促生长素抑制素受体的激动剂和拮抗剂的制作方法
专利名称促生长素抑制素受体的激动剂和拮抗剂的制作方法
技术领域本发明涉及取代的β3-Phe-Trp-β3-Lys-β-三肽及其衍生物、它们的制备方法、含有这些作为促生长素抑制素受体激动剂/拮抗剂的化合物作为活性剂的药物制剂，所述药物制剂用于治疗可因本发明化合物调节促生长素抑制素受体活性、特别是促生长素抑制素受体sst4活性而受到影响的病症。
促生长素抑制素(SRIF)是一种与G蛋白偶联受体作用而影响多种细胞过程的激素。其天然存在两种主要的环状形式十四肽形式和28氨基酸形式。已知其影响细胞生长并抑制激素和神经递质如儿茶酚胺、胰岛素、生长激素、Ghrelin、胰高血糖素、促胃液素、促胰液素和胆汁等的分泌。SRIF的这些不同的生物学活性受到一族五种不同的受体sst1至sst5的介导，SRIF在低皮摩尔范围内以相等程度强有力地与这些受体结合。但是，在不同SRIF受体之间的功能丰余性程度还是未知的。
目前认为，在脑部和外周、包括肠、胰和肺，促生长素抑制素均在调节激素/递质释放方面发挥重要作用。其结果是，此多肽影响不同介质的分泌而对整个身体/系统的功能如生长和体内平衡具有多效作用。例如，在脑中，促生长素抑制素调节下丘脑-垂体轴，阻断生长激素的释放。
已知关于促生长素抑制素控制分泌的分子机制的以下细节促生长素抑制素是7TM G-蛋白偶联受体家族的配体，所述受体sst1到sst5在分布和偶联途径方面不同。通过G-蛋白，这些受体影响若干途径，包括抑制腺苷酸环化酶(AC)和cAMP信号发生，活化蛋白酪氨酸磷酸酶PLD和PLA。这些受体还影响K、Ca和Na通道功能以及细胞内的钙转移。这些机制使得促生长素抑制素能够抑制激素分泌并对增殖发挥作用。具体而言，已知sst4经由G-蛋白抑制cAMP信号发生、活化PLD和PLA2、改变Ca/H通道活性、抑制Na/K交换器NHI1并活化MAPK途径。这些途径导致对突触残余物和颗粒的胞外分泌、包括GABA和谷氨酸释放的抑制作用，并促进增殖。
考虑到促生长素抑制素的多效作用，故若有可能希望能够在特定组织选择性地引发特定效应。尽管SRIF受体亚型已通过分子克隆和药理学进行表征，但选择性配体对于单个亚型的可利用性仍然相对有限。第一个合成的SRIF肽类似物如生长抑素八肽(octreotide)以相似的亲和性与两种或多种受体亚型结合。不过近来Rivier等人(2003)已经开发出对sst4受体具有高度选择性亲和性的八肽。这些肽类中的一些已证实可用于临床，适用于治疗例如肢端肥大症、胰腺肿瘤和其他功能性胃肠道病症。大多数这些肽类促生长素抑制素拮抗剂在体内由于蛋白酶降解而相当不稳定。此外，迄今为止所报道的sst激动剂的少数副作用包括胃肠道病症和胆固醇胆石的发生。
Sst4在大鼠的脑、肠和胰脏中表达(与人类似)。它也是唯一在肺中表达的促生长素抑制素受体。在脑中，发现其在皮层有适度且广泛的表达，在那里sst4与sst2共同位于体树突(somatodendrite)，而在海马中，sst4的分布与sst2不同且与sst2是分离的，其可见于下丘脑和垂体。Sst4在每一器官中所发挥的特定作用还未可知，且因其他sst的存在而复杂化。
最近，已经报道了针对5种人SRIF受体亚型中的每一种的一系列非肽类激动剂，它们具有亚型选择性并且具有高受体亲合性(参见Weckbeckker等的综述，2003)。在合成SRIF类似物时，保存SRIF的核心残基D-Trp8-Lys9已被认为对于完全受体识别和生物活性而言是绝对必需的。近来由Grace等人进行的研究(2003)表明，该肽的骨架构象对于与sst4受体结合而言并不重要，但其形成支架结构以定位必需的重要残基侧链，即位于8位的吲哚、位于9位的氨烷基功能基以及相应位置用于有效受体配体结合的芳环。
Liu等人(1998)描述了一种非肽类促生长素抑制素衍生物NNC26-9100，其使用新的硫脲支架结构模拟促生长素抑制素的Trp8残基、使用非杂芳核模拟Phe7并使用伯胺或其它碱性探针模拟Lys9残基，获得亲和性常数KD＝6nM。评价用于治疗青光眼的治疗潜能的研究正在进行之中。
Souers等人(2000)描述了一种亚型选择性促生长素抑制素模拟物，其通过引入构象限制物于九元杂环支架结构制备，对sst4受体的亲和性达到KD＝41nM。
Hirschmann等人(2003)使用基于葡萄糖的肽模拟物方法得到促生长素抑制素类似物，其结合亲和性KD＝53nM，并且水溶性增强。
Rohrer等人(1998)通过促生长素抑制素药效团的分子构建，从组合文库中分离了sst4受体选择性的化合物。在结合和功能测定中，证实L-803,087为hsst4受体激动剂(KD＝0.7nM)。L-803,087并不抑制生长激素、胰岛素和胰高血糖素的分泌。
生物分子(如肽、核苷酸或类固醇)能为机体所耐受并常显示对生物靶点的高亲和性，但往往不能满足口服生物利用度的要求。在此意义上，认为它们仅具有低吸收率和渗透性，作为药物开发的候选物不具有吸引力。而且，基于α-氨基酸的肽的快速蛋白水解降解导致其体内半衰期非常短，这也是天然促生长素抑制素发挥作用的主要缺陷。
为克服这些问题，已经开发了对hsst4受体具有高亲和性和选择性的生物分子类似物，如β-肽类(Seebach等人，2001；Gademann等人，2001)。不过这些β-肽类只具有中等的口服生物利用度。
因此，本发明的目的在于提供新的sst4受体结合性化合物，其具有提高的生物利用度，特别对于口服施用而言。令人惊讶的是，基于混合型α/β3-四肽的促生长素抑制素类似物的脂肪酸缀合物对sst4受体具有更高的亲和性和改善的药理学性质，如与已知sst4受体激动剂相比具有改善的生物利用度。本发明的化合物结合了hsst4受体亚型选择性和对蛋白水解的耐受性而已经成为一类新型有前途的促生长素抑制素激动剂。
本发明涉及单一的对映体、非对映体或其混合物形式的通式I的化合物
式I其中R1＝COR7或R7，其中R7为直链或支链C1-C12烷基，直链或支链C2-C12链烯基，直链或支链C2-C12炔基，或饱和/不饱和、芳族或芳杂族单-或多环基团，其中所述烷基、链烯基或炔基可被以下基团单取代或多取代卤代、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、氰基、羧酰胺(carboxy amide)、羧基(C1-C4烷基)氨基、羧基-二(C1-C4烷基)氨基、磺基(sulfo)、硫基(sulfido)-(C1-C4烷基)、亚砜(C1-C4烷基)、磺酰(C1-C4烷基)、硫代或饱和、不饱和、芳族或芳杂族单或多环基团，其中所述环状基团可被以下基团单取代或多取代卤代、羟基、C1-C4烷氧基、羧基C1-C4烷氧羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、氰基、羧酰胺、羧基(C1-C4烷基)酰胺基、羧基-二(C1-C4烷基)酰胺基、磺基、硫基(C1-C4烷基)、亚砜(C1-C4烷基)、磺酰(C1-C4烷基)、硫代、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基；R2为氢或C1-C4烷基，R3为氢或C1-C4烷基，其可被饱和、不饱和、芳族或芳杂族单或多环基团取代，R4为氢或C1-C4烷基，
R5为氢或C1-C4烷基，且R6＝(Y)n(-NR8R9)m，其中Y为氨基羧酸、特别是β-氨基羧酸的残基，其中Y可形成环状基团；n＝0或1，m＝0或1，R8和R9独立地为氢，直链或支链C1-C12烷基，直链或支链C2-C12链烯基，直链或支链C2-C12链烯基，或饱和、不饱和、芳族或杂芳族单-或多环基团，其中所述烷基、链烯基或炔基可被以下基团单取代或多取代卤代、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、氰基、羧酰胺、羧基-(C1-C4烷基)氨基、羧基-二(C1-C4烷基)氨基、磺基、硫基-(C1-C4烷基)、亚砜(C1-C4烷基)、磺酰(C1-C4烷基)、硫代或饱和、不饱和、芳族或杂芳族单-或多环基团，其中所述环状基团可被以下基团单取代或多取代卤代、羟基、C1-C4烷氧基、羧基C1-C4烷氧羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、氰基、羧酰胺、羧基-(C1-C4烷基)酰胺基、羧基-二(C1-C4烷基)酰胺基、磺基、硫基-(C1-C4烷基)、亚砜(C1-C4烷基)、磺酰(C1-C4烷基)、硫代、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基；或者其中R8和R9一起形成环状基团，优选5元或6元环状基团；或其盐或衍生物。
优选的式I化合物中，R7可为未取代或取代的C1-C10烷基残基或者未取代或取代的环状基团。特别优选的是甲基、乙基、丁基、壬基、环己基、苯基、乙基苯基和金刚烷基。
R2优选为氢或甲基。R3优选为氢、甲基、苯基或乙基。优选地，R4和R5独立地为氢和甲基残基。更优选地，R4和R5为氢。
取代度n可为0或1。当n＝1时，Y优选为β-氨基酸残基，其中R8为未取代或取代的C1-C10烷基、特别是C2-C8烷基，或者未取代或取代的环状基团，例如可形成内酯基团的β-苏氨酸残基，或β-缬氨酸残基或β-氨基酸衍生物，特别是β-氨基酸酰胺，例如可选取代的β-苏氨酸酰胺或β-缬氨酸酰胺。
取代度m优选为1，即例如作为以上所示酰胺基团存在。优选地，R8和R9中至少一个为未取代或取代的C1-C10烷基、特别是C2-C8烷基，或者未取代或取代的环状基团。
R8更优选为乙基、丁基、戊基、己基、乙基苯基或环戊基。当R9不为氢时，其优选为未取代的C1-C2烷基，如甲基或乙基。
本发明化合物的具体实例优选包括那些其中R1代表COR7且R6代表β-苏氨酸酰胺的式I化合物。这些是根据本发明的式Ia化合物。
式Ia其中R7、R2、R3、R4、R5、R8和R9如上所定义。
进一步优选的本发明化合物实例是那些其中R1＝COR7且R6表示苏氨酸内酯的式I化合物。这些是根据本发明的式1b化合物。
其中R7、R2、R3、R4、R5如上所定义。
优选的本发明化合物实例是那些其中R1＝COR7且R6表示β-缬氨酸酰胺的式I化合物。这些是根据本发明的式1c化合物。
式1c其中R7、R2、R3、R4、R5、R8和R9如上所定义。
进一步优选的本发明化合物实例是那些其中R1＝COR7且R6＝NR8R9的式I化合物。这些是根据本发明的式1d化合物。
式1d其中R7、R2、R3、R4、R5、R8和R9如上所定义。
本发明也涉及式I化合物的生理上可接受的盐和衍生物。
生理上可接受的盐可以以常规方式、通过中和酸与无机或有机碱而获得。适宜的无机酸的实例有盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸，适宜的有机酸的实例有羧酸或磺酸，如乙酸、酒石酸、乳酸、丙酸、羟基乙酸、丙二酸、马来酸、富马酸、鞣酸、琥珀酸、藻酸、苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、柠檬酸、苹果酸、水杨酸、3-氨基水杨酸、抗坏血酸、embonic acid、烟酸、异烟酸、草酸、氨基酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸或萘-2-磺酸。适宜的无机碱的实例有氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水，适宜的有机碱有胺类，但优选叔胺类，如三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、喹啉、异喹啉、α-甲基吡啶、β-甲基吡啶、γ-甲基吡啶、喹哪啶或嘧啶。
此外，式I化合物的生理上可接受的盐可通过用季胺化剂以本身已知的方式将具有叔胺基团的衍生物转化为相应的季胺盐而获得。适宜的季胺化剂的实例有卤代烷如碘甲烷、溴乙烷和正丙基氯，还有芳基烷基卤化物如氯苄或2-苯基溴乙烷。
本发明还涉及式I化合物的衍生物，其优选为生理条件下转化例如水解为式I化合物的化合物，或者式I化合物在生理条件下代谢所产生的化合物。
本发明进一步涉及含有不对称碳原子的式I化合物的光学对映体或非对映体或其混合物，在多个不对称碳原子的情况下也包括非对映体形式。含有不对称碳原子并通常以外消旋体存在的式I化合物可以以本身已知的方式、例如用光学活性酸分离为光学活性异构体。不过，也可以从开始应用光学活性的起始物质，在该情况下获得相应的光学活性或非对映异构的化合物作为终产品。
已发现本发明的化合物具有重要的可用于治疗的药理学性质。式I化合物可以单独、相互联合或与其他活性成分联合应用。
本发明的化合物为β-肽衍生物，其对人促生长素抑制素受体、特别是hsst4受体具有高亲和性，以及高生物利用度。优选地，KD≤约2μM，更优选KD≤200nM，最优选KD≤50nM。因此，本发明的一个方面是，式I化合物或其盐可用于治疗其中调节hsst4信号是有益的病症。这种调节作用包括响应于式I化合物的对分化基因表达的效应。这包括与已知的sst4活性分子机制/信号相关的基因组，如钙调节物、钠钙和钾通道、MAP激酶、磷酸酶和cAMP信号。通过这些机制，sst4影响生长、代谢、激素调节和激素分泌。例如，经由MAPK信号、EPK、p53和Rb和磷酸酶，sst4信号可影响增殖(Patel，1999；Weckbecker等人，2003)。经由cAMP/Ca2+信号抑制或者经由对通过磷酸酶的磷脂酰肌醇信号进行Ca/K通道调节，Sst4受体还可影响分泌。与sst4活性相关的还有神经递质/激素如VEGF(Mentelein等人，2001)和谷氨酸(Moneta等人，2002)的基因。
可以通过sst4受体激动剂如本发明的化合物治疗的病症和疾病的实例在WO中有报道，其教导在此引入作为参考。由sst4受体活性引起的病症包括中枢神经系统病症，特别是癫痫、行为障碍(imparedbehaviour)如学习和记忆障碍或注意力缺陷性障碍以及疼痛、包括慢性疼痛。进一步可能的用途是治疗患有神经学病症的患者，如神经变性疾病，特别是阿尔兹海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化症。
本发明的化合物同样可用于治疗增殖性病症、特别是内分泌增殖性病症和实体肿瘤，例如用于治疗肢端肥大症、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺瘤和前列腺癌、肺癌、肠癌、皮肤癌和白血病。
本发明的化合物可用于治疗与血管重塑相关的疾病如再狭窄或用于治疗慢性移植排斥。还可用于治疗术后症状如脑动脉瘤和术后血管再狭窄。本发明的化合物可用于治疗创伤、促进伤口愈合和组织修复。
本发明的化合物可用于治疗胃肠道病症，如腹泻和化疗诱发的以及AIDS相关性腹泻，以及治疗急性静脉曲张出血。本发明的化合物可用于治疗炎症性病症、包括关节炎症、包括关节炎和类风湿性关节炎，以及其他关节炎病症如类风湿性脊椎炎。本发明的化合物也可用于治疗银屑病、格雷夫斯病和炎症性肠病。
本发明化合物进一步可能的用途是用于治疗移植排斥。本发明的化合物可用于治疗糖尿病性视网膜病和肾病以及糖尿病性血管病变。
本发明的化合物可用于治疗眼科病症，例如年龄相关性黄斑变性和青光眼糖尿病性视网膜病。本发明的化合物也可用于治疗良性前列腺增生。
本发明的化合物也可标记用于诊断，例如SRIF受体表达肿瘤的放射诊断和/或放射治疗，以及除此之外非响应性肿瘤的消退。
使用有效剂量的本发明化合物或其盐以及常规佐剂、载体和添加剂制备药物产品。活性成分的剂量可根据施用途径、患者的年龄和体重、待治疗病症的性质和严重程度以及类似因素而异。每日剂量可以作为每天一次施用的单一剂量给予或分为每日两次或更多次给予，通常为0.001-100mg。特别优选每日0.1-50mg的剂量。
口服、胃肠外外、静脉内、透皮、局部、吸入以及鼻内制剂适宜作为施用形式。本发明化合物的局部、吸入以及鼻内制剂是特别优选的。可以使用盖仑药物呈递形式如片剂、包衣片、胶囊、可分散粉剂、颗粒、水溶液、水混悬液或油混悬液、糖浆、溶液或滴剂。
固体药物形式可包含惰性成分和载体，如碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠、乳糖、淀粉、甘露醇、藻酸盐、明胶、瓜尔胶、硬脂酸镁或硬脂酸铝、甲基纤维素、滑石粉、胶体二氧化硅、硅油、高分子脂肪酸(如硬脂酸)、琼脂或植物或动物脂肪或油、固体高分子量聚合物(如聚乙二醇)；如果需要，适合口服施用的制剂可包含另外的矫味剂和/或甜味剂。
液体药物形式可灭菌和/或酌情可包含赋形剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、促渗剂、乳化剂、分散剂、增溶剂、盐类、糖类或糖醇，以控制渗透压或用于缓冲，和/或粘度调节剂。
这类添加剂的实例有酒石酸缓冲液和柠檬酸缓冲液、乙醇、螯合剂(如乙二胺四乙酸和其无毒盐)。适于调节粘度的是高分子量聚合物如液体聚环氧乙烷、微晶纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖或明胶。固体载体的实例有淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、滑石、胶体二氧化硅、高分子量脂肪酸(如硬脂酸)、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物和植物脂肪、固体高分子量聚合物如聚乙二醇。
用于胃肠外或局部使用的油性混悬液可为植物、合成或半合成的油，如液体脂肪酸酯，在各例中在脂肪酸链中具有8至22个碳原子，如棕榈酸、月桂酸、十三烷酸、十七烷酸、硬脂酸、二十烷酸、肉豆蔻酸、山嵛酸、十五烷酸、亚油酸、反油酸、brasidic acid、芥酸或油酸，其用具有1至6个碳原子的单羟基至三羟基醇酯化，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或其异构体、乙二醇或甘油。这类脂肪酸酯的实例尤其有商购可得的miglyols、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、PEG 6-癸酸、辛酸/癸酸的饱和脂肪醇酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、油酸乙酯、脂肪酸蜡酯如人造鸭尾脂腺脂肪(duch preen gland fat)、可可脂肪酸、异丙基酯、油酸油基酯、油酸癸酯、乳酸乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、多元醇脂肪酸酯。不同粘度的硅油或脂肪醇如异十三烷醇、2-辛基十二烷醇、十六醇十八醇混合物或油醇、脂肪酸如油酸也适用。也可以使用植物油如蓖麻油、杏仁油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、花生油或大豆油。
适宜的溶剂、凝胶形成剂(gel former)和增溶剂是水或水混溶性溶剂。适宜的实例有醇类如乙醇或异丙醇、苄醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、己二酸酯、丙二醇、甘油、双丙甘醇或三丙二醇、蜡、甲基溶纤剂(Cellosolve)、溶纤剂、酯、吗啉、二?烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、环己胺等。
可用的成膜剂是能够在水和有机溶剂中均溶解或膨胀的纤维素醚，如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或可溶性淀粉。
凝胶形成剂或成膜剂的联用形式也是可能的。特别地，离子性大分子用作此目的，如羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和其盐、半羟乙酸支链淀粉钠、藻酸或丙二醇藻酸盐如钠盐、阿拉伯胶、黄原胶、瓜尔胶或角叉菜胶。
可用的其他制剂助剂有甘油、不同粘度的石蜡、三乙醇胺、胶原、尿囊素、novantisolic acid。
可能有必要使用表面活性剂、乳化剂或润湿剂用于制剂，如月桂基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸酯、N-月桂基-β-亚氨基丙酸二钠、聚乙氧基化蓖麻油或失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯(如吐温)、十六烷醇、卵磷脂、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基苯酚聚乙二醇醚、十六烷基三甲基氯化铵或单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸单乙醇胺盐。
为制备所需制剂，同样可能有必要酌情使用稳定剂如蒙脱石或胶态二氧化硅，以稳定乳剂或防止活性物质降解，如抗氧化剂，例如生育酚或丁化羟基茴香醚，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯。
用于胃肠外施用的制剂可以以分开的剂量单位形式提供，如安瓿或小瓶。优选采用活性成分的溶液，优选水溶液且尤其是等张溶液，还有混悬液。注射形式可以制成成品形式利用，或仅在使用前通过混合活性化合物如冻干物以及酌情的其他固体载体、所需溶剂或悬浮剂而制备。
鼻内制剂可为水性或油性溶液形式，或者水性或油性混悬液形式。它们也可为冻干形式，其在使用前用适宜的溶剂或悬浮剂制备。
本产品的生产、灌装和密封在通常的抗菌和无菌条件下进行。
本发明进一步涉及制备本发明化合物的方法(图1)。
根据本发明，依据先前给出的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义制备通式I的化合物，从而合成方案涉及使用相同化学试剂的三步有效的肽偶联步骤，和使用含HCl的1，4-二?烷的三次Boc-裂解反应，该反应中进行。由于五元环内酯显示有非常稳定的抗开环性，甚至用强羧酸活化剂处理时也如此，故合成子可用于所有肽偶联步骤，而无需利用保护基团。随着肽链的增长，溶解性成为主要的问题。最终的N-Boc保护的混合型α/β3四肽显示潜在地不溶于肽化学中使用的众多标准溶剂中。支架结构分子在二氯甲烷中有限但部分的溶解度足以通过液/液萃取纯化中间体化合物。纯化最终在用柠檬酸水溶液所建立的弱酸条件下通过萃取而实现，以防止完全质子化的产物分子(弱碱)在水相和有机相之间的分配。
在采用脂肪酸类似物以平行合成方式对混合型α/β3四肽支架进行N末端衍生化后，在酸性条件下于DMA中通过氢解(披钯活性炭)实现Cbz保护基的脱保护。向溶剂中加入三氟乙酸导致氢化进程加速。此外，对如此形成的伯胺进行快速质子化抑制了对相邻C末端五元环内酯的(可能的)亲核进攻。这样，可防止形成大环内酰胺。然后，经反相色谱纯化终产物，获得纯度＞95％，如HPLC、HR-MS、MS、LC-MS、1D-和2D-NMR光谱学所测定。
C末端五元环内酯可变换为其相应的开链酰胺类似物。这通过使脂肪酸衍生化的α/β3四肽与氨在甲醇中反应而实现。由于这些含有β-氨基酸的四肽的折叠和独特的结构性质，最初的反应时间为24小时(壬酰基衍生物，表1中化合物16和17)至36天(环己基衍生物，化合物26)。尽管如此，通过将含有内酯的四肽溶于N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中，然后加入含氨的甲醇，可加速反应时间。转化率一般接近百分之百(＞98％)，由于所形成C末端酰胺的高纯度(＞95％，反相HPLC测定)，无需进一步的纯化。
在随后的肽序列中，将伯胺和仲胺构件如下引入肽中应用羰基二咪唑活化化学，通过全保护的C末端β3-氨基酸(Nα-Boc-Nω-Z-(S)-β3-HLys和Boc-(R)-β3-亮氨酸)的反应，继之以脱保护和随后的偶联。
由仅仅三个氨基酸(两个β3和一个α)组成的双缀合生物分子(式Id，R6＝NR8R9)显示出在有机溶剂中好得多的溶解性，并由于避免了几乎不可分离的乳液而使处理操作加快。对于β肽，当在酰胺骨架中被以N-烷基化基团封端时，也可观察到同样的现象。
化合物的生物活性对所生成的肽与在中国仓鼠肺成纤维细胞(CCL39)中表达的人SRIF受体的结合亲和性进行测定。这通过放射性配体结合试验完成，其为一种置换试验，其中测定置换50％特异性结合的放射性配体([125]LTT-SRIF28)所必需的物质浓度。特异性结合被测定为受体-特异性放射性配体的总结合减去未标记的SRIF-14(100nM，非特异性结合)存在下所结合的放射性配体的量。
表1-基于支架结构I的所有测试化合物与相应化合物的编号列表
表2基于支架II的所有测试化合物与相应化合物的编号列表
表1和表2中所示化合物对克隆的hsst4受体具有中等至高度的结合亲和性和选择性。对于表1中第1和第2行的化合物系列，其活性以其各自的KD值给出，对于更强效的C末端(R)-4-氨基-5-(R)-甲基-二氢-呋喃-2-酮(β-同型苏氨酸内酯)，KD值从60nM(化合物7-9)至1202nM(化合物5)，对于C末端β-同型苏氨酸酰胺衍生物，KD值从170nM(化合物1-3)至6166nM(化合物18)。从图1可见，不同化合物序列的选择性不同。结合亲和性降低最终导致受体亚型选择性的降低。不过，在几乎所有情况下，发现对于hsst4受体具有最高的结合亲和性。
图1显示第一化合物序列的结合数据，证明了肽类似物的hsst4选择性。
图2显示已确立的双缀合生物分子的结构-活性关系。对R1和R2位，参见表1中的支架结构I。
图3显示最佳亲脂化位置的生物学筛选。
图4显示C末端修饰化合物的结合亲和性和选择性。
图5显示已确立的双缀合生物分子的结构-活性关系。
图6显示C末端N-甲基化化合物的结合亲和性。
图7显示反相色谱保留时间与Clog P值之间的相关性。
图8显示反相色谱保留时间与HT-logP o/w值之间的相关性。
图9显示HT-logP o/w与Clog P值之间的相关性。
图10显示在pH6.8测定的高通量溶解性数据Sw。
图11显示在pH6.8测定的高通量渗透性数据logPe(Pe以cm/s计)。
在更强效的C末端β-同型苏氨酸内酯(见表1第2行)中，替换N-Me-吲哚修饰的(R)-色氨酸(tryptophane)(支架I中R4＝Me)和(R)-色氨酸，提供了hsst4结合亲和性降低的配体。这些化合物(20、19和21)的效力在某种程度上介于那些β-同型苏氨酸内酯和那些β-同型苏氨酸酰胺(参见图3的浅黄色列)之间，其KD值从708nM(化合物19)到2951nM(化合物20)。按此方法在膜渗透性和溶解性方面没有观察到预期的明显变化。
C末端修饰的β-亮氨酸-甲基-苯乙基酰胺(表1中的化合物25、27和23)或β-亮氨酸-二乙基酰胺(表1中的化合物22和24)代替β-同型苏氨酸酰胺的延伸的类似物对hsst4受体显示出相似的(对化合物22为166nM)、其中某些甚至显示增强的结合亲和性(对化合物25为115nM)和选择性(参见图2和3)。N末端位置的变化较C末端更为明显，表明仅有线性(非分支)脂质残基有可能成为有用的N末端亲脂化标签。
采用β-同型苏氨酸酰胺、β-亮氨酸酰胺和4-氨基-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(β-同型苏氨酸内酯)的研究清楚地表明几种功能基对于与hsst4受体的高亲和性结合而言并非必然重要。例如，β-同型苏氨酸的羟基可以被简单甲基残基取代而不失去结合亲和性(比较化合物22与化合物1至3的KD值)。酰胺功能基显然没有显著的结合功能，因为基于内酯的化合物7至9较所有相应的开链酰胺(化合物1至3、22和25)显示出高得多的结合亲和性。由生物学数据来看，在序列Ac-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮中形成的β-转角是否通过分子内氢键而稳定化，这并不明显，如Gademann等人(2001)在文献中所述。尤其是，C末端羰基功能基(内酯7至9相对酰胺1至3、25)的结构排列明显不同。据此，牵涉于分子内氢键还不是显而易见的。
对已确立的C末端环戊基β-同型赖氨酸酰胺(参见表1第5行)的测试结果与得自其中β-同型苏氨酸内酯位于C末端位置的化合物系列的生物学数据精确吻合。作为比较，参见例如化合物7至9，其对hsst4为60nM配体，而化合物30对同一受体的KD值为62nM。N末端乙酰基与分支类似物的互换导致结合亲和性下降，对某些化合物而言也会造成选择性的降低(参见图4)。
采用例如氢化肉桂酰氯衍生化，得到的配体(参见化合物32)对全部SRIF-1受体家族具有中等的结合亲和性。尽管该配体的效力(417nM)与N-乙酰基同系物(62nM)相比较低，但这对于合成具有广泛结合特性、基于β肽的促生长素抑制素类似物而言可能是一个良好的开端。
线性亲脂化标签在N末端肽位置最佳耐受。N端末端的同系延伸使活性轻微降低。这适用于大多数所测定的化合物，一些例外情况是当N末端冠以丙酰基残基(参见图5)时其具有最高的结合亲和性。
在C末端以线性(非分支)亲脂化标签(参见图4和5)修饰化合物59((S)-β3HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-NH2)的未经装饰的支架结构可得到更具活性的化合物。这些修饰不仅使化合物的活性提高(如化合物52的KD＝16nM，化合物44和45的KD＝10nM)，而且对物理化学性质、特别是整体的疏水性有积极的影响。根据里宾斯基五规则(Lipinski’s rule of five)，已确立的缀合生物分子的计算机模拟性质(In Silico profiling)显示出药物样性质，其中存在一个主要例外即氢键供体的数目。
在C末端(S)-β-同型赖氨酸丁基和戊基酰胺引入简单甲基，得到化合物43、42或47、48、49和41，这与结合性质完全相符，在所有情况下都使结合亲和性增加(如化合物48和49的KD＝7nM)并导致高选择性(参见图5和6)。
N末端氢原子变换为甲基所得的配体具有更低的结合亲和性。这见证于N-乙酰化和N-丙酰化的化合物(如化合物39和46)以及非酰化的N-氨甲基-(S)-β-同型苯丙氨酸类似物(化合物38)。
(R)-色氨酸部分(参见表2基于支架结构II的化合物)的伯氨功能基的氨基酸单甲基化以及随后在肽中精确位置的结合，得到hsst4选择性配体，其结合亲和性从57nM(对于化合物65)至35nM(对于化合物70)。取决于C末端残基，这种对骨架的微小修饰提供了具有非凡选择性的肽，其选择性相对其他hsst受体强至1000倍(如化合物40)。而且，在同一位置进行N-单苄基化，甚至可获得更高的结合亲和性，其KD值低达14nM(对化合物66和67)。这些配体对hsst1受体的选择性较低，但相对其他hsst受体而言选择性仍达100倍。
因此，通过选择适当的C末端酰胺残基、结合N-氨基烷基化的(R)-色氨酸构件，可控制混合型α/β3-肽的hsst4选择性，如支架结构II所示(参见表1)。这与以下一般性发现良好相符化合物59((S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-NH2)的基础支架(参见表1)对所有SRIF受体家族仅具有非常低的亲和性，但通过对C末端、N末端和骨架的独特结构处理可转化为高效hsst4选择性配体。
化合物的物理化学性质为到达治疗靶点，分子必须透过很多由细胞膜形成的天然屏障。这些由磷脂双层组成的油性屏障大大减低了带电或高极性分子的通过。对于基于肽结构的药物来说，伴随着快速蛋白分解降解，这构成了最大的缺陷。
要以被动扩散方式吸收和转运，药物必须具备足够的亲脂性以透过膜的脂质核心，但同时亲脂性又不能太强以致使其停留并积聚在膜中。化合物的亲脂性通过辛醇/水分配系数或分布系数来表示。物质极性的第一近似值可通过计算机辅助计算给出Clog P值，或者在高通量测定中测量分配系数而得(HT-log Po/w)(Faller等人，2004；Wohnsland等人，2001)。
已建立了几种测定物理化学性质的高通量测定方法。其中一些研究工作特别集中于开发高通量测试系统，以提供准确和可再现的辛醇/水分配值(log P)和分布常数。采用这些方法得到的值已被证实是估计化合物亲脂性和极性的有用参数。
本发明的脂肽的辛醇/水分配系数(ClogP)计算值与反相色谱的保留时间(见图7)呈良好的相关性。
物质的总体极性主要由引入的亲脂性残基所决定。N末端大体积残基(金刚烷、壬酰基)加以C末端位置亲脂化的β-氨基酸构件(例如参见化合物23、24或27)得到长保留时间，ClogP值高达7。极性分级的另一极端以化合物59和72的未取代的三肽支架结构为代表，其保留时间最短，ClogP值小于2。在N末端支架位置引入小的线性封端基团(如化合物60和61)使ClogP值和保留时间略微增加。同样的情形适用于C末端修饰，然而以β-同型苏氨酸酰胺(参见化合物36或2)或4-氨基-5-甲基-二氢呋喃-2-酮(化合物29或7)的骨架修饰不能显著地有助于整个分子极性的降低。
辛醇/水分配系数是基于人工液体膜渗透性以高通量方法测得。测定值和计算值的比较清楚地显示仅存在低相关性或没有相关性(见图8)。大多数计算值均显著过高评估测定值。这可归因于计算值是基于线性片段的增加却没有考虑到肽折叠成二级结构的事实。由于缺乏某些片段的参数化和不适用于使结构更具复杂性的不断增加的分子量，仍然有很多计算logP的方法受到限制。类似的问题和不适用也在色谱法测定logP时发现肽可能因与固定相相互作用而经历结构变化。在固定相和被展开的分析物之间确定的相互作用因此也基于线性肽序列。由于这一原因，基于色谱方法、使用固定相测定的HT-logP O/W值可能导致错误的结果。
由图9可见亲脂性残基的选择，可给出对类药分子所建议的全部取值范围内的理想分布(logP＝2.5-4.5)(Comer，2003)。高极性化合物(化合物2、7、36、58、59、60和61)的分配系数不能在基于人工膜(初级测定)的高通量测定方法中进行测定，因为在该特定的测定设置中，具有适当准确性的logP值测定限于高于2的值。由于计算的分配系数(Clog P)给出1和2之间的数值，并且按照相应的HT-logP/ClogP相关性图示(图9)的一般性趋势线，可以估计这些化合物的log P值接近甚至低于0。
为了获得高极性化合物log P值的真实测量值，采用pH计滴定技术、使用GLpKa仪器(Box等，2003)，测量了化合物1至3(C末端L-β-同型苏氨酸酰胺)和化合物7至9(C末端4-氨基-5-甲基-二氢呋喃-2-酮)的各个值。这两种混合型α/β3-四肽的高极性可通过N末端引入亲脂化标签来控制。与脂肪酸类似物缀合使得化合物具备类药极性(5、6、10、11、12、13、14、15、16、17、18和26)。该第一系列缀合生物分子中只有极少数成员(如化合物13)显示良好的水溶性同时也具有可接受的渗透特性(见图10和11)。
基于极性更强的混合型α/β3-四肽N末端修饰的β-同型苏氨酸酰胺的序列(化合物1至3)显示令人非常不满意的物理化学性质。这也许可作为溶解性不只是依赖于化合物的极性或亲脂性而且也显然受到物质的氢键供体和/或受体数目影响的证据。因为随着氢键受体和/或供体数目的增多，可能发生更多的分子间相互作用，结果应该观察到更多的化合物聚集。这与以下事实良好符合已发现从基于C末端β-同型苏氨酸内酯(化合物7至9)(相应的衍生物5、6、10、11、12、13)到基于C末端β-同型苏氨酸酰胺的衍生物(化合物14、15、16、17、18、26)，溶解性普遍降低。
在色氨酸吲哚位的N-甲基化导致氢键供体和受体数目的进一步减少，获得化合物19、20和21，这不会导致溶解性和渗透性的任何改善。这一有趣发现的原因可能在于并非所有的供体或受体都对物理化学性质施加同等的影响。
在化合物22至25和27的系列中，C末端β-同型苏氨酸酰胺以β-亮氨酸酰胺代替。仲酰胺的引入导致氢键供体减少，伴随着总体亲脂化。虽然这一策略与生物测试的结果(见相应部分)良好相符，但通过衍生化使分子量进一步增加不能改善渗透性。除了高极性的表面以外，大分子量是化合物细胞渗透的另一个限制因素。这些高亲脂性的缀合生物分子的水溶性较差。
最初的结构活性关系(SAR)研究已证实一些对大数量氢键供体和受体有贡献的基团不涉及于hsst受体结合识别作用(详细内容见生物测试结果)，因此可被其他结构单元所替代，例如引入环戊基环模拟C末端二氢-呋喃-2-酮单元。
所得化合物系列(化合物30至34、46、56、57和62)受益于较低数量的氢键受体，其可从12减到10。其结果是对大多数这些物质而言，溶解性处于中等至良好之间(见图10)。另外，较低的分子量和降低的极性表面可以获得适中的膜渗透性。
C末端环戊基片段可被其他线性亲脂化标签互换。该双重缀合使得既可从N末端也可从C末端肽位置调节logP值，在最佳情况下有可能在渗透性和溶解性之间找到恰当的平衡。对于logP值在2.8至3.8之间的化合物，尤其是当关注那些作用方式在于中枢神经系统(CNS)的药物时，可以在这两个起决定作用的物理化学性质中找到最佳平衡。如图6可见，所有这些双缀合生物分子(见化合物44、45、50、51、52、53、54和55)位于类药分子所需的logP值范围。类似于C末端环戊基类似物，溶解性从中等到良好，仅有少数例外，即化合物54和55，这可能归因于这些N-丁酰化化合物的高亲脂性。此外，与以前的化合物序列相比，对这些物质的膜渗透性的测定也令人满意得多。
由于上述化合物的氢键供体的数目仍为7，不符合类药分子的五规则(≤5HBD)，因此还可以进一步改进。随后通过酰胺骨架的甲基扫描显示这些物质对hsst4受体仍具有高结合亲和性，不过满足前述的规则。具有五至六个氢键供体的各化合物具有优异的溶解性数值。这可能归因于氢键供体(5或6)和受体(10)之间不平衡性的加大。理论计算(Abraham等人，1999)和一些实例(Faller，2003)已显示通过减少氢键供体数目造成氢键供体数目和受体数目之间的不平衡可以增加溶解性。事实上，这适用于所有所研究的N-甲基化双缀合生物分子中(41、42、43、47、48、49、63、64、65和70)，它们与其他物质相比具有最高的溶解度值。例外见于化合物66、67和68、69(N-苄基化双缀合生物分子)。尽管符合氢键供体和受体规则，表现为高logP值的这些化合物的亲脂性使得水溶性不好。这也见于膜渗透性，其可能与这两类物质的大分子量更为有关。
N甲基化的缀合生物分子(如63、64、65、70和48、49)显示中等的渗透性(见图11)。
一般实验步骤以下所述一般实验步骤用于合成所有本发明的化合物。
代表性纯化步骤制备型LC/MS系统制备型HPLC/MS系统由Waters 600型四元泵、Gilson 233XL型进样器、Gilson 215型馏份收集器和Waters 2487型UV检测器组成。制备色谱柱为Xterra型MS C18柱5μm，19×100mm。流动相A水(0.1％TFA)，B乙腈(0.1％TFA)。典型梯度为2％B保持1分钟，然后在8分钟内达到95％B，95％B保持1分钟，然后回到2％B。总洗脱时间为10分钟。紫外检测波长为214nm，流速在运行初期1分钟内由15ml/min到30ml/min。温度室温。MS信号采用Micromass工作站(ZMD质谱检测器)测定。ESI+模式操作条件如下离子源温度120℃；去溶剂化温度200℃；离子电压1.0V；毛细管电压3.5V；锥孔电压20V；抽取器(Extractor)3V。样品溶于DMA/(水/TFA＝4/1)＝4/1，溶液进样量为900μl。
制备型LC/UV系统制备型LC/UV系统由Sep Tech制备型泵、Labomatic UV分光光度计和Gilson Asted XL馏分收集器组成。制备型色谱柱为来自Madherey-Nagel的Nucleodur 100-10 C18ec柱。流动相乙腈-0.1％TFA/水-0.1％TFA。洗脱梯度始于90％水，结束于90％乙腈，时间为15分钟；检测器UV 215nm。样品溶于DMSO，溶液进样量为1ml。
在以下系统中进行典型分析型HPLC系统I(Merck Hitachi)溶剂A为水(0.1％TFA)，溶剂B为乙腈(0.1％TFA)。洗脱梯度为10分钟内从5％B到95％B，在95％B保持2分钟，然后迅速回到5％B，再在95％A平衡3分钟。总洗脱时间以流速0.8ml/分，洗脱15分钟。色谱柱MN Nucleosil(来自Macherey和Nagel公司的100-3，RP-C-18)。温度40℃，UV检测波长为220nm。样品溶于ACN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)＝75/25，溶液进样量为10μl。
系统II(Waters Alliance 2795)溶剂A为水(0.1％TFA)，溶剂B为乙腈(0.1％TFA)。洗脱梯度为10分钟内从5％B到100％B，在100％B保持0.5分钟，迅速回到5％B，然后以95％A平衡1.5分钟。总洗脱时间以流速0.8ml/分，洗脱12分钟。色谱柱MN Nucleosil(来自Macherey和Nagel公司的100-3，RP-C-18)。温度40℃，UV-DAD检测波长为220nm和254nm，PDA Max Plot(210nm到400nm)。样品溶于ACN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)＝75/25，溶液进样量为10μl。
一般步骤以TBTU和HOAt/HOOBt偶联β-氨基酸的一般步骤(Gademann等人，2000)在室温、氩气氛下，将氨基片断的盐酸盐与Boc-保护的片断(1当量)混悬于无水二氯甲烷与无水二甲基甲酰胺(3/1)(0.2M)的混合物中。冷却至0℃(冰/水)后，加入TEA(5当量)，将所得混合物在0℃、氩气氛下搅拌15分钟。然后加入HOAt或HOOBt(1.2当量)，持续搅拌15分钟。最后，加入TBTU(1.2当量)，将混合物在室温搅拌12小时。以DCM稀释，继而以NaHCO3/NaCl的溶液(5％)和饱和NaCl萃取，然后以1M柠檬酸、最终再以饱和NaCl萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，在减压下除去，所得固体残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。N-Meβ-氨基酸较非甲基化的类似物的溶解性好得多。
以HATU和HOAt偶联β-氨基酸的一般步骤在室温、氩气氛下，将氨基片断的盐酸盐与Boc-保护的片断(1当量)混悬于无水二氯甲烷与无水二甲基甲酰胺(3/1)(0.2M)的混合物中。冷却至0℃(冰/水)后，加入对称三甲基吡啶(10当量)，将所得混合物在0℃、氩气氛下搅拌15分钟。然后加入HOAt(1.2当量)，继续搅拌15分钟。最后，加入HATU(1.2当量)，将混合物在室温搅拌16小时。以DCM稀释，继而以1M柠檬酸和饱和NaCl萃取，然后以NaHCO3/NaCl、最后再以饱和NaCl萃取。在减压下除去溶剂，所得固体残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
氨基酸的Boc-保护的一般步骤(Levy等人，1998)将氨基酸溶于无水DMF(1g/10ml)，加入三乙胺(3当量)，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌15小时，之后将其浓缩至干，将残余物溶于EtOAc。将所得混合物以饱和NaHCO3洗涤。将合并的水萃取液以6N盐酸酸化至pH＝3(pH试纸)，再以EtOAc洗涤。合并有机萃取液，以无水MaSO4干燥、过滤，浓缩，得到所需产物。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
在1，4-二?烷中用HCl进行Boc-脱保护将Boc-保护的化合物混悬于1，4-二?烷(0.2M)中，以HCl的1，4-二?烷(40当量)溶液处理。将所得溶液在室温搅拌90分钟，在减压下除去挥发性成分，所得残余物在高真空下干燥，不经进一步纯化直接用于下一步骤。
用甲酸进行Boc-脱保护将Boc-保护的化合物溶于甲酸(200当量)中，在室温搅拌45分钟(LC/MS监控)。反应达到完全后，立即将产物溶液以甲苯稀释，在真空中除去溶剂。该步骤重复三次，然后将残余物在高真空下干燥，得到所需产物的甲酸盐。为除去甲酸(在下一步偶联反应当使用氨基片断的甲酸盐时观察到部分甲酰化物)，将粗品混悬于DCM中并预活化(通过在6％的TEA的DCM溶液中放置(3×30分钟)进行活化)，加入含有氨基甲基链接物(负荷量100μmol/lantern)的D系列lantern(Mimotope提供，)。然后将混合物在室温轻轻搅拌12小时。除去lantern，以DCM和MeOH洗涤数次。在真空中除去溶剂，产物于高真空下干燥，得到不合甲酸的产物。
Pd催化的氢解Z-脱保护将Z-保护的化合物混悬于TFA(10％)的DMA溶液(0.25M)中。加入披钯活性炭(10％)(30mg/0.1mmol)，将所得反应混合物在室温、氢气(1气瓶)(1气瓶/0.3mmol底物)下搅拌5小时。将粗反应混合物通过HPLC滤器(Gelman Acrodisc PTFE膜，0.2μm)过滤除去炭，在真空中除去挥发性成分。然后将固体残余物通过反相色谱纯化(参见一般实验步骤)。
Boc-β-同型苯丙氨酸的N-甲基化(Gademann等人，2000)将Boc-L-β-同型苯丙氨酸(500mg；1.79mmol)溶于THF(18ml；0.1M)中，加入碘甲烷(900μl，8当量)，将溶液冷却至0℃，分批加入NaH(60％油混悬液，215mg；3当量)。将混合物温热至室温，搅拌22小时，然后冷却至-10℃，过量的NaH以冰水解。蒸发溶剂，将残余物溶于水(20ml)。水相以二乙醚(15ml)(pH以饱和KHSO4水溶液数滴调至约2)洗涤，以二乙醚(3×20ml)萃取。有机相以0.5M HCl溶液(3×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂，得到Boc-保护的N-甲基-β-同型苯丙氨酸(468mg，89％)，不经进一步纯化加以使用。
N-Boc-1-甲基-(R)-色氨酸的N-甲基化将Boc-1-甲基-(R)-色氨酸(380mg；1.19mmol)溶于THF(12ml)中，加入碘甲烷(594μl，8当量)，将溶液冷却至0℃，分批加入NaH(149mg；3当量)。将混合物温热至室温，搅拌22小时，然后冷却至-10℃，过量的NaH以冰水解。蒸发溶剂，将残余物溶于水(20ml)。水相以二乙醚(15ml)(pH以饱和KHSO4水溶液数滴调至约2)洗涤，以二乙醚(3×20ml)萃取。有机相以0.5M HCl溶液(3×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂，得到Boc-N-甲基-1-甲基-(R)-色氨酸(350mg；88％)，不经进一步纯化用于下一步骤。
N-Boc-1-Boc-(R)-色氨酸的N-甲基化将N-Boc-1-Boc-(R)-色氨酸(2g；4.94mmol)溶于THF(25ml)，加入碘甲烷(2.46ml，8当量)，将溶液冷却至0℃。然后分批加入NaH(356mg，60％油混悬液；3当量)。将混合物温热至室温，在氮气下搅拌36小时。然后，依次加入乙酸乙酯(20ml)和水。将溶剂蒸发至干，使油状残余物在醚(2×25ml)和水(100ml)之间分配。醚层以NaHCO3水溶液(2×25ml)洗涤，将合并的水性萃取液以饱和KHSO4水溶液酸化至pH 3(约60ml)。将产物以乙酸乙酯(3×30ml)萃取，有机层分别以水(2×30ml)、5％硫代硫酸钠水溶液(2×30ml；用于除去碘)和水(30ml)洗涤，以MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，得到淡黄色油状的N-Boc-N-甲基-1-Boc-(R)-色氨酸(1.5g，72％粗品)，将其用乙酸乙酯结晶，而且进一步通过柱色谱(DCM/MeOH＝10∶1；硅胶150g)纯化，得到白色粉末(1.01g；通过分析型反相HPLC测定为7525的两种产物的混合物)。随后，将混合物以制备型反相色谱(Agilent 1100系列制备型色谱仪；色谱柱Waters，Xterra制备型RP18OBD柱，5μm，19×50mm；A水(0.1％TFA)，B乙腈(0.1％TFA)，梯度30％B洗脱1.5分钟，在7分钟内达到100％B，100％B洗脱1分钟，再回到30％B，整个洗脱时间10分钟；UV-DAD检测波长220nm；流速20ml/min；温度室温)纯化，得到纯的无定形白色粉末(750mg，纯度＞99％)。
D-色氨酸的N-苄基化(Quitte等人，1963)将(R)-色氨酸(1g；4.9mmol)混悬于2N NaOH(25ml)中，持续搅拌下与苯甲醛(500μl，4.90mmol)混合。将所得溶液在室温搅拌30分钟，随后以氰基硼氢化钠(92mg；1.47mmol)处理。加入以小份进行，以保持温度低于15℃。加完后，将所得混悬液在室温搅拌另外30分钟，重复整个过程(苯甲醛、氰基硼氢化钠)。将所得混合物在室温搅拌过夜(16小时)。由于第二天仍有一些反应原料遗留，故以相同数量的苯甲醛和氰基硼氢化钠重复该过程。然后将混合物在室温再搅拌16小时。将反应混合物以二乙醚洗涤，剧烈搅拌下以1N盐酸中和(pH6-7)。苄基氨基酸立即沉淀出来，过滤，水洗(3×20ml)，真空干燥，得到微黄色的无定形固体(750mg；52％)。产物不经进一步纯化用于下一步骤。
化合物列表采用前述的技术人员已知的实验方法制备和分析以下本发明化合物。以下对每种化合物给出收率、LC-MS-UV反相分析试验测定的纯度、Rt和HRMS数据。相关时采用1H和13C-NMR分析化合物。
Ac-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)，(R)-HThr-NH2(化合物2)15mg，＞94％纯度，Rt＝5.22，HRMS[M+H]+664.3816(计算值664.3817).
1H(500MHz，DMSO)δ(ppm)＝0.95(d，3H，C18H3)；1.20(m，2H，C20H2)；1.28(m，2H，C19H2)；1.38(m，2H，C21H2)；1.6(s，3H，C42H3)；2.12，2.35(m，2H，C17H2)；2.25(m，4H，C3H2，C10H2)；2.6(m，4H，C22H2，C34H2)；2.9，3.08(m，2H，C24H2)；3.65(m，1H，C14H)；3.95(m，1H，C9H)；4.02(m，1H，C13H)；4.2(m，1H，C2H)；4.52(m，1H，C6H)；4.68(m，1H，O15H)；6.72，7.08(m，2H，N43H2)；6.96(m，1H，C31H)；7.0-7.1(m，2H，C32H，C26H)；7.11(m，2H，C36H，C40H)；7.15(m，1H，C38H)；7.2(m，2H，C37H，C39H)；7.3(d，1H，C33H)；7.45(d，1H，N12H)；7.55(m，1H，C30H)；7.12(m，1H，N1H)；7.72(d，1H，N8H)；8.05(d，1H，N5H)；10.8(s，N27H).
13C(125MHz；DMSO)δ(ppm)＝20.1(C18H3)，22.4(C20H2)，23.1(C42H3)，27.1(C21H2)，28.5(C24H2)，33.1(C19H2)，37.0(C17H2)，39.2(C22H2)，40(C34H2)，40.5(C10H2)，41.2(C3H2)，46.4(C9H)，48.3(C2H)，51.3(C13H)，54.3(C6H)，67.0(C14H)，110.6(C25)，111.7(C33H)，118.6(C31H)，118.8(C30H)，121.3(C32H)，123.8(C26H)，126.4(C38H)；127.7(C29)，128.5(C37H，C39H)，129.6(C36H，C40H)，136.5(C28)，139.2(C35)，168.9，170.1(C4＝O)，170.4(C11＝O)，171.3(C7＝O)，173.1.
环己酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(化合物5)13mg，＞99％纯度，Rt＝6.70，HRMS[M+H]+715.4180(计算值715.4178).
1H(500MHz，DMSO)δ(ppm)＝1.0(m，2H，C20H2)；1.1(m，5H，C18H3，C45H2)；1.12，1.52，1.6(m，4H，C43H2，C47H2)；1.2(m，2H，C19H2)；1.4(m，2H，C21H2)；1.5(m，4H，C44H2，C46H2)；1.9(m，1H，C42H)；2.2(m，4H，C3H2，C10H2)；2.3(m，1H，C17H2)；2.6(m，3H，C34H2，C22H2)；2.7(m，1H，C34H2)；2.85(m，1H，C24H2)；2.9(m，1H，C17H2)；3.1(m，1H，C24H2)；4.0(m，1H，C9H)；4.2(m，1H，C2H)；4.5(m，2H，C6H，C13H)；4.7(m，1H，C14H)；6.9(m，1H，C31H)；7.0(m，1H，C32H)；7.1(m，2H，C36H，C40H)；7.12(m，1H，C26H)；7.2(m，2H，C37H，C39H)；7.3(m，1H，C33H)；7.5(m，1H，N1H)；7.6(m，1H，C30H)；7.62(br s，3H，N23H3+)；7.8(d，1H，N8H)；8.1(d，1H，N5H)；8.3(d，N12H)；10.8(s，N27H).
13C(125MHz；DMSO)δ(ppm)＝48(C2H)，41(C3H2)，170.4(C4)，54.1(C6H)，171.3(C7)，46.1(C9H)，40.8(C10H2)，170.6(C11)，48.7(C13H)，79.2(C14H)，175.7(C16)，35.6(C17H2)，15(C18H3)，33.3(C19H2)，22.4(C20H2)，27.2(C21H2)，39.2(C22H2)，28.5(C24H)，110.6(C25)，123.8(C26H)，136.5(C28)，127.7(C29)，118.8(C30H)，118.6(C31H)，121.3(C32H)，111.7(C33H)，40(C34H2)，139.3(C35)，129.7(C36H，C40H)，128.4(C37H，C39H)，126.4(C38H)；174.8(C41)，44.5(C42H)，29.6(C43H2)，25.6(C44H2)，25.6(C45H2)，25.7(C46H2)，29.4(C47H2).
苯甲酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(化合物6)22mg，＞91％纯度，Rt＝6.39，HRMS[M+H]+709.3710(计算值709.3708)，NMR(1H；13C).
Ac-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(化合物7)25mg，＞99％纯度，Rt＝5.65，HRMS[M+H]+647.3550(计算值647.3552)，NMR(1H；13C).
二氢肉桂酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(化合物10)13mg，＞99％纯度，Rt＝6.77，HRMS[M+H]+737.4022(计算值737.4021)，NMR(1H；13C).
壬酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(化合物12)7mg，＞％99纯度，Rt＝7.83，HRMS[M+H]+745.4648(计算值745.4647).
金刚烷酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(化合物13)
30mg，＞99％纯度，Rt＝7.34，HRMS[M+H]+767.4496(计算值767.4491)，NMR(1H；13C).
苯甲酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)，(R)-HThr-NH2(化合物14)15mg，＞93％纯度，Rt＝6.04，HRMS[M+H]+726.3973(计算值726.3974)，NMR(1H；13C).
二氢肉桂酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)，(R)-HThr-NH2(化合物15)14mg，＞97％纯度，Rt＝6.33，HRMS[M+H]+754.4289(计算值754.4287)，NMR(1H；13C).
壬酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)，(R)-HThr-NH2(化合物17)10.5mg，＞97％纯度，Rt＝7.47，HRMS[M+H]+762.4909(计算值762.4913)，NMR(1H；13C).
金刚烷酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)，(R)-HThr-NH2(化合物18)22.5mg，＞87％纯度，Rt＝7.00，HRMS[M+H]+784.4762(计算值784.4756)，NMR(1H；13C).
二氢肉桂酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-1-Me-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(化合物19)17mg，96％纯度，Rt＝7.12，HRMS[M+H]+751.41829(计算值751.41831)，NMR(1H；13C).
金刚烷酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-1-Me-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(化合物20)21mg，＞99％ 纯度，Rt＝7.73，HRMS[M+H]+781.46524(计算值781.46525)，NMR(1H；13C).
Ac-(S)-β3-HPhe-(R)-1-Me-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(化合物31)10mg，＞99％纯度，Rt＝6.02，HRMS[M+H]+661.37143(计算值661.37136)，NMR(1H；13C).
Ac-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-β3-Leu-二乙基-酰胺(化合物22)9.6mg，＞94％ 纯度，Rt＝6.44，HRMS[M+H]+718.46574(计算值718.46559).
1H(500MHz，DMSO，旋转异构体混合物)；δ(ppm)＝0.8(d，6H，C18H3，C15H3)；0.98(t，3H，C45H3)；0.9-1.09(m，2H，C20H2)；1.09(m，3H，C46H3)；1.2(m，2H，C19H2)；1.30(m，2H，C21H2)；1.76(m，1H，C14H)；1.69(s，3H，C42H3)；2.03，2.3(m，2H，C17H2)；2.10-2.29(m，4H，C3H2，C10H2)；2.52，2.62(m，2H，C34H2)；2.54(m，2H，C22H2)；2.9，3.09(m，2H，C24H2)；3.2(m，2H，C44H2)；3.3(m，2H，C43H2)；3.93(m，1H，C9H)；4.01(m，1H，C13H)；4.2(m，1H，C2H)；4.5(m，1H，C6H)；6.98(t，1H，C31H)；7.05(d，1H，C32H)；7.12(m，1H，C26H)；7.15(m，1H，C38H)；7.18(m，2H，C36H，C40H)；7.23(m，2H，C37H，C39H)；7.3(m，1H，C33H)；7.58(m，1H，C30H)；7.63(br s，3H，N23H3+)；7.70(m，1H，N1H)；7.72(m，N12H)；7.8(d，1H，N8H)；8.1(d，1H，N5H)；10.8(s，N27H).
13C(125MHz；DMSO，旋转异构体混合物)δ(ppm)＝14(C45H3)；15.1(C46H3)；18.4，20(C15H3，C18H3)；22.4(C20H2)；22.5(C42H3)；27.2(C21H2)；28.8(C24H2)；30.2(C14H)；33.4(C19H2)；34.7(C17H2)；38.5(C22H2)；39.2(C44H2)；39.5(C34H2)；40.2(C3H2)；41.3(C10H2)；41.8(C43H2)；46.3(C9H)；48.3(C2H)；51.3(C13H)；54.2(C6H)；110.6(C25)；111.7(C33H)；118.6(C31H)；118.8(C30H)；121.3(C32H)；123.8(C26H)；126.4(C38H)；127.7(C29)；128.5(C37H，C39H)；129.6(C36H，C40H)；136.5(C28)；139.3(C35)；167.4；168.9；169.6；169.8；170.4；171.4.
二氢肉桂酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-β3-Leu-甲基-苯乙基-酰胺(化合物23)14mg，＞93％纯度，Rt＝8.09，HRMS[M+H]+870.5292(计算值870.5282).
1H(500MHz，DMSO，旋转异构体混合物)δ(ppm)＝0.7(d，3H，C18H3)；0.78(m，3H，C15H3)；0.89-1.02(m，2H，C20H2)；1.15(m，2H，C19H2)；1.30(m，2H，C21H2)；1.7(m，1H，C14H)；2.03，2.17(m，2H，C17H2)；2.10-2.24(m，4H，C3H2，C10H2)；2.25(m，2H，C45H2)；2.30(m，2H，C42H2)；2.52，2.62(m，2H，C34H2)；2.54(m，2H，C22H2)；2.68(m，2H，C52H2)；2.78，2.9(s，3H，C43H3)；2.9，3.09(m，2H，C24H2)；3.4，3.55(m，2H，C44H2)；3.9(m，1H，C9H)；3.99(m，1H，C13H)；4.2(m，1H，C2H)；4.5(m，1H，C6H)；6.9(t，1H，C31H)；7.02(d，1H，C32H)；7.12(m，1H，C26H)；7.15(m，3H，C38H，C49H，C56H)；7.18(m，6H，C36H，C40H，C47H，C51H，C54H，C58H)；7.23(m，6H，C37H，C39H，C48H，C50H，C55H ，C57H)；7.3(m，1H，C33H)；7.55(d，N12H)；7.58(m，1H，C30H)；7.62(br s，3H，N23H3+)；7.72(m，1H，N1H)；7.8(d，1H，N8H)；8.1(d，1H，N5H)；10.8(s，N27H).13C(125 MHz；DMSO，旋转异构体混合物)δ(ppm)＝18.2，19.8(C15H3)，18.4，19.6(C18H3)，22.4(C20H2)，27.1(C19H2)，28.5(C24H2)，31.2(C14H)，31.5(C52H2)，33.4(C21H2)，34.5，35.7(C43H3)，34.7(C17H2)，35.9(C42H2)，37.5(C45H2)，39.0(C22H2)，39.1(C34H2)，40.2(C3H2)，41.3(C10H2)，46.3(C9H)，47.8(C2H)，48.3，51.1，51.2(C44H2)，50.9(C13H)，54.2(C6H)，110.6(C25)，111.7(C33H)，118.6(C31H)，118.8(C30H)，121.3(C32H)，123.8(C26H)，126.2-126.8(C38H，C49H，C56H)，127.7(C29)，128.4-128.7(C37H，C39H，C48H，C50H，C55H，C57H)，129.7(C36H，C40H，C47H，C51H，C54H，C58H)，136.5(C28)，139.0-139.7(C35，C46，C53)，169.7，169.8，170.3，170.4(C11)，171.0，171.1(C7)，171.3，172.8.
二氢肉桂酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-β3-Leu-二乙基-酰胺(化合物24)8mg，＞99％纯度，Rt＝7.51，HRMS[M+H]+808.51248(计算值808.51254).
1H(500MHz，DMSO，旋转异构体混合物)δ(ppm)＝0.8(d，6H，C18H3，C15H3)；0.98(t，3H，C45H3)；0.9-1.06(m，2H，C20H2)；1.09(m，3H，C46H3)；1.24(m，2H，C19H2)；1.37(m，2H，C21H2)；1.75(m，1H，C14H)；2.10-2.29(m，4H，C3H2，C10H2)；2.23(t，2H，C42H2)；2.32(m，2H，C17H2)；2.52，2.62(m，2H，C34H2)；2.54(m，2H，C22H2)；2.69(t，2H，C47H2)；2.9，3.09(m，2H，C24H2)；3.2(m，2H，C44H2)；3.21，3.28(m，2H，C43H2)；3.93(m，1H，C9H)；4.0(m，1H，C13H)；4.21(m，1H，C2H)；4.5(m，1H，C6H)；6.98(t，1H，C31H)；7.05(d，1H，C32H)；7.13(m，1H，C26H)；7.15(m，2H，C38H，C51H)；7.10-7.20(m，4H，C36H，C40H，C49H，C53H)；7.21-7.27(m，4H，C37H，C39H，C50H，C52H)；7.32(m，1H，C33H)；7.58(m，1H，C30H)；7.63(br s，3H，N23H3+)；7.70(m，1H，N1H)；7.72(m，N12H)；7.8(d，1H，N8H)；8.1(d，1H，N5H)；10.8(s，N27H).
13C(125MHz；DMSO，旋转异构体混合物)δ(ppm)＝13.4(C45H3)；14.7(C46H3)；18.4，19.8(C15H3，C18H3)；22.4(C20H2)；27.2(C21H2)；28.8(C24H2)；30.2(C14H)；31.5(C47H2)；32.9(C19H2)；35.3(C17H2)；37.5(C42H2)；38.5(C22H2)；39.2(C44H2)；39.5(C34H2)；40.2(C3H2)；41.3(C10H2)；41.8(C43H2)；46.3(C9H)；48.3(C2H)；51.3(C13H)；54.2(C6H)；110.6(C25)；111.7(C33H)；118.6(C31H)；118.8(C30H)；121.3(C32H)；123.8(C26H)；126.3(C38H，C51H)；127.7(C29)；128.5(C37H，C39H，C50H，C52H)；129.6(C36H，C40H，C49H，C53H)；136.5(C28)；139.2(C35，C48)；167.4；169.6；169.8；170.3；171.0；171.3.
Ac-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-β3-Leu-甲基-苯乙基-酰胺(化合物25)14mg，＞99％纯度，Rt＝7.19，HRMS[M+H]+780.48124(计算值780.48124)，NMR(1H；13C).
环己酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)，(R)-HThr-NH2(化合物26)13.7mg，＞89％
纯度，Rt＝6.33，HRMS[M+H]+732.44501(计算值732.44485)，NMR(1H；13C).
金刚烷酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-β3-Leu-甲基-苯乙基-酰胺(化合物27)10mg，＞80％纯度，Rt＝8.65，HRMS[M+H]+900.5751(计算值900.5751).
(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(化合物28)35mg，＞99％纯度，Rt＝4.95，HRMS[M+H]+605.34524(计算值605.34514).
1H(500MHz，DMSO)δ(ppm)＝1.02(m，2H，C20H2)；1.1(d，3H，C18H3)；1.29(m，2H，C19H2)；1.4(m，2H，C21H2)；2.13(m，2H，C10H2)；2.17，2.95(m，2H，C17H2)；2.23，2.32(m，2H，C3H2)；2.51(m，2H，C22H2)；2.7，2.86(m，2H，C34H2)；2.98，3.1(m，2H，C24H2)；3.53(m，1H，C2H)；4.02(m，1H，C9H)；4.48(m，1H，C13H)；4.58(m，1H，C6H)；4.67(m，1H，C14H)；6.98(t，1H，C32H)；7.06(d，1H，C31H)；7.11(m，2H，C36H，C40H)；7.14(m，1H，C26H)；7.25(m，1H，C38H)；7.29(m，2H，C37H，C39H)；7.32(m，1H，C33H)；7.65(m，1H，C30H)；7.78(br s，3H，N23H3+)；7.9(br s，3H，N1H3+)；7.99(d，1H，N8H)；8.35(m，1H，N12H)；8.5(m，1H，N5H)；10.88(brs，N27H).
13C(125MHz；DMSO)δ(ppm)＝15(C18H3)；22.4(C20H2)；27.2(C21H2)；28.7(C24H2)；33.5(C19H2)；35.6(C17H2)；36.0(C3H2)；38.4(C34H2)；39.1(C22H2)；41(C10H2)；46.3(C9H)；48.7(C13H)；49.8(C2H)；54.1(C6H)；79.2(C14H)；110.3(C25)；111.7(C33H)；118.6(C32H)；118.9(C30H)；121.3(C31H)；124.1(C26H)；127.4(C38H)；127.7(C29)；129.1(C37H，C39H)；129.8(C36H，C40H)；136.5(C28，C35)；169.7(C4)，170.5(C11)；171.1(C7)；175.7(C16).
Ac-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-环戊基-酰胺(化合物31)39.1mg，＞99％纯度，Rt＝6.23，MS[M+H]+617.7，HRMS[M+H]+617.3809(计算值617.3810)，[M+Na]+639.3630(计算值639.3629).
1H(500MHz，DMSO)；δ(ppm)＝1.02(m，2H，C20H2)；1.18-1.23(m，2H，C19H2)；1.24-1.33，1.43-1.52(m，4H，C15H2，C16H2)；1.34-1.42(m，2H，C21H2)；1.53-1.63，1.70-1.8(m，4H，C14H2，C17H2)；1.7(m，3H，C42H3)；2.09-2.35(m，4H，C3H2，C10H2)；2.55-2.78(m，4H，C34H2，C22H2)；2.9，3.09(m，2H，C24H2)；3.9-4.05(m，2H，C13H，C9H)；4.2(m，1H，C2H)；4.5(m，1H，C6H)；6.99(m，1H，C32H)；7.08(m，1H，C31H)；7.13(m，2H，C36H，C40H)；7.13(m，1H，C26H)；7.22-7.28(m，2H，C37H，C39H)；7.25(m，1H，C38H)；7.32(m，1H，C33H)；7.59(m，1H，C30H)；7.72(br s，3H，N23H3+)；7.74(m，1H，N1H)；7.78(m，1H，N12H)；7.82(d，1H，N8H)；8.1(d，1H，N5H)；10.85(s，N27H).
13C(125MHz；DMSO)δ(ppm)＝22.4(C20H2)；23.0(C42H3)；23.7(C15H2，C16H2)；27.0(C21H2)；28.3(C24H2)；32.5，32.6(C14H2，C17H2)；33.1(C19H2)；39.2(C22H2)；40(C34H2)；40.5(C10H2)；41(C3H2)；46.2(C9H)；48.3(C2H)；50.5(C13H)；54.2(C6H)；110.5(C25)；111.6(C33H)；118.5(C32H)；118.7(C30H)；121.2(C31H)；123.7(C26H)；126.3(C38H)；127.6(C29)；128.4(C37H，C39H)；129.5(C36H，C40H)；136.4(C28)；139.2(C35)；168.8；169.7；170.3；171.3.
二氢肉桂酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-环戊基-酰胺(化合物32)13.2mg，＞96％纯度，Rt＝7.28，MS[M+H]+707.7，HRMS[M+H]+707.4281(计算值707.4279)，[M+Na]+729.4099(计算值729.4099).
1H(500MHz，DMSO)δ(ppm)＝1.1(m，2H，C20H2)；1.28-1.33(m，2H，C19H2)；1.34-1.44，1.48-1.59(m，4H，C15H2，C16H2)；1.42-1.47(m，2H，C21H2)；1.6-1.72，1.73-1.9(m，4H，C14H2，C17H2)；2.11-2.45(m，6H，C3H2，C10H2，C42H2)；2.65-2.85(m，6H，C34H2，C22H2，C43H2)；2.97，3.13(m，2H，C24H2)；3.95-4.1(m，2H，C13H，C9H)；4.3(m，1H，C2H)；4.57(m，1H，C6H)；7.05(m，1H，C32H)；7.15(m，1H，C31H)；7.17-7.28(m，7H，C36H，C40H，C45H，C49H，C38H，C47H，C26H)；7.28-7.32(m，4H，C37H，C39H，C46H，C48H)；7.39(m，1H，C33H)；7.64(m，1H，C30H)；7.31(br s，3H，N23H3+)；7.79(m，1H，N1H)；7.82(m，1H，N12H)；7.91(d，1H，N8H)；8.17(d，1H，N5H)；10.9(s，N27H).
13C(125MHz；DMSO)δ(ppm)＝22.4(C20H2)；23.7(C15H2，C16H2)；27.0(C21H2)；28.3(C24H2)；31.4(C43H2)；32.5，32.6(C14H2，C17H2)；33.1(C19H2)；37.5(C42H2)；39.2(C22H2)；40(C34H2)；40.5(C10H2)；41(C3H2)；46.2(C9H)；48.3(C2H)；50.5(C13H)；54.2(C6H)；110.5(C26)；111.6(C33H)；118.5(C32H)；118.7(C30H)；121.2(C31H)；123.7(C26H)；126.2(C38H，C47H)；127.6(C29)；128.4 (C37H，C39H，C46H，C48H)；129.5(C36H，C40H，C45H，C49H)；136.4(C28)；139.1(C44，C35)；168.8；169.7；170.3；171.3.
金刚烷酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-环戊基-酰胺(化合物34)23.4mg，＞99％纯度，Rt＝7.88，MS[M+H]+737.6，HRMS[M+H]+737.4750(计算值737.4749)，[M+Na]+759.4569(计算值759.4568).
(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)，(R)-HThr-NH2(化合物36)14mg，＞99％纯度，Rt＝4.82，MS[M+H]+622.6，[M+2H]2+312.0.
Ac-(S)-β3-HPhe-(R)-N-Me-1-Me-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(化合物37)29.8mg，＞99％纯度，Rt＝6.05(用系统I测定)，Rt＝4.95(用系统II测定)，MS[M+H]+675.8，HRMS[M+H]+675.3862(计算值675.3862)，[M+Na]+697.3683(计算值697.3684).
1H(500MHz，DMSO，旋转异构体混合物，T＝300K)δ(ppm)＝1.12(d，3H，C18H3)；1.19(m，2H，C20H2)；1.39(m，2H，C19H2)；1.48(m，2H，C21H2)；1.66，1.69(m，3H，C42H3)；1.86，2.3，2.37(m，2H，C3H2)；2.04，2.27，2.57，2.68(m，2H，C34H2)；2.13-2.31(m，2H，C10H2)；2.24，2.94(m，2H，C17H2)；2.66(m，2H，C22H2)；2.81，2.87(m，3H，CH3-N5)；2.91，3.01，3.28(m，2H，C24H2)；3.66，3.69(d，3H，CH3-N27)；4.09，4.18(m，1H，C2H)；4.12(m，1H，C9H)；4.49(m，1H，C13H)；4.50，4.68(m，1H，C14H)；4.59，5.29(m，1H，C6H)；7.0(m，2H，C32H，C26H)；7.0-7.08(m，2H，C36H，C40H)；7.11(m，1H，C31H)；7.15(m，1H，C38H)；7.30(m，2H，C37H，C39H)；7.33，7.39(m，1H，C33H)；7.6(m，1H，C30H)；7.65(d，1H，N8H)；7.7(br s，3H，N23H3+)；7.84，7.95(d，1H，N1H)；8.38，8.4(m，1H，N12H).
N-Me-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(化合物38)66mg，＞99％纯度，Rt＝4.96(用系统I测定)，Rt＝3.71(用系统II测定)，MS[M+H]+619.8，[M+2H]2+310.5，HRMS[M+H]+619.3601(计算值619.3603)，[M+Na]+641.3422(计算值641.3422).
1H(500MHz，DMSO)δ(ppm)＝1.02(m，2H，C20H2)；1.1(d，3H，C18H3)；1.29(m，2H，C19H2)；1.4(m，2H，C21H2)；2.13(m，2H，C10H2)；2.29，2.95(m，2H，C17H2)；2.40(m，2H，C34H2)；2.47(t，3H，C41H3)；2.62(m，2H，C22H2)；2.61，2.96(m，2H，C3H2)；2.98，3.09(m，2H，C24H2)；3.53(m，1H，C2H)；4.02(m，1H，C9H)；4.48(m，1H，C13H)；4.58(m，1H，C6H)；4.67(m，1H，C14H)；6.98(t，1H，C32H)；7.06(d，1H，C31H)；7.11(m，2H，C36H，C40H)；7.14(m，1H，C26H)；7.25(m，1H，C38H)；7.29(m，2H，C37H，C39H)；7.32(m，1H，C33H)；7.65(m，1H，C30H)；7.78(br s，3H，N23H3+)；7.99(d，1H，N8H)；8.35(m，1H，N12H)；8.5(m，1H，N5H)；8.59(brs，2H，N1H2+)；10.88(brs，N27H).
13C(125MHz；DMSO)δ(ppm)＝15(C18H3)；22.5(C20H2)；27.2(C21H2)28.8(C24H2)；30.7(C41H3)；33.5(C19H2)；33.7(C3H2)；35.6(C17H2)；36.4(C34H2)；39.1(C22H2)；41(C10H2)；46.3(C9H)；48.7(C13H)；56.0(C6H)；57.2(C2H)；79.2(C14H)；110.3(C25)；111.7(C33H)；118.6(C32H)；119(C30H)；121.3(C31H)；124.1(C26H)；127.4(C38H)；127.7(C29)；129.1(C37H，C39H)；129.8(C36H，C40H)；136.5(C28)；136.6(C35)；169.6(C4)，170.5(C11)；171.0(C7)；175.7(C16).
Ac-N-Me-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(化合物39)27mg，＞99％纯度，Rt＝5.67(用系统I测定)，Rt＝4.48(用系统II测定)，MS[M+H]+661.7，HRMS[M+H]+661.3708(计算值661.3708)，[M+Na]+683.3529(计算值683.3528).
1H(500MHz，DMSO，旋转异构体混合物，T＝300K)δ(ppm)＝0.95(m，2H，C20H2)；1.12(d，3H，C18H3)；1.22(m，2H，C19H2)；1.35(m，2H，C21H2)；1.53，1.6(m，3H，C42H3)；2.17(m，2H，C10H2)；2.23，2.93(m，2H，C17H2)；2.31-2.39(m，2H，C3H2)；2.5-2.69(m，2H，C34H2)；2.52，2.62(m，3H，C43H3)；2.72(m，2H，C22H2)；2.83，3.05(m，2H，C24H2)；3.93，4.02(m，1H，C9H)；4.29(m，1H，C2H)；4.45(m，1H，C6H)；4.49(m，1H，C13H)；4.68(m，1H，C14H)；6.98(t，1H，C32H)；7.05(m，1H，C31H)；7.06(m，1H，C26H)；7.13(m，2H，C36H，C40H)；7.19(m，1H，C38H)；7.28(m，2H，C37H，C39H)；7.31(m，1H，C33H)；7.53(m，1H，C30H)；7.62(br s，3H，N23H3+)；7.77，7.86(d，1H，N8H)；8.31(m，1H，N5H)；8.09，8.36(m，1H，N12H)；10.78，10.82(s，N27H).
Ac-(S)-β3-HPhe-(R)-N-Me-Trp-(S)-β3-HLys-(R)-4-氨基-(R)-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮(化合物40)
12mg，＞99％纯度，Rt＝5.67(用系统I测定)，Rt＝4.53(用系统II测定)，MS[M+H]+661.8，HRMS[M+H]+661.3709(计算值661.3708)，[M+Na]+683.3530(计算值683.3528).
1H(500MHz，DMSO，旋转异构体混合物)δ(ppm)＝1.0(d，3H，C18H3)；1.05(m，2H，C20H2)；1.29(m，2H，C19H2)；1.38(m，2H，C21H2)；1.53，1.6(m，3H，C42H3)；1.7，2.27(m，2H，C3H2)；1.96，2.19，2.49(m，2H，C34H2)；2.17(m，2H，C10H2)；2.59(m，2H，C22H2)；2.7，2.73(m，3H，CH3-N5)；2.19，2.82(m，2H，C17H2)；2.82，3.17(m，2H，C24H2)；4.0(m，1H，C9H)；4.08(m，1H，C2H)；4.39(m，1H，C13H)；4.55(m，1H，C14H)；5.19(m，1H，C6H)；6.86(t，1H，C31H)；6.9(d，1H，C32H)；6.95(m，1H，C26H)；6.9-6.98(m，2H，C36H，C40H)；7.05(m，1H，C38H)；7.12(m，2H，C37H，C39H)；7.2(m，1H，C33H)；7.48(m，1H，C30H)；7.5(m，1H，N8H)；7.52(br s，3H，N23H3+)；7.7，7.8(d，1H，N1H)；8.2(m，1H，N12H)；10.62，10.72(s，N27H).
13C(125MHz；DMSO，旋转异构体混合物)δ(ppm)＝15(C18H3)；22.4(C20H2)；23(C42H3)；24.5，25.2(C24H2)；27.2(C21H2)；29.1 31.3(CH3N5)；33.3(C19H2)；35.6(C17H2)；38.2，38.9(C3H2)；39.2(C22H2)；39，40，41.2(C34H2)；41(C10H2)；46.1(C9H)；48(C2H)；48.7(C13H)；56.4，60.2(C6H)；79.2(C14H)；110.6(C25)；111.7(C33H)；118.6(C31H)；118.8(C30H)；121.3(C32H)；123.8(C26H)；126.4(C38H)；127.7(C29)；128.4(C37H，C39H)；129.7(C36H，C40H)；136.5(C28)；139.3(C35)；170.4(C4)，170.6(C11)；171.3(C7)；174.8(C41)；175.7(C16).
丁酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-甲基-戊基-酰胺(化合物41)44.6mg，＞99％纯度，Rt＝7.15，MS[M+H]+661.8，HRMS[M+H]+661.4436(计算值661.4436).
丁酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-甲基-丁基-酰胺(化合物42)38.3mg.＞99％纯度，Rt＝6.83，MS[M+H]+647.8，HRMS[M+H]+647.4280(计算值647.4279).
丙酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-甲基-丁基-酰胺(化合物43)35.1mg，＞97％纯度，Rt＝6.73，MS[M+H]+633.9，HRMS[M+H]+633.4123(计算值633.4123).
Ace-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-戊基-酰胺(化合物45)23.5mg，＞99％纯度，Rt＝6.52，MS[M+H]+619.7.HRMS[M+H]+619.3964(计算值619.3966)，[M+Na]+641.3786(计算值641.3786).
丙酰基-N-Me-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-环戊基-酰胺(化合物46)36.9mg，＞99％纯度，Rt＝6.52，MS[M+H]+645.9，HRMS[M+H]+645.4122(计算值645.4123).
Ace-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-甲基-戊基-酰胺(化合物47)13.8mg，＞99％纯度，Rt＝6.70，MS[M+H]+634.0，HRMS[M+H]+633.4120(计算值633.4123)，[M+Na]+655.3942(计算值655.3942).
丙酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-甲基-戊基-酰胺(化合物49)11.9mg，＞99％纯度，Rt＝6.97，MS[M+H]+647.2，[M-H]- 645.3，[M+TFA]-759.2，HRMS[M+H]+647.4277(计算值647.4279).
1H(500MHz，DMSO，旋转异构体混合物(T＝393K)δ(ppm)＝0.86(m，3H，C1H3)；1.95(q，2H，C2H2)；7.55(m，1H，N4H)；4.2(m，1H，C5H)；2.21(m，2H，C6H2)；8.05(m，1H，N8H)；4.48(m，1H，C9H)；7.7(d，1H，N11H)；3.96(m，1H，C12H)；2.26，2.39(m，2H，C13H2)；3.12-3.22(m，2H，C16H2)；1.41(m，2H，C17H2)；1.00(m，2H，C18H2)；1.22(m，2H，C19H2)；0.82(m，3H，C20H3)；2.72，2.82(m，3H，C21H3)；1.24.1.32(m，2H，C22H2)；1.12，1.22(m，2H，C23H2)；1.37(m，2H，C24H2)；2.62(m，2H，C25H2)；7.6(br s，3H，N26H3+)；2.89，3.06(m，2H，C27H2)；7.12(m，1H，C29H)；10.78(s，1H，N30H)；7.32(m，1H，C32H)；7.03(m，1H，C33H)；6.98(m，1H，C34H)；7.6(d，1H，C35H)；2.6-2.7(m，2H，C37H)；7.1(m，2H，C39H，C43H)；7.26(m，2H，C40H，C42H)；7.18(m，C41H).
13C(125MHz；DMSO，旋转异构体混合物δ(ppm)＝10.5(C1H3)，14.3(C20H3)，22.3(C19H2)，22.6(C18H2)，26.7(C24H2)，27.1(C17H2)，28.7(C27H2)，28.9(C23H2)，29.1(C2H2)，33.1，35.2(C21H3)，33.3(C22H2)，37.9(C13H2)，38.5(C25H2)，39.1(C37H2)，40.8(C6H2)，46.1，46.4(C12H)，47.0(C37H2)，48.2(C5H)，47.0，49.4(C16H2)，54.2(C9H)，110.6(C28)，111.7(C32H)，118.6(C34H)，118.8(C35H)，121.3(C33H)，123.8(C29H)，126.4(C41H)，127.7(C36)，128.4(C40H，C42H)，129.6(C39H，C43H)，136.5(C31)，139.3(C38)，170.0(C14)，170.4(C7)，171.4(C10)，172.6(C3).
IR(显微镜透射模式，cm-1)v＝3282(NH)，(CH)，(4×C＝O)，1545(酰胺)，，，，，，，834，799，743，721，701.
丙酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-戊基-酰胺(化合物51)14.3mg，＞99％纯度，Rt＝6.71，MS[M+H]+633.4.HRMS[M+H]+633.4122(计算值633.4123)，[M+Na]+655.3943(计算值655.3942).
Ace-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-丁基-酰胺(化合物52)30.3mg，＞97％纯度，Rt＝6.20，MS[M+H]+605.5，HRMS[M+H]+605.3810(计算值605.3810)，[M+Na]+627.3630(计算值627.3629).
丙酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-丁基-酰胺(化合物53)36.5mg，＞99％纯度，Rt＝6.43，MS[M+H]+619.5，HRMS[M+H]+619.3966(计算值619.3966)，[M+Na]+641.3787(计算值641.3786).
丁酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-丁基-酰胺(化合物54)38.3mg，＞99％纯度，Rt＝6.80，MS[M+H]+633.5，HRMS[M+H]+633.4126(计算值633.4123)，[M+Na]+655.3943(计算值655.3942).
丁酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-戊基-酰胺(化合物55)19.2mg，＞99％纯度，Rt＝6.91，MS[M+H]+647.8.HRMS[M+H]+647.4278(计算值647.4279)，[M+Na]+669.4099(计算值669.4099).
丁酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-环戊基-酰胺(化合物56)24.7mg，＞99％纯度，Rt＝6.65，MS[M+H]+644.9.HRMS[M+H]+645.4123(计算值645.4123)，[M+Na]+667.3946(计算值667.3942).
丙酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-环戊基-酰胺(化合物57)19.1mg，＞96％纯度，Rt＝6.4，MS[M+H]+631.6，HRMS[M+H]+631.3966(计算值631.3966)，[M+Na]+653.3785(计算值653.3786).
Ace-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-NH2(化合物58)28.2mg，＞99％纯度，Rt＝5.36，MS[M+H]+548.7，HRMS[M+H]+549.3182(计算值549.3184)，[M+Na]+571.3003(计算值571.3003).
(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-NH2(化合物59)26mg，＞99％纯度，Rt＝4.69，MS[M+H]+507.5，[M+2H]2+254.5，HRMS[M+H]+507.3079(计算值507.3078)，[M+Na]+529.2900(计算值529.2898).
丙酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-NH2(化合物60)22mg，＞97％纯度，Rt＝5.52，MS[M+H]+563.6，[M+2H]2+282.5.
丁酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-NH2(化合物61)23mg，＞96％纯度，Rt＝5.77，MS[M+H]+577.5，[M+2H]2+289.6，HRMS[M+H]+577.3496(计算值577.3497)，[M+Na]+599.3315(计算值599.3316).
(S)-β3-HPhe-(R)-Trp-(S)-β3-HLys-环戊基-酰胺(化合物62)47mg，＞96％纯度，Rt＝5,49，MS[M+H]+575.6，[M+2H]2+288.6，HRMS[M+H]+575.3706(计算值575.3704)，[M+Na]+597.3527(计算值597.3524).
丙酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-N-Me-Trp-(S)-β3-HLys-甲基-戊基-酰胺(化合物63)36mg，＞99％纯度，Rt＝7.30，MS[M+H]+661.2，MS[M-H]-659.2，[M+TFA]-773.2，HRMS[M+H]+661.4435(计算值661.4436)，[M+Na]+683.4258(计算值683.4255).
1H(500MHz，DMSO，旋转异构体混合物；T＝393K)δ(ppm)＝0.82(m，3H，C20H3)；0.86(m，3H，C1H3)；1.18-1.4(m，7H，C18H2，C6H2，C23H2，C19H2)；1.41-1.63(m，7H，C17H2，C24H2，C22H2)；1.98(q，2H，C2H2)；2.4，2.52(m，2H，C13H2)；2.76(m，2H，C25H2)；2.68-2.8(m，2H，C37H2)；2.87(m，6H，C21H3，C44H3)；3.0，3.3(m，2H，C27H2)；3.22(m，2H，C16H2)；4.12(m，1H，C12H)；4.22(m，1H，C5H)；5.2(m，1H，C9H)；6.98(m，1H，C34H)；7.03(m，1H，C33H)；7.05(m，1H，C29H)；7.09(m，2H，C39H，C43H)；7.13(m，C41H)；7.20(m，2H，C40H，C42H)；7.30(m，1H，C32H)；7.5(br s，3H，N26H3+)；7.55(d，1H，C35H)；10.4(s，1H，N30H).
IR(显微镜透射模式，cm-1)v＝3282(NH)，(CH)，，(酰胺)，，，，，，921，833，799，744，721，702.
丙酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-N-Me-Trp-(S)-β3-HLys-甲基-己基-酰胺(化合物65)25mg，＞99％纯度，Rt＝7.60，MS[M+H]+675.7，HRMS[M+H]+675.4593(计算值675.4592)，[M+Na]+697.4412(计算值697.4412).
丙酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-N-苄基-Trp-(S)-β3-HLys-甲基-戊基-酰胺(化合物66)20mg，＞98％纯度，Rt＝8.10，MS[M+H]+737.8，[M+2H]2+369.8，[M-H]-735.2，[M+TFA]-849.2，HRMS[M+H]+737.4743(计算值737.4749)，[M+Na]+759.4569(计算值759.4568).
1H(500MHz，DMSO，旋转异构体混合物；T＝393K)δ(ppm)＝0.88(m，3H，C20H3)；0.93(m，3H，C1H3)；1.09(m，2H，C18H2)；1.21(m，2H，C23H2)；1.31(m，3H，C19H2，C22H2)；1.38-1.63(m，5H，C17H2，C24H2，C22H2)；2.00(q，2H，C2H2)；2.2(m，2H，C6H2)；2.25，2.48(m，2H，C13H2)；2.58-2.8(m，4H，C37H2，C25H2)；2.81(m，3H，C21H3)；3.0，3.3(m，2H，C27H2)；3.22(m，2H，C16H2)；3.92(m，1H，C12H)；4.3(m，1H，C5H)；4.52，4.72(m，2H，C44H2)；4.92(m，1H，C9H)；6.96(m，1H，C34H)；6.98(m，3H，C29H，C41H，C48H)；7.05(m，1H，C33H)；7.11(m，4H，C39H，C43H，C46H，C50H)；7.20(m，4H，C40H，C42H，C47H，C49H)；7.35(m，1H，C32H)；7.4(br s，1H，N4H)；7.49(d，1H，C35H)；7.6(br s，3H，N26H3+)；10.4(s，1H，N30H).
IR(显微镜透射模式，cm-1)v＝3282(NH)，(CH)，，1647(4×C＝O)，1545(酰胺)，，，，，919，833，799，743，721，701.
丙酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-N-苄基-Trp-(S)-β3-HLys-甲基-己基-酰胺(化合物69)22mg，＞99％纯度，Rt＝8.40，MS[M+H]+751.9，HRMS[M+H]+751.4903(计算值751.4905)，[M+Na]+773.4724(计算值773.4725).
丙酰基-(S)-β3-HPhe-(R)-N-Me-Trp-(S)-β3-HLys-戊基-酰胺(化合物70)70mg，＞95％纯度，Rt＝7.14，MS[M+H]+647.2，[M+2H]2+324.7，[M-H]-645.3，[M+TFA]-759.2，HRMS[M+H]+647.4277(计算值647.4279).
1H(500MHz，DMSO，旋转异构体混合物；T＝393K)δ(ppm)＝0.86(m，3H，C20H3)；0.92(m，3H，C1H3)；1.18-1.33(m，6H，C18H2，C23H2，C19H2)；1.37-1.53(m，6H，C17H2，C24H2，C22H2)；1.98(q，2H，C2H2)；2.28(m，2H，C6H2)；2.28，2.4(m.2H，C13H2)；2.62(m，2H，C25H2)；2.68-2.8(m，2H，C37H2)；2.86(m，3H，C44H3)；3.0，3.3(m，2H，C27H2)；3.05(m，2H，C16H2)；4.05(m，1H，C12H)；4.22(m，1H，C5H)；5.15(m，1H，C9H)；6.97(m，1H，C34H)；7.02(m，2H，C33H，C29H)；7.09(m，2H.C39H，C43H)；7.12(m，C41H)；7.18(m，2H，C40H，C42H)；7.30(m，1H，C32H)；7.52(d，1H，C35H)；10.38(s，1H，N30H).
IR(显微镜透射模式，cm-1)v＝3286(NH)，(CH)，1648(4×C＝O)，1546(酰胺)，，，，，919，834，799，744，721，701.
(S)-β3-HPhe-(R)-N-Me-Trp-(S)-β3-HLys-NH2(化合物72)
30mg，＞99％纯度，Rt＝5.28，MS[M+H]+521.8，[M+2H]2+261.6，HRMS[M+H]+521.3236(计算值521.3235)，[M+Na]+543.3057(计算值543.3054).
所命名化合物的物理化学性质汇总于表3表3
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1.单一的对映体、非对映体或其混合物形式的式I化合物 式I其中R1＝COR7或R7，其中R7为直链或支链C1-C12烷基，直链或支链C2-C12链烯基，直链或支链C2-C12炔基，或饱和/不饱和、芳族或杂芳族单或多环基团，其中所述烷基、链烯基或炔基可被以下基团单取代或多取代卤代、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、氰基、羧酰胺、羧基(C1-C4烷基)氨基、羧基-二(C1-C4烷基)氨基、磺基、硫基(C1-C4烷基)、亚砜(C1-C4烷基)、磺酰(C1-C4烷基)、硫代或饱和、不饱和、芳族或杂芳族单或多环基团，其中所述环状基团可被以下基团单取代或多取代卤代、羟基、C1-C4烷氧基、羧基-C1-C4烷氧羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、氰基、羧酰胺、羧基-(C1-C4烷基)酰胺基、羧基-二-(C1-C4烷基)酰胺基、磺基、硫基(C1-C4烷基)、亚砜(C1-C4烷基)、磺酰(C1-C4烷基)、硫代、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基；R2为氢或C1-C4烷基，R3为氢或C1-C4烷基，其可被饱和、不饱和、芳族或杂芳族单或多环基团取代，R4为氢或C1-C4烷基，R5为氢或C1-C4烷基，且R6＝(Y)n(-NR8R9)m，其中Y为氨基羧酸、特别是β-氨基羧酸的残基，其中Y可形成环状基团；n＝0或1，m＝0或1，R8和R9独立地为氢，直链或支链C1-C12烷基，直链或支链C2-C12链烯基，直链或支链C2-C12链烯基，或饱和、不饱和、芳族或杂芳族单-或多环基团，其中所述烷基、链烯基或炔基可被以下基团单取代或多取代卤代、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、氰基、羧酰胺、羧基-(C1-C4烷基)氨基、羧基-二(C1-C4烷基)氨基、磺基、硫基(C1-C4烷基)、亚砜(C1-C4烷基)、磺酰(C1-C4烷基)、硫代或饱和、不饱和、芳族或芳杂族单-或多环基团，其中所述环状基团可被以下基团单取代或多取代卤代、羟基、C1-C4烷氧基、羧基C1-C4烷氧羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、氰基、羧酰胺、羧基(C1-C4烷基)酰胺基、羧基-二(C1-C4烷基)酰胺基、磺基、硫基(C1-C4烷基)、亚砜(C1-C4烷基)、磺酰(C1-C4烷基)、硫代、C1-C