&&&&&&&&&&&&细菌基因组进化的分子机制与调控假说
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细菌基因组进化的分子机制与调控假说
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细菌基因组进化的分子机制与调控假说摘要本文论述了细菌基因组进化的4个分子策略点突变,基因组内重排,基因水平转移,基因缺失，从经典的达尔文进化论角度探讨了细菌基因组进化与表型进化的关系，并且介绍了细菌基因组进化的调控假说。关键词细菌;基因组进化;表型进化调控假说引言细菌基因组是指菌体细胞内染色体所含的全部其基本特点包括绝大多数细菌染色体只有一个,一般呈环状;染色体小而紧凑,很少有不编码序列,一般很少有重复序列;功能相关的基因高度集中,有的构成操纵子,由一个启动子开始,转录成多顺反子再翻译成相应功能的蛋白质。细菌质粒是独立于染色体之外的能自我复制的遗传物质,有些质粒不具有任何表型效应,多数质粒含有染色体所没有的基因,负责编码某些功能。本文细菌基因组的概念囊括了染色体和质粒。不同种细菌间基因组大小的差异在10倍以内,但不同细菌间在代谢特征、细胞构造、生活方式等表型特征上千差万别,即便在亲缘关系很近的细菌间也表现出明显的多样化特征。显然,由于细菌基因组经过长期的进化,不同细菌基因组在构造与功能上存在着明显的分化,从而为上述多样化特征奠定了遗传基础。完整的细菌基因组进化依次包括原始前体分子形成、基因组的原始起源、功能性染色体和质粒基因组的形成细胞形成和物种起源、细菌基因组的继续进化物种分化。本文主要讨论原始细菌功能基因组形成后的进化事件,并介绍一个细菌基因组稳定性和变异性之间动态平衡的自发调控的调控假说。一点突变与细菌基因组进化所谓点突变是指由于细菌基因组中的一个或数个核苷酸的改变而造成的包括单碱基置换、一个或数个碱基的插入或缺失。本文特指与细菌进化有关的,在细菌正常生长条件下和正常生命活动中所自发产生的并能产生表型效应的点突变。自发性点突变可以产生于某个基因的功能域,或整个基因、或由多个基因组成的功能系统,引发现有基因的修饰、失活、转录表达的差异调控等,使得细菌个体在功能性状上产生适应性变化,在自然选择压力下,那些对种群发展有利的个体得以保持下来,并经过多代遗传繁殖在种群中扩展开来,该种细菌作为一个整体达到了适应性进化的目的。自发性点突变自发性点突变不必经任何人为处理而自然发生,其发生时间和发生细胞是随机的,不同突变的发生彼此间是独立无关的,但针对某一特定细菌基因组其突变率是相对恒定的。突变随机性并不代表突变的产生是没有原因的或是不可知的,它仍然有其必然性其一,在复制过程中由于个别碱基的互变异构和环出效应造成碱基错配,产生单碱基置换;其二,内源性损伤后,由于错误修复而引起一个或数个碱基的移码9,10。某个细菌在其漫长的进化中,基因组但某个突变的产生并不是针对细菌某个功能需要而作出的反应,也就是说,自发突变的产生并不关心是否会产生表型效应及所产生的表型效应对细菌本身是否有利。在自然选择压力下,只有那些对细菌有利的突变最终能够保持下来,并稳定遗传给后代,从而使该种细菌作为一个整体达到了进化的目的。从理论上看,一个点突变似乎可代表着一个功能进化步骤,并最终累积成全新的生物功能。但是,在自然选择压力下,通过自发性点突变而产生一个全新的生物功能是几乎不可能的;当然,通过众多突变的逐步积累,可以造成现有生物功能向更加有利的方向进化。比如,由一个祖系基因型将是一个多步突变积累进化过程,多数情况下是一次一个基因的方式,其间将出现许多进化中间体如等等。如果这些进化中间体比祖系基因型具有选择优势,进化步骤将进行得相当快。如果进化中间体与祖系基因型相比处于选择劣势,将需要相当长的时间才能最终完成需要指出的是,虽然有时自发性点突变对细菌基因组进化来说是必须的,但细菌本身必须拥有一套修复机制使得突变率保持较低的水平,以便使细菌的遗传变异保持在一个可忍受的水平。二基因组内重排与细菌基因组进化2.1染色体重排在细菌长期进化中,存在着一种定向的进化推动力,使得亲缘关系相近的几个细菌种类的染色体上基因排列次序和方向具有高度的保守性,也就是说它们染色体的遗传图谱是很相似的。之所以基因排列次序是保守的,是因为染色体上各个位点均具有其独特的功能特性,直接决定着位于该位点上基因的调控特征。这并不难理解①在染色体复制过程中,基因越靠近复制起始区,其基因剂量越高。如果一个基因靠近复制起始区,当复制刚开始后,在细胞中这个基因将有2个拷贝,而那些远离复制起始区的基因将一直只有1个拷贝,直至复制叉通过该基因所处的染色体位点。②在染色体的不同部分,其超螺旋密度可能不同。而超螺旋越松散,处于该区域的基因表达活性越高。那么,为什么基因排列方向又是保守的呢在许多细菌种类中,相当一部分基因在染色体上有着固定的排列方向。当细胞中染色体复制和基因转录同时进行时,复制复合体和转录复合体能按照相同的方向在染色体上移动,以免相互撞车。综上所述,单就某一特定细菌来说,在其漫长的适应性进化中,存在着一种自然选择倾向,使其基因组排列特征保持一定的稳定性,以维持该种细菌基本生物学功能的正常体现。但是事物总存在着两面性,因为细菌所处环境的变化,有时还存在着另一种自然选择倾向,它使得一些染色体重排事件必须有利于细菌的生存繁殖在种群中稳定遗传下来。比如,某一细菌种群所处环境要求某一基因表达出更多的产物。某些个体中染色体重排使该基因重复,自然选择压力下,这些个体将处于选择优势状态,在种群中逐渐占据绝对优势数量。相反地,如果自然选择压力要求某一基因表达产物降低,种群中将出现缺失该基因的个体,多代以后,整个种群将降低该基因产物的量。染色体重排染色体重排是指染色体中区段排列结构的变异,从而造成所载荷基因的位置、功能及相互关系的变化,最终引起细菌功能特征的变化。染色体重排主要有倒位、重复、移位、缺失等4类。倒位是指染色体上的某一区段倒转180°的重排,该区段基因总量不变,但倒位区段上基因的顺序相对于染色体其它区域来说是颠倒的。重复是指染色体上某一区段在其它位置重复出现,该区段上基因也随之增加。易位是指染色体上某一区段移至于另一位置,该区段基因总量不变。缺失是指染色体上发生断裂并丢失某一区段,该区段上的基因也随之丢失。引发细菌染色体重排的机理分2种①由Rec系统调节的同源重组而引发的染色体重排。细菌体内存在的域的同源重组。同源序列主要是指那些多拷贝地存在于染色体上的正向或反向重复序列,包括长重复序列如rRNA操纵子、转座子、插入序列IS、短重复序列10～100等,它们对于同源重组来说是必需的。当细菌染色体复制后,在蛋白作用下,存在于姐妹染色体上的正向重复序列间同源重组,导致重复序列之间的区域在染色体组上重复出现。正向重复序列间的同源重组还可以分别引起移位,而反向重复序列间的同源重组则可引起倒位12,13。②由转座元件的转座作用而引发的染色体重排。转座元件包括插入序列IS和转座子Tn。由于转座元件的转座作用可引起倒位、重复、移位、缺失等14。由于转座子和插入序列可被看作是重复序列,由此可引发同源重组而导致染色体重排,注意两者的区别。细菌在其漫长的进化中,由于自然选择压力的作用,只有那些对细菌生存繁殖有利的染色体重排最终能在种群中稳定遗传下来,推动了细菌在表型特征上的进化。细菌染色体重排事件的出现的受制因素从整个进化历史来看,细菌染色体重排事件的出现频率受制于许多因素①首先受制于染色体上重复序列和转座子的数目和大小。多数细菌染色体上多拷贝地存在着一些高表达基因和一些插入序列。然而这些序列的相对位置将影响到那些重排事件以更高的频率发生。通常认为短重复序列间的重组和插入序列元件的移动可以增加染色体重排的种类。②其次是重组率。试验证明,在速率上,通过同源重组而重排染色体结构与通过碱基置换而改变基因组结构一样快。③最主要的制约因素是,大多数染色体重排事件均使得细菌在表型特征上对环境适应性降低,即所谓基因组适应度降低,在适应自然选择上处于劣势,很快被淘汰,从而从总体上使染色体重排事件保持在可容忍的水平上。比较不同细菌种类,甚至是那些亲缘关系非常相近的种类,可发现其基因组经历了多次染色体重排。显然,经过长期的进化过程,积累了许多可促进细菌物种形成与分化的染色体重排事件。然而,比较同一菌种内不同生物型和血清型,染色体重排频率明显降低。但对于那些同一病原细菌不同分离株来说例外,即重排了的基因组高频出现。病原菌侵染宿主,直接受作用于宿主的免疫系统,经受着高强度的选择压力,高频可逆的染色体重排能自发改变许多基因的表达模式,有利于细菌的侵染。需要指出的是,这里所能观察到的均是对细菌进化有利的染色体重排。2.2质粒合入染色体细菌本身所携带的质粒在插入序列IS和系统的调节下,同源重组而插入染色体上,从而影响后者的结构,最终导致其功能特征的变化23。比如,肠侵染性大肠杆菌中200小的毒性质粒决定侵染功能即具有这种特性,该质粒偏向于插入基因中,导致甲烷氨酸营养缺陷型。质粒的插入影响了该质粒编码毒力因子的表达,使得细菌失去侵染性。整合后的质粒以被精确切除下来,细菌重新恢复侵染性,但非精确切除后细菌不能恢复侵染性。整合和切除的具体机理是同源重组。又如,鼠疫杆菌1质粒编码可以多位点高频率地插入染色体中,而且毒力基因在插入位点可以正常表达,质粒其自我复制功能丧失,从而保证可以稳定整合于染色体中,通常将插入后的质粒看作一个毒力岛。2.3质粒重排质粒重排是指由于同源重组而引起的单个质粒内的重排或2个质粒的融合,其不仅影响到基因组结构,并影响到基因的表达。如,一种产生志贺毒素的大肠杆菌中的质粒即具有这种特性,由于重排质粒在基因组成和排列上均可发生明显的变化,这种变化不仅出现在不同的血清型间,甚至出现在不同血清内紧密相关的株系之间。三基因水平转移与细菌基因组进化基因水平转移是指基因在不同物种、同一物种的不同株系品系之间的水平转移现象,被转移的基因由供体细胞进入受体细胞内,能够正常遗传和表达其功能。与之对应的是基因在亲代和子代之间的垂直遗传。对于真核生物来说,染色体同源重组是有性繁殖过程的一个有机组成部分,可以高效介导同一物种间的染色体遗传物质的交换。但细菌是无性繁殖的单倍体生物,细菌种群内染色体的同源重组几率很低。基因水平转移是细菌不同菌种之间、同一菌种不同株系之间、甚至由其它物种转移至细菌遗传物质交换的主要策略。细菌通过基因水平转移获得外源基因,自然选择压力下,对细菌适应性进化有利的水平转移事件最终在种群中稳定保持下来,带来新的生物学性状,直接表现在种间种内分化、生境适应、耐药性产生蔓延、毒力进化等细菌表型进化结果上。水平转移入细菌的基因主要分两大类其一,供体基因与受体菌中相应基因是同源的。供体生物与受体菌之间系统发育距离越远,基因水平转移的可能性越低。多数情况下通过同源交换完成基因转移,可增加供体生物与受体菌之间的遗传相似性。其二,供体基因对受体菌来说是全新的。这类转移事件的发生可以给受体菌带来全新的生物学性状,促进受体菌的快速适应性进化。但这些基因是随机分布在不同细菌中的,不能被用来建立不同细菌之间系统发育的亲缘关系。3.1基因水平转移的基本特征一旦某个基因通过水平转移方式由供体生物多数情况下是细菌进入受体细菌,那么该基因所决定的生物学性状在这两个本不相干的株系或物种之间是高度相似地表现出来。当然,序列和蛋白质序列也是高度相似的。从系统发育的角度来看,一次基因水平转移事件只能将供体基因引入一个株系或菌种中,所获得的生物学性状将只出现在受体株系或菌种的后代中,从而使该株系或菌种后代从相关发育系统介元中分化出来,产生一个相对独立的系统发育分支。多数情况下,通过水平转移方式进入受体菌的序列与该受体菌的原有列的GC含量差异相当明显。当然,也可能有相似的情况,这是因为供体生物与受体菌基因组序列G由水平转移方式而整合入受体基因组的D列的两侧常有一些与整合相关的遗迹,比如源于插入序列、噬菌体整合酶附着位点序列等。水平转移入受体菌的基因多数情况下仅在细菌生活史的部分时期内发挥其功能,该基因与基因组其它功能区的转录表达是协同调控的。不同细菌基因组因水平转移而获得外源D总量差异很大。有些细菌水平转移获得外源的量很少,这似乎与细菌的生活方式有关,比如那些细胞内栖居的细菌暴露于供体细菌机会很少。3.2基因水平转移的机理供体细胞与受体细胞之间的基因水平转移有3个基本的要求首先,需要有一种方式使得供体D传递至受体细胞中;其次,获得的序列必须能整合入受体基因组中,或形成能自我复制染色体外元件;第三,获得的基因能够表达其功能,并对受体菌是有利的。细菌基因水平转移的机理主要包括3.2.1转化转化是指受体菌细胞从环境中吸收裸露的外源从而获得外源携带的遗传信息。通过细菌转化可以在亲缘关系很远的细菌之间进行的转移。只有那些处于感受态的细胞才能吸收外源D有些细菌处于永久性的感受态状态,另一些细菌只在其生活周期的特定阶段形成感受态。有些细菌的基因组中存在着特定的识别序列,且在其基因组中高频出现,该序列可提高该细菌与其亲缘细菌间的转化效率。当然,许多没有特定识别序列的细菌也可以进行高水平的转化。需要指出的是,高水平的转化效率并不意味着相应高几率的基因水平转移。3.2.2转导转导是指噬菌体在供体菌中复制后,可以随机包装供体菌染色体段烈性噬菌体介导的普遍性转导,或携带位于噬菌体附着位点附近的供体菌染色体片段温和性噬菌体介导的局限性转导,当该噬菌体感染受体菌时,将供体菌片段转移入受体菌内22。每次转导所能传递大小受制于噬菌体衣壳的大小,有时可大到100虽然自然环境中广泛存在着噬菌体,但只有那些具有噬菌体特异识别受体的细菌才能够被转导。像转化一样,转导可以在处于不同地方的供体细胞和受体细胞间进行,甚至可以是不同时间的不同地方。而且,噬菌体编码的蛋白因子不仅可以调节双链转移入受体菌中,且可促进外源整合入受体染色体中并保护其免被限制性内切酶降解。3.2.3接合接合涉及到供体细胞和受体细胞之间的物理接触,可以介导属于不同生物域的不同物种之间遗传物质的水平转移。包括a由可移动性质粒单个接合性质粒,接合性质粒辅助的非接合质粒,由接合性质粒和接合性转座子形成的融合质粒介导质粒诱动供体菌染色体移进入受体菌23;b通过整合入基因组的质粒形成系,将供体染色体移入受体细胞23;c通过接合性转座子,其编码的蛋白将转座元件从供体基因组上切除下来,共价自我连接形成一个环,如同接合性质粒一般转移进入受体菌,然后在整合酶作用下如同噬菌体一般整合入受体染色体中24。这些质粒或转座子作为基因水平转移的载体,可以将供体染色体D质粒本身转移入供体菌细胞内。3.3基因水平转移的一般步骤基因水平转移的全部内涵远不只基因转移本身,它应该是一个多步过程。首先,在未转移之前,供体基因与供体生物基因组其它部分一直是在共同进化着,在密码子使用、GC含量、剪辑信号、启动子等方面均分享着一致的特征。在适宜的条件下,供体基因按前述机理成功转移入供体菌中,并以一种可长期保存和遗传的形态存在于供体菌中①以自我复制性的染色体外遗传因子存在,需要有选择压力才能避免随机性的丧失;②通过Rec系统调节的同源重组方式,替换受体染色体中相应的同源区域,一般属于供体菌和受体菌亲缘关系较近的情况下,主要介导两者差异性状的重新组合,一般不会给受体菌带来全新的生物学性状;③通过噬菌体整合酶调节的位点特异性重组方式,插入受体染色体;④在转座酶的作用下,插入受体染色体;⑤类同于线粒体序列整合入酵母染色体,异常重组入受体染色体。然而,某一基因水平转移事件的成功不是仅仅止于供体D功转入和整合,应最终表现为供体基因在受体菌种群中能稳定保持下去。供体基因的稳定遗传并在后代种群中扩展开来依赖于自然选择压力,即特定选择压力下如引发耐药性产生的选择压力作用于编码特定功能的外源基因,使之稳定遗传下来。最后,供体基因在密码子使用、转录表达调控等特征上适应受体菌环境。3.4具有水平转移倾向的基因对于真核生物来说,染色体同源重组是有性繁殖过程的一个有机组成部分,可以高效介导种内遗传物质的交换。细菌是无性繁殖二分裂的单倍体的单细胞生物,种内基因组间的同源重组几率很低。但细菌可通过基因水平转移进行基因组间遗传物质的交换。需要注意的是,通过基因水平转移,甚至那些来自于不同生物域真核生物域、真细菌域、古细菌域的遗传物质均可能进入受体细菌的基因组,使得某一细菌基因组类似于一个嵌合体,不同部分具有不同的进化历史。但这并不意味着某一系统发育世系可以转移入任何D列,也并不意味着物种间的界限会因此而最终消失。一般情况下,那些所谓之信息基因主要是核酸代谢、转录、翻译所必需的基因比如r因,以及一些看家基因不易于水平转移,因为这些基因决定着受体生物最基本的功能特征,且这些基因与基因组一起已经过了漫长的进化历史,不容易被替代。而那些处于微弱或短暂选择压力下的基因如操纵基因、编码分解代谢功能的基因,更倾向于水平转移。人们认为,如果几个基因共同组成了一个操纵子,那么就意味着增加了水平转移的潜能。这时,操纵子相当于一个含有多个可选择功能的混合体,在进化上是不稳定的,可能通过基因水平转移而分散至不同受体基因组。另外,有些基因具有其独特的功能特征,而使自己更易于水平转移。比如,自我调控转录因子基因,其编码产物可以与本身的启动子结合而调控自我表达,当其整合入受体基因组后,无须在转录表达调控上适应受体菌环境。3.5基因水平转移的几率基因水平转移几率决定于以下几个因素环境中可能存在着的外源外源移入受体细胞的几率;外源整合入受体基因组的可能性;整合了外源的新等位基因型因随机性遗传漂移而消失的可能性;外源在实验室条件下,很难直接观察到某一种细菌基因水平事件的发生,但通过计算该种细菌基因组中水平转移获得的总量及各自在基因组已存在的时间,可以估计该受体基因组基因水平转移几率。按照此方法,大肠杆菌基因组的基因水平转移几率约为16100万年。细菌在其漫长的进化中,一直经历着基因水平转移事件,但细菌仍能保持其小而紧凑的基因组,是由于基因水平转移的几率很低,或转移受体基因组中保持几率很低,或通过缺失受体基因组的其它区域来消除由于基因水平转移而造成的受体基因组膨胀。四基因缺失与细菌基因组进化不同种真核生物之间,基因组大小介于107～1011碱基对之间的差别可达到4个数量级之多,但它们所编码的总基因数差别却不很大。比如,酵母基因组比人基因组小约300倍,但编码的总基因数仅少约6倍。与真核生物相比,细菌基因组要小的多,不同种细菌之间基因组大小的差异仅在10倍以内,而且,细菌基因组很少有非编码区域,故而这种基因组大小差异直接反映着总基因数的差异。如前文所述,通过染色体重排的其中一种方式重复,可以导致细菌染色体组中产生许多重复基因;而通过基因水平转移,细菌基因组则可直接获得新的外源基因。如此看来,经过漫长的进化过程后,细菌基因组将会逐渐的庞大起来。而事实却是,细菌基因组小而紧凑,且不同种类间基因组大小差异不大。那么,原因何在基因组越小,复制越快,可以消耗更少的能量用于基因组复制和非编码区的转录,可以更加迅速的控制基因表达;而且,染色体越小,越有利于在更小的细胞中进行高效的包装。显然,细菌在其漫长的进化中,存在着一种进化推动力,使得基因组越来越小。也就是说,自然选择压力下,在保证其必需生物学功能的前提下,越紧凑的基因组,越具有选择优势。那么,又是如何在进化上达到基因组小而紧凑的状态的呢通过基因重复和基因水平转移,基因组可不断获得新的生物学功能,同时又因为基因组的不断增大而导致进化上劣势的一面,显然,基因组在进行着某些基因的失活和缺失,以达到平衡上述劣势的目的。具体而言细菌基因组在不断发生着自发和随机的缺失事件,同时又一直处于自然选择压力的作用下,以保持基因组中有足够的基因维持细菌生存繁殖所必需的生物学功能;在细菌漫长进化中的某一特定时段,自然环境条件决定了基因组中某一域的功能对于细菌生存繁殖可能是有害的、或中性的、或有利的,但只要对细菌生存繁殖不再是必需的,那么保持该区域的自然选择压力将降低而且,当是有害的情况时,将出现直接的缺失该区域的选择压力,那么该区域将出现缺失偏性,即在该区域上发生的缺失事件将具有选择优势,缺失了该区域的基因组能在种群种稳定遗传下去,在种群中逐渐占据优势。比如,自由生活性细菌具有较大的基因组,反映了基因组在不断获得新基因以保证功能上的多样性,并处于高选择压力下以保持那些即便是对细菌生存繁殖有利性很微弱的基因,以适应环境的变化。然而,细胞内栖居性细菌具有相对较小的基因组,表明了因为宿主细胞的隔绝作用,细菌很少具有吸收外源机会,并逐渐缺失去那些执行吸收整合外源功能的基因保持这些基因的选择压力降低。所谓之缺失偏性有两种类型①由NA的缺失染色体重排的一种,缺失的区段中可包含一个或多个基因。②某一基因首先通过点突变失去功能成为假基因,然后多次进行每数个碱基的缺失而逐步将该假基因从基因组中移去。该两种基因缺失途径具有不同的适用性。比如,通过比较早期发生的涉及到50个基因的缺失事件均通过前一种途径;与之相反,现代大片段缺失区域将会覆盖到重要功能基因的编码区和启动子区域,对细菌将可能产生致死性后果,因此通过后一种方式逐步移去非必需基因。五细菌基因组进化与表型进化物种在其漫长的进化中,基因组自发和随机地发生着遗传物质的变异。生物体处于特定环境条件下,自然选择是定向有序的。自然选择压力作用下,仅那些有利于个体生存繁殖的变异在基因组中稳定遗传下来,最终,带有变异表型的个体在种群或某一亚群中逐步占据优势,在总体上达到了表型的有序进化。细菌基因组具有一定的物理结构和生物学功能,物理结构包括基因组大小大小和编码容量和内部结构基因组的物理构造,生物学功能特征是指基因组中功能基因和单元的组织构造及其功能特征。细菌基因组在漫长的进化过程中,在自然选择压力的作用下,在物理结构和生物学功能上均发生着适应性变化,究其根本是基因组通过点突变、基因组重排、基因水平转移等分子策略而发生了遗传变异。物理结构和生物学功能的进化不是两个孤立的概念,而是相辅相承的。就物理结构的进化来说,存在着明显的进化推动力,即染色体越来越小。染色体越小,细菌生长越快。针对某一特定的细菌种类,其基因组的GC含量是特定的。既然G基对更稳定,那么生存于高温和极端环境下的细菌其基因组的量相应较高。就生物学功能的进化来说,同样存在着明显的进化推动力,即最大限度地获得和保持细菌适应环境并生存繁殖所必需的功能,而对于那些非必需的功能即便对细菌的生存繁殖是有利的,保持其存在的选择压力将明显降低,其编码区的缺失偏性增强。图1细菌基因组进化分子策略模式图基因组进化的分子策略是多种多样的如图1。点突变是以特定的频率随机产生的,仅少数突变在表型效应上是有利的,只有它们在进化上是有意义的。单个突变仅能影响到很小的生理变化,比如酶稳定性、蛋白构象等的微小变化。多个有利突变的积累可以引起现有生物功能向更加有利的方向进化。基因组内重排可造成基因组大小、所载荷基因的排列和功能及相互关系的变化。基因水平转移作为一种非常高效的基因组进化方式,可在不同细菌种类和同一种类不同株系间多个方向地进行,外源功能片段的水平转入可导致巨大的遗传变异,直接给受体菌带来新的生物学性状,大大促进了物种形成与种间种内分化。理论上,基因组片段重复和基因水平转移的不断发生将使细菌基因组逐渐庞大起来,事实上细菌基因组一直保持着小而紧凑的结构与功能特征。因此,基因缺失是细菌基因组进化的重要策略之一,缺失的基因对细菌生存繁殖均不再是必需的。功能基因的缺失,直接导致进化中间体与其祖先之间在表型特征上的不均一,表现在生态位重叠上的减少,使得进化中间体在生态位适应性上将局限于特定的范围,最终可能形成一个独立的系统发育世系。越来越多的研究事实表明,基因水平转移和基因缺失是细菌基因组进化的主要策略。基因组进化是细菌表型进化的的遗传基础。完成生命起源和物种形成后,细菌继续进行着漫长的表型进化生境适应、毒力进化、耐药性产生蔓延;经过漫长的进化,细菌在表型上具有高度多样性细胞构造、生活方式、生境适应性上分化明显,既表现在种间,也表现在种内。对应地,完成原始功能基因组的起源进化后,细菌基因组的继续进化是导致表型进化的遗传基础;经过漫长的进化,不同细菌基因组种间和种内分化明显,各具有独特的结构与功能特征,细菌基因组的多样性决定了细菌表型的多样性。六细菌基因组稳定性和变异性之间动态平衡的自发调控遗传开关假说细菌在进化的过程中要保持高度的遗传稳定性来实现种系的繁衍,但同时也需要一定的变异性来适应环境的变化.这一对看似尖锐的矛盾在细菌基因组内却实现了完美的调和.已有大量研究确证,细菌的遗传稳定性主要是由那么,遗传变异性又是怎么实现的这个问题长期没有明确的答案.最近的细菌比较基因组学研究结果表明,错配修复系统中的碱基重复序列拷贝数的自发变换来调控细菌的遗传稳定性和变异性之间的动态平衡,起到遗传开关的作用.1遗传开关假说认为,在环境压力下,细菌群体中具有62遗传开关假说认为,在环境压力下,细菌群体中6础频率显著升高,到达一定高度后,又稳步降低、继而回落到基础频率.在细菌群体中,除了还没有发现其他天然的重复序列通过拷贝数的改变而起到遗传开关作用.为了检验筛查了已测序的其他细菌中6碱基串联重复序列5′′C的同源序列,发现上述序列只存在于.在进一步研究100多种细菌的发现这些细菌中都存在一个以上的串联重复序列,多数为单碱基和3碱基的重复序列.这些都可能是潜在的遗传开关序列,对其研究将有助于对病原菌致病性和耐药性的产生及其进化途径的深入理解1.onJ.2LevR,BergstrT.BacteriaareerentovaterpretatandoofinoJ.Pra～6985.3LanR,R.IntersvarindforcoJ.Tre～401.4Dobr,Ha.legmeinerJ.rOicro～557.5FrM,EnJ,FD,etal.raegestoflbioyJ.rgInfe～512.6KoAB.DynaterialgmeorgaJ.Mol40微生物学杂志24卷Ml,～248.7TrevorsJT.EvofterialgJ.Ak,～270.8Casje.ThedivedystrureoferJ.enet,～377.9G.AvegeaprotgratesalmostexmioJ.Gea,109～125.10GerriJ,E.TheeofclmutatinanasexualponJ
资源描述：细菌基因组进化的分子机制与调控假说摘要 : 本文论述了细菌基因组进化的 4个分子策略 : 点突变 , 基因组内重排 , 基因水平转移 , 基因缺失 ，从经典的达尔文进化论角度探讨了细菌基因组进化与表型进化的关系，并且介绍了细菌基因组进化的调控假说。关键词 : 细菌 ; 基因组进化 ; 表型进化 :调控假说引言：o 细菌基因组是指菌体细胞内染色体所含的全部 DNA序列 , 其基本特点包括 : 绝大多数细菌染色体只有一个 , 一般呈环状 ; 染色体 DNA不和蛋白质固定结合 ; 小而紧凑 , 很少有不编码序列 , 一般很少有重复序列 ; 功能相关的基因高度集中 , 有的构成操纵子 , 由一个启动子开始 , 转录成多顺反子 mRNA , 再翻译成相应功能的蛋白质 。细菌质粒是独立于染色体之外的 能自我复 制的遗传物质 , 有些质粒不具有任何表型效应 , 多数质粒含有染色体所没有的基因 , 负责编码某些功能 。本文细菌基因组的概念囊括了染色体和质粒 。不同种细菌间基因组大小的差异在 10 倍以内 , 但不同细菌间在代谢特征 、 细胞构造 、 生活方式等表型特征上千差万别 , 即便在亲缘关系很近的细菌间也表现出明显的多样化特征 。 显然 , 由于细菌基因组经过长期的进化 , 不同细菌基因组在构造与功能上存在着明显的分化 , 从而为上述多样化特征奠定了遗传基础 。o 完整的细菌基因组进化依次包括 : 原始前体分子形成 、 基因组的原始起源 、 功能性染色体和质粒基因组的形成 ( 细胞形成和物种起源 ) 、 细菌基因组的继续进化 ( 物种分化 ) 。 本文主要讨论原始细菌功能基因组形成后的进化事件 ,并介绍一个细菌基因组稳定性和变异性之间动态平衡的自发调控的调控假说。一点突变与细菌基因组进化o 所谓点突变是指由于细菌基因组 DN A 中的一个或数个核苷酸的改变而造成的 DNA序列变异 , 包括单碱基置换 、一个或数个碱基的插入或缺失 。本文特指与细菌进化有关的 , 在细菌正常生长条件下和正常生命活动中所自发产生的并能产生表型效应的点突变 。 自发性点突变可以产生于某个基因的功能域 , 或整个基因 、或由多个基因组成的功能系统 , 引发现有基因的修饰 、失活 、转录表达的差异调控等 , 使得细菌个体在功能性状上产生适应性变化 , 在自然选择压力下 , 那些对种群发展有利的个体得以保持下来 , 并经过多代遗传繁殖在种群中扩展开来 , 该种细菌作为一个整体达到了适应性进化的目的 。自发性点突变自发性点突变不必经任何人为处理而自然发生 , 其发生时间和发生细胞是随机的 , 不同突变的发生彼此间是独立无关的 , 但针对某一特定细菌基因组其突变率是相对恒定的 。突变随机性并不代表突变的产生是没有原因的或是不可知的 , 它仍然有其必然性 : 其一 , 在 DN A复制过程中由于个别碱基的互变异构和环出效应造成碱基错配 ,产生单碱基置换 ; 其二 , 内源性 DN A损伤后 , 由于错误修复而引起一个或数个碱基的移码 [ 9, 10]。某个细菌在其漫长的进化中 , 基因组 DNA序列中会自发产生许多类型的点突变 。但某个突变的产生并不是针对细菌某个功能需要而作出的反应 , 也就是说 , 自发突变的产生并不“ 关心” 是否会产生表型效应及所产生的表型效应对细菌本身是否有利 。在自然选择压力下 , 只有那些对细菌有利的突变最终能够保持下来 , 并稳定遗传给后代 ,从而使该种细菌作为 一个整体达到了进化的目的 。从理论上看 , 一个点突变似乎可代表着一个功能进化步骤 , 并最终累积成全新的生物功能 。但是 , 在自然选择压力下 , 通过自发性点突变而产生一个全新的生物功能是几乎不可能的 ; 当然 , 通过众多突变的逐步积累 , 可以造成现有生物功能向更加有利的方向进化 。 比如 , 由一个祖系基因型 abc进化至一个更有利的基因型 ABC , 将是一个多步突变积累进化过程 , 多数情况下是一次一个基因的方式 , 其 间将出现许多进 化中间体 ( 如 aBc , aBC , 等等 ) 。 如果这些进化中间体比祖系基因型 具有选择优势 , 进化步骤将进行得相当快 。如果进化中间体与祖 系基因型相比处于选择劣势 , 将需要相当长的时间才能最终完成 ABC基因型完全进化 。 需要指出的是 , 虽然有时自发性点突变对细菌基因组进化来说是必须的 , 但细菌本身必须拥有一套修复机制使得突变率保持较低的水平 , 以便使细菌的遗传变异保持在一个可忍受的水平 。二基因组内重排与细菌基因组进化o 2 . 1 染色体重排o 在细菌长期进化中 , 存在着一种定向的进化推动力 , 使得亲缘关系相近的几个细菌种类的染色体上基因排列次序和方向具有高度的保守性 ,也就是说它们染色体的遗传图谱是很相似的 。之所以基因排列次序是保守的 , 是因为染色体上各个位点均具有其独特的功能特性 , 直接决定着位于该位点上基因的调控特征 。这并不难理解 : ① 在染色体复制过程中 , 基因越靠近复制起始区 , 其基因剂量 ( gene dosage ) 越高 。 如果一个基因靠近复制起始区 , 当复制刚开始后 , 在细胞中这个基因将有 2 个拷贝 , 而那些远离复制起始区的基因将一直只有 1 个拷贝 , 直至复制叉通过该基因所处的染色体位点 。 ② 在染色体的不同部分 ,其超螺旋密度可能不同 。 而超螺旋越松散 , 处于该区域的基因表达活性越高 。那么 , 为什么基因排列方向又是保守的呢 ?在许多细菌种类中 , 相当一部分基因在染色体上有着固定的排列方向 。当细胞中染色体复制和基因转录同时进行时 , 复制复合体和转录复合体能按照相同的方向在染色 体上移动 , 以免相互“ 撞车 ”。o 综上所述 , 单就某一特定细菌来说 , 在其漫长的适应性进化中 , 存在着一种自然选择倾向 , 使其基因组排列特征保持一定的稳定性 , 以维持该种细菌基本生物学功能的正常体现 。但是事物总存在着两面性 , 因为细菌所处环境的变化 , 有时还存在着另一种自然选择倾向 , 它使得一些染色体重排事件 ( 必须有利于细菌的生存繁殖 ) 在种群中稳定遗传下来 。 比如 , 某一细菌种群所处环境要求某一基因表达出更多的产物 。 某些个体中染色体重排使该基因重复 , 自然选择压力下 , 这些个体将处于选择优势状态 , 在种群中逐渐占据绝对优势数量 。 相反地 , 如果自然选择压力要求某一基因表达产物降低 , 种群中将出现缺失该基因的个体 ,多代以后 , 整个种群将降低该基因产物的量 。染色体重排o 染色体重排是指染色体中 DN A 区段排列结构的变异 , 从而造成所载荷基因的位置 、功能及相互关系的变化 , 最终引起细菌功能特征的变化 。染色体重排主要有倒 位 、重复 、移位、 缺失等 4类 。倒位是指染色体上的某一区段倒转 180 ° 的重排 , 该区段基因总量不变 , 但倒位区段上基因的顺序相对于染色体其它区域来说是颠倒的 。重复是指染色体上某一区段在其它位置重复出现 , 该区段上基因也随之增加。易位是指染色体上某一区段移至于另一位置 , 该区段基因总量不变 。缺失是指染色体上发生断裂并丢失某一区段 , 该区段上的基因也随之丢失 。o 引发 细菌染 色体重 排的机理分 2 种 : ① 由 Re c 系统调节的同源重组而 引发的染色体重排 。细菌体内存在的 Rec系统可以调节同源序列之间 DNA 区域的同源重组 。 同源序列主要是指那些多拷贝地存在于染色 体上的正向或 反向重复序列 , 包括长重复序列 ( 如 r R N A 操纵子 ) 、 转座子 、插入序列 ( I S) 、短重复序列 ( 1 0 ～ 100 bp) 等 , 它们对于同源重组来说是必需的。当细菌染色体复制后 , 在 Rec A蛋白作用下 , 存在于姐妹染色体上的正向重复序列间同源重组 , 导致重复序列之间的 DN A 区域在染色体组上重复出现 。正向重复序列间的同源重组还可以分别引起移位 , 而反向重复序列间的同源重组则可引起倒位 [ 12 , 13 ]。 ② 由转座元件的转座作用而引发的染色体重排 。 转座元件包括插入序列 ( I S)和转座子 ( T n) 。由于转座元件的转座作用可引起倒位 、重复 、移位 、缺失等 [ 14]。 由于转座子和插入序列可被看作是重复序列 , 由此可引发同源重组而导致染色体重排 , 注意两者的区别 。细菌在其漫长的进化中 , 由于自然选择压力的作用 , 只有那些对细菌生存繁殖有利的染色体重排最终能在种群中稳定遗传下来 , 推动了细菌在表型特征上的进化 。细菌染色体重排事件的出现的受制因素o 从整个进化历史来看 , 细菌染色体重排事件的出现频率受制于许多因素 :① 首先受制于染色体上重复序列和转座子的数目和大小 。 多数细菌染色体上多拷贝地存在着一些高表达基因和一些插入序列 。 然而这些序列的相对位置将影响到那些 重排事件以更 高的频率发生 。 通常认为短重复序列间的重组和插入序列元件的移动可以增加染色体重排的种类 。 ② 其次是重组率 。 试验证明 , 在速率上 , 通过同源重组而重排染色体结构与通过碱基置换而改变基因组结构一样快 。 ③ 最主要的制约因素是 , 大多数染色体重排事件均使得细菌在表型特征上对环境适应性降低 , 即所谓基因组适应度 ( fitness) 降低 ,在适应自然选择上处于劣势 , 很快被淘汰 , 从而从总体上使染色体重排事件保持在可容忍的水平上 。o 比较不同细菌种类 , 甚至是那些亲缘关系非常相近的种类 , 可发现其基因组经历了多次染 相关资源
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