35%[2-4]。发生利尿剂抵抗时，心力衰竭患者的近期及远期死亡率均会明显升高 [5-7]。因此，有效处理利尿剂抵抗对改善心衰患者的预后至关重要。常见的预防或改善利尿剂抵抗的方法有以下几种 [1,8-10]：1. 针对具体病因治疗急性肾损伤，如补充血容量或停用引起急性肾损伤的药物；2. 酌情停用可能降低利尿剂疗效的药物，如非甾体类抗炎药、糖皮质激素、盐皮质激素、促肾上腺皮质激素、雌激素、抗惊厥药等；3. 联合应用不同类型的利尿剂或换用其他袢利尿剂 [1]：当单独使用袢利尿剂效果不好时，可以联合应用噻嗪类利尿剂和 (或) 螺内酯等。噻嗪类利尿剂是最常与袢利尿剂联合应用的药物，包括氢氯噻嗪（25～100 mg/d）、氯噻酮 （500～1000 mg/d）[1]；或联用阿米洛利（5～10 mg/d）、螺内酯（100～200 mg/d）[11]。4. 将利尿剂由静脉注射改为持续静脉滴注。当利尿剂达到最大利尿剂量的时候，即使再增大单次给药剂量也不会增加利尿效果，此时应该增加给药频次。通常呋塞米持续静脉滴注的剂量为 0.1～0.75 mg/kg·h，根据具体的肾功能水平进行调整 [1]。5. 换用或在袢利尿剂的基础上加用新型利尿剂，如精氨酸加压素受体拮抗剂托伐普坦。单用时剂量一般为 7.5～30 mg/d ，疗程一般为 1~2 周。但与袢利尿剂联合应用时，其剂量一般不超过 15 mg/d[12]。6. 袢利尿剂联合小剂量多巴胺静脉滴注。这一策略尤其适合于伴有血压偏低的左室收缩功能下降的心力衰竭患者 [1]。研究表明小剂量多巴胺联合呋塞米静脉滴注的利尿效果优于小剂量多巴胺静滴+口服呋塞米[3]。7. 提高血浆晶体或胶体渗透压。8. 超滤，是利尿剂抵抗的最后杀手锏。近年来超滤成为利尿剂抵抗心力衰竭患者替代袢利尿剂治疗 ADHF 的有效方法，可快速清除过多的容量负荷与钠盐，减少水钠潴留。临床上真正遇到利尿剂抵抗的患者时，需要根据患者的具体情况或主要病因采取针对性治疗措施，合理把握用药剂量和频次，才能达到理想的疗效。（文章中的药物剂量仅供临床医生参考）参考文献[1] 崔炜. 心力衰竭患者利尿剂抵抗的处理策略 [J]. 中国心血管病杂志，2015， 2 0(1):1-3.[2] Iqbal J,Javaid MM.Diuretic resistance and its management[J].Br J Hosp Med(Lond),3-C107．[3] Cox ZL,Lenihan DJ.Loop diuretic resistance in heart failure:resistance etiology-based strategies to restoring diuretic efficacy[J].J Card Fail,-622．[4] Shchekochikhin D,Al Ammary F，Lindenfeld JA,et al.Role of diureti-cs and ultrafiltration in congestive heart failure[J].Pharmaceutical-s ( Basel) ，1-866．[5] Mecklai A,Subacius H,Katz S.Diuretic resistance and clinicaloutcomes in patients hospitalized for worsening heart failure:insights from the EVEREST(efficacy of vasopressin antagonism in heart failure: outcome study with tolvaptan)trial[J].J Card Fail, Suppl) : S33-S34．[6] Cleland JG,Coletta A，Witte K.Practical applications ofintravenous diuretic therapy in decompensated heart failure[J]．Am J Med， Suppl 1):S26-36．[7] Neuberg GW,Miller AB，O'Connor CM,et al.Diuretic resistance predicts mortality in patients with advanced heart failure[J].Am Heart J,-38．[8] Paul RV.Rational diuretic management in congestive heart failur-e：a case-b-ased review[J].Crit Care Nurs Clin North Am,3-460．[9] Cox ZL, Lenihan DJ.Loop diuretic resistance in heart failure:res-istance eti-ology-based strategies to restoring diuretic efficacy[J].J Card Fail,1-622．[10] 朱丁季，刘长华，许顶立. 心力衰竭患者利尿剂抵抗及其防治 [J]. 中华心血管病杂志，) :200-202.[11] Ellison DH．Diuretic therapy and resistance in congestive heartFailure[J].Cardiology,2-143．[12]Kida K，Shibagaki Y，Tominaga N,et al.Efficacy of Tolvaptan Added to Furosemide in Heart Failure Patients with Advanced Kidney Dysfunction: A Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study[J].Clin Pharmacokinet，2014 Oct 11.(Epub ahead ofprint)
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临床输液中，有时为了减少输液量，经常将两种以上的药物放到同一溶剂中，但不同的药物混合后可发生物理或化学配伍变化。许多药物的化学反应难以从外观看出来，因此药物的配伍禁忌应引起临床高度关注。本期问答维生素 C 与胰岛素联用时有哪些禁忌？其与哪些药物联用时会降低药效？维生素 B6 与哪些药物合用时会增加不良反应的发生概率？胰岛素与哪些药物联用会降低其作用效果？盐酸氨溴索不能与哪些注射液混合使用？除此之外还有哪些药物联用的配伍禁忌？参考答案1. 维生素 C（1）维生素 C 与脂溶性维生素：从药理、病理学方面分析，两药合用是有利的。然而维生素 C 具有强还原性，而维生素 K1 为氧化剂，两药混合后，可发生氧化还原反应，维生素 K1 结构可被还原，从而失去止血作用；（2）维生素 C 与胰岛素：胰岛素属于弱碱性药物，而维生素 C 具有强还原性，合用会使胰岛素分子变质而失效；（3）维生素 C 与氨茶碱：二者配伍时可发生浑浊、沉淀、变色和效价降低等现象；（4）维生素 C 与碳酸氢钠：维生素 C 水溶液显酸性，碳酸氢钠是碱性药物，二者配伍时可引起酸碱中和而使维生素 C 失效。2. 酚磺乙胺（1）酚磺乙胺与氨基己酸：二者均为止血药，氨基己酸主要用于纤溶性出血，有凝血作用。酚磺乙胺能使血小板数量增加，并增强血小板的凝集和黏附力。混合应用后易发生血栓；（2）酚磺乙胺与奥美拉唑：酚磺乙胺为酸性，奥美拉唑钠为弱碱性，配伍后发生中和反应，从外观可看到溶液的颜色发生了明显变化；（3）酚磺乙胺与碳酸氢钠：酚磺乙胺与碱性药物如碳酸氢钠配伍使用时，其结构容易受到破坏，导致药物由无色变为橙红色，并使患者出现输液反应，应谨慎配伍。3. 维生素 B6（1）维生素 B6 与氨苄西林钠：配伍时易析出白色沉淀，维生素 B6 被破坏分解，析出的晶体和分解产物可能增加不良反应的发生概率；（2）维生素 B6 与头孢呋辛钠：二者合用会析出结晶，出现混浊；（3）维生素 B6 与地塞米松磷酸钠：二者溶液混合后可能出现混浊、沉淀、产气、变色、失效、增毒或拮抗。4. 氯化钾（1）氯化钾与盐酸万古霉素：盐酸万古霉素（pH 值 2.5- 4.5）与氯化钾注射液（pH 值 5.5-8.5）同用，盐酸万古霉素易出现沉淀；（2）氯化钾与脂肪乳：脂肪乳通过乳滴间阴离子的相互排斥作用达到稳定，加入阳离子药物会破坏这种平衡，使脂肪乳微粒聚集，降低药效并给患者造成潜在危险。5. 胰岛素（1）胰岛素与盐酸多巴胺：二者 pH 值不同，盐酸多巴胺在 pH 4-6.6 内稳定，而胰岛素的 pH 为 7-7.8，同时应用则多巴胺会分解为有色物质；（2）胰岛素与肌苷：两药 pH 值不同，合用会引起效价降低；（3）胰岛素与盐酸异丙嗪：联用会降低胰岛素的效果；（4）胰岛素与碳酸氢钠：联用不利用胰岛素的吸收。6. 头孢曲松钠（1）头孢曲松钠与碳酸氢钠：头孢曲松钠与 5% 碳酸氢钠配伍后产生气泡，pH 值显著变化，不宜配伍；（2）头孢曲松钠与含钙制剂：头孢曲松与钙离子配伍生成沉淀，因而不宜与氯化钙、葡萄糖酸钙、林格液、乳酸林格等含钙溶液配伍。7. 硫酸阿米卡星（1）硫酸阿米卡星与氨茶碱：前者为强酸弱碱盐，其 pH 4.0- 7.0，呈酸性，后者 pH 9.6，呈碱性，两者合用属酸碱配伍禁忌，有氨茶碱沉淀析出；（2）硫酸阿米卡星与美洛西林钠：美洛西林的β-内酰胺环可与阿米卡星的氨基糖苷发生交联，生成灭活性的氨基酰胺化合物，致使氨基糖苷类药物失效。8. 葡萄糖酸钙因含钙药物与含磷酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐及一些弱酸弱碱盐类药物存在配伍禁忌，这些药物配伍后会产生不溶于水的钙盐。9. 甘露醇甘露醇与地塞米松：两者混合，可能析出甘露醇的结晶，患者使用后易引起电解质平衡紊乱，导致低血钾。10. 盐酸氨溴索盐酸氨溴索不能与 pH 值大于 6.3 的其他注射液混合使用，因为 pH 升高可导致本品游离沉淀；而肌苷注射液（pH 8.8-9.1）、谷氨酸钠（pH 7）、碳酸氢钠（pH 7.5-8.5），故不可联用。参考资料1.6759 对药物配伍速查与释疑手册 [M]. 化学工业出版社，2015 年 1 月.2. 安全输液 [M]. 化学工业出版社，2014 年 3 月.-----------------------------------------------------答案查看方法：参与评论或收藏此文章，第二个工作日 16:30 可在「我的」－「我的消息」中查看更新的答案并接收到答案更新提醒。您的评论我们都已收到，为节省大家的时间，评论区仅展示精彩评论，可点赞表示支持哟～点击阅读上期用药问答：及答案（如果无法跳转请下载用药助手 App 阅读更多精彩问答）。
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2017 年 9 月 12-16 日，由中华医学会肾脏病年会在风景秀丽的江城武汉隆重召开。此次年会上专门安排了《中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识》（以下简称专家共识）的专题讲座。专题由华中科技大学附属同济医院的徐钢教授主讲。徐钢教授深入而全面的介绍了《专家共识》的内容。徐钢教授的学术分享中，徐钢教授深入而全面的介绍了《专家共识》的背景、意义和要点内容。要点一：早期干预，早期治疗CKD 患者 HUA 的降尿酸治疗，建议根据患者的伴随症状、合并症、并发症、肾功能情况和尿酸水平合理实施。对于伴有痛风的 CKD 患者，应在早期积极给予非药物治疗及降尿酸治疗。对于无症状的伴有 HUA 的 CKD 患者，男性血尿酸＞420 μmol/L，女性血尿酸＞360 μmol/L，建议降尿酸治疗。治疗的血尿酸水平最低控制目标应＜360 μmol/L[28]，在伴有严重痛风时建议控制目标＜300μmol/L[29]。不推荐长期维持血尿酸水平＜180 μmol/L[29]。要点二：CKD 合并 HUA 的诊断CKD 的分期参考改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）的标准。HUA 的诊断标准：正常嘌呤饮食状态下，非同日 2 次空腹血尿酸（SUA）水平，男性＞420μmol/L，女性＞357μmol/L；没有出现痛风或痛风石时为无症状 HUA。要点三：生活方式干预建议患者每日饮水量 2000 ml 以上，患者需要结合肾脏功能及血压情况，适量饮水。建议碱化尿液至尿 pH 在 6.2～6.9 范围间，碱化尿液过程中要注意检测患者的尿 pH 值。在 CKD 患者中碳酸氢钠需要注意钠负荷诱发患者充血性心力衰竭和水肿的可能。要点四：急性痛风发作治疗CKD 患者在使用 NSAIDs 时应警惕引起急性肾损伤，更应充分水化和碱化尿液，密切注意肾功能情况。秋水仙碱不能用于重度肾功能或肝功能损害的患者。要点五：降尿酸药物治疗对于伴有痛风的 CKD 患者，应在早期积极给予非药物治疗及降尿酸治疗。对于无症状的伴有 HUA 的 CKD 患者，男性血尿酸＞420μmol/L，女性血尿酸＞360μmol/L，建议降尿酸治疗。降尿酸一线药物包括抑制尿酸生成药物（别嘌醇和非布司他），促进尿酸排泄药物（苯溴马隆和丙磺舒）可为备选药物，治疗的血尿酸水平最低控制目标应＜360μmol/L，在伴有严重痛风时建议控制目标＜300μmol/L。不推荐长期维持血尿酸水平＜180μmol/L。要点六：降尿酸药物的选择对于 CKD 合并高尿酸血症的患者而言，选择安全高效的降尿酸药物尤为重要。该共识指出，CKD 患者降尿酸首选一线药物是抑制尿酸合成药物（别嘌醇和非布司他），促进尿酸排泄药物（苯溴马隆和丙磺舒）可为备选药物。为便于 CKD 合并 HUA 患者的降尿酸药物选择，《专家共识》整理并罗列了不同时期 CKD 患者的药物选择推荐，如下表：要点七：非布司他安全性得到临床验证针对高尿酸血症不同治疗方法的有效性和安全性比较的研究分析显示，与其他药物相比，非布司他具有更好的疗效和安全性，中度肾功能不全（eGFR30～89 ml/min）的患者无需调整剂量。对于 CKD4 期及以上患者，已有多项研究显示非布司他的有效性及安全性，建议起始剂量为 20 mg，每日 1 次。与既往其他学科的专家共识不同，本次《共识》充分结合慢性肾脏病患者的疾病特点，并依据现有的临床证据和国内顶级肾脏病领域专家的临床经验，针对慢性肾脏病合并高尿酸血症患者给出了专业的治疗指导意见，充分考虑了患者在高尿酸血症有效治疗同时的肾脏保护。相信该共识一定会极大地促进我国临床实践中 CKD 合并 HUA 患者的规范化治疗，造福更多患者！
18:35:50.0
9 月 14 日，《慢性肾脏病合并高尿酸血症诊治专家共识》（以下简称共识）新闻发布会在武汉国际会议中心成功举办，中华医学会肾脏病学分会主任委员余学清教授、全国副主委浙江大学附属第一医院陈江华教授、中大医院刘必成教授、山西省人民医院李荣山教授，中国医科大学附属第一医院王力宁教授，四川省人民医院王莉教授，湘雅医院周巧玲教授、广西医科大学附属医院廖蕴华教授、中山大学附属第一医院陈崴教授等多位肾脏病专家及国内多家专业、大众媒体的代表参加了本次发布会。CKD 合并 HUA 规范化治疗刻不容缓余学清教授首先介绍了共识制定的背景。众所周知，慢性肾脏病（CKD）已成为全球性重要公共卫生问题。中国流行病学研究显示，我国普通人群 CKD 的患病率为 10.8%，中国南方地区普通人群为 12.1%，北方地区普通人群为 16.9%，农村地区为 13.6%，高原地区藏族人群为 19.1%。CKD 持续进展至终末期肾病（ESRD）会严重影响患者的生存和生命质量。ESRD 所需的医疗费用也对国家、社会和患者家庭造成巨大的经济负担。寻找可控的危险因素进而采取针对性措施对于延缓 CKD 的持续进展非常重要。参加新闻发布会的各位专家也分别发表了自己对本次共识制定的意见、王力宁教授和李荣山教授分别提到，认为传统降尿酸药物在肾功能不全的患者使用中存在减量使用、效果下降、使用禁忌等多种因素，而非布司他在中重度以上肾功能不全患者中的使用的有效和安全性近年来的证据也是越来越充分，同时在药物的相互作用方面也是显著优于传统降尿酸药物，因此共识对此予以肯定。共识的制定与主要内容面对 CKD 合并 HUA 领域这一现状，由中华医学会肾脏病学分会主任委员余学清教授牵头，在共识编撰小组的各位专家努力下，2016 年 10 月共识起草工作正式启动，经过近一年时间的筹备、文献收集和整理、撰写及多次修订，最终于 2017 年 6 月在《中华肾脏病杂志》上正式发布。这也是国内外第一部阐述慢性肾病患者合并高尿酸血症诊疗的专家共识，共识主要包括：证据来源、诊断标准、分型和治疗等 3 部分内容。其中作为共识主体的治疗部分，介绍了患者教育和规律随访监测，饮食治疗，降尿酸的药物治疗等方面内容。本共识在国内诸多指南和共识中第一次提出了将抑制尿酸生成的药物作为 CKD 患者降尿酸的一线治疗药物。尤其在中重度 GFR&30 ml·min&-1&·(1.73 m 2 )&-1 的患者，新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂——非布司他有独特的安全性优势。此外，共识还介绍了在降尿酸药物治疗 CKD 患者 HUA 时，药物之间的相互作用情况。在共识发布后，为进一步宣传共识，使慢性肾脏病合并高尿酸血症诊治更规范化，造福更多患者，中华医学会肾脏病学分会将继续启动一系列的共识推广活动。专家们还号召在该领域进行进一步的研究，为将来的临床指南的制定提供更多循证医学依据。
16:40:04.0
2017 年 Lancet 杂志上发表了 Fellstr?m BC 等人公布的 NFEIGAN 试验（一项布地奈德缓释剂治疗 IgA 肾病的安慰剂对照的 IIb 期随机临床试验）结果的文章。为此来自德国亚琛 RWTH 大学肾脏和临床免疫科的 Ju¨rgenFloege 教授在 2017 年的 Kidney International 杂志上对 NFEIGAN 试验发表了述评。IgA 肾病（IgAN）是亚洲人群最常见的肾小球肾炎，但对其的最佳治疗方案还不清楚，造成这种不确定性的关键原因包括：发病机制的许多方面还存在认知差距，缺乏合适的临床前模型来研究新的措施，需要可靠的生物标志物来提示疾病的活动性，尤其是大多数患者缓慢渐进的病程需要较长的研究时间。尸检研究或移植肾的即刻肾活检研究均发现 IgAN 非常常见，但由于自发缓解或者仅有轻度的尿检异常，许多人并不会到医院就诊。即使已明确诊断为 IgAN 的患者，也只有少部分出现显著的肾小球滤过率（eGFR）降低。因此，必定存在决定 IgAN 进展的修饰因子。潜在的修饰因子可能包括：遗传因素、环境因素（如肥胖或吸烟）、常见的继发性疾病如高血压病。对有 IgAN 进展风险的患者而言，主要治疗措施之一就是强化的支持治疗，尤其是血压降低、蛋白尿减少和生活方式改变，这一点已被 STOP-IgAN 试验所证实。STOP-IgAN 试验证明了全身免疫抑制治疗联合全面的支持治疗，在保护 eGFR 方面并不优于单独的支持治疗。在 IgAN 中早已认识了粘膜-肾脏轴。最显著的关联便是：虽然许多免疫性肾脏疾病会被先天固有免疫所刺激触发，但急性呼吸道感染会加重 IgAN 病情。关于这一相互作用更加特异性的证据包括：对粘膜抗原刺激放大的全身反应、对饮食中蛋白质的粘膜反应增加、亚临床的肠道粘膜炎症、肠道通透性增加、以及 IgAN 与胃肠道疾病少见的关联。基于这一背景以及来自瑞典的一个小规模的预实验结果，进行并完成了 NEFIGAN-IIb 期的一项 RCT 研究，验证一种在回肠末端释放药物的新型糖皮质激素布地奈德的靶向缓释剂（TRF）治疗 IgAN 的效果。经过 6 个月的洗脱期来优化阻断肾素血管紧张素系统。153 名持续蛋白尿的 IgAN 患者被随机分至安慰剂组、8 mgTRF 组和 16 mgTRF 组，随访 9 个月。最终 149 名患者被纳入有效性分析。主要结局：TRF 组蛋白尿平均水平降低 24%，安慰剂组没有降低。eGFR 在 TRF 组稳定，在安慰剂组降低大约 10%。但是 TRF 布地奈德使 GFR 稳定的部分效应可能是不真实的，因为：TRF 布地奈德导致的糖皮质激素较小的全身效应仍然存在，这些可能会影响肌肉的质量进而影响肌酐的产生。虽然不良事件总的发生率方面没有统计学显著性差异，但糖皮质激素有关的不良事件和停药反应在 TRF 布地奈德组更常见。罕见发生严重的不良事件，而且大多被认为是与研究药物无关那么如何比较看待 NEFIGAN 试验与近期其它 IgAN 领域大型的 RCT 研究呢？首先，在其它几项试验中都观察到对照组 eGFR 降低，NEFIGAN 试验也观察到了相似的结果。不同的是，STOP-IgAN 试验中，相对积极的支持治疗方法显著延缓了 eGFR 降低，以至于没有观察到在加用免疫抑制治疗后有获益。其次，与其它几项试验相比，NEFIGAN 试验的受试者病情相对较轻（基于蛋白尿水平），病情分期晚者较少（基于 eGFR）。与之相反，STOP-IgAN 试验和 TESTING 研究评估了 CKD 更晚期的患者，终末期肾病的风险更高。因此，不清楚 TRF 布地奈德是否在晚期 IgAN 患者中一样有效。第三，NEFIGAN 试验和最近其它几项 RCT 研究不同之处在于不良事件方面。早期来自意大利和中国的 RCT 研究中，尽管使用了 6 个月的大剂量强的松治疗（起始 0.8-1.0 mg/kg/d 口服 2 个月），但没有观察到严重不良事件发生。这与 STOP-IgAN 研究和 TSETING 研究形成强烈的对比，后两者的糖皮质激素治疗组有较多的感染、新发糖尿病和体重增加等不良事件发生。TESTING 研究还因为甲强龙组发生致死性的感染而提前中止了试验。不论是 TRF 缓释剂型的布地奈德还是标准剂型的布地奈德，都显著增加严重感染或新发糖尿病的风险。总之，TRF 布地奈德可能为有疾病进展风险的 IgAN 患者的治疗提供了一个全新且相对安全的选择。尽管对安慰剂组较高比例的 eGFR 降低存在担心，提示可能支持治疗强度不够，但是 TRF 布地奈德仍代表了一种具有吸引力的全新的以病理生理机制为基础的治疗 IgAN 的方法。目前正在计划进行 III 期临床试验，让我们一起来期待结果。
16:40:01.0
丙肝肝硬化是透析患者死亡的一个重要原因。第二代的直接抗病毒药物的出现使得对于之前治疗失败的丙肝的治愈率大大增加。但是由于大部分直接抗病毒药物都通过肾脏代谢，所以不推荐用于严重肾功能损害的患者。最近美国肝脏病研究组织的指南推荐 ProD（Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir/Dasabuvir) 和 elbasvir/grazoprevir 用于治疗严重肾功能损害患者的 1a，1b 和 4 型 HCV 感染，因为这些药物主要通过胆道排泄。意大利 Agostino Gemelli 医院的 Francesca 等发表了关于 ProD 方案应用于透析伴丙肝肝硬化患者的首个临床报道，发表于最近一期的美国肾脏病杂志。研究选择了意大利 3 个中心的 10 个维持性血液透析的丙肝伴代偿性硬化或者重度肝纤维化的男性患者。其中 7 个患者为代偿性肝硬化，6 个患者为 (Child-Turcotte-Pugh)&CTP A5，1 个患者为 CT