TNFR1/2在脊髓背角调节NMDA受体磷酸化参与痛敏过程的研究--《山西医科大学》2014年硕士论文
TNFR1/2在脊髓背角调节NMDA受体磷酸化参与痛敏过程的研究
【摘要】：传统的痛觉传导学说认为,疼痛是经外周,脊髓和脑中三级神经元的传递,最终被机体感知的,常表现为不愉快的感觉或情绪体验。当持续性炎性痛发生时,神经系统中会有大量炎性介质产生,如IL-10, TNF-α等,这些炎性介质在痛敏的发生和维持过程中起着重要作用。TNF-α是由神经元和胶质细胞分泌的炎性因子,在痛信号传入时表达增多,并参与痛敏及异常疼痛的发生和维持,但它通过何种方式介导了这一过程目前并不清楚。我们实验室的前期研究表明,TNF-α可通过上调NMDA受体NR1亚基的磷酸化水平而增加痛敏的,但是TNFR有2种亚型,分别是TNFR1(55KD)和TNFR2(75KD),到底是哪种亚型介导了NR1的磷酸化还存在争论。本研究将利用siRNA技术分别沉默大鼠脊髓背角神经元TNFR1/TNFR2的表达,对TNFR介导上调pNR1的表达以及痛敏的发生机制进行更深入的研究。
1.致痛模型制备及热痛行为观察
雄性SD大鼠(250-270g),一侧脚掌注射弗氏佐剂(CFA,0.08ml,40μg)或生理盐水(NS)。脚掌注射的时间设为0点；鞘内给药时间分别为脚掌注射前5天(-5d)；将动物置于热板仪上测量抬足缩回的潜伏期(PWL)的时间分别为脚掌注射后的第1d、3d和7d。实验分组按照2×2双因素设计。
2. Western-blot检测
热板实验测量PWL结束后,快速处死动物,分离脊髓组织,在冰浴环境中用酶解缓冲液溶解,超声匀浆后离心,SDS-PAGE电泳分离蛋白,将蛋白转至PVDF膜上。经封闭、与一抗孵育、与相应二抗孵育后,检测免疫印迹。用该方法测定的指标有：TNFR1/TNFR2,pNR1。
3.siRNA技术
包装有干扰TNFR1/TNFR2mRNA小分子片段siRNA的腺病毒从试剂公司获取。用基因沉默的方法抑制TNFR1/TNFR2的表达：利用siRNA技术,通过腺病毒包装转染,分别将以TNFR1/TNFR2的mRNA为靶向的siRNA预先鞘内注射到大鼠脊髓的腰膨大处,分别抑制TNFR1、 TNFR2或TNFR12的表达。
4.免疫荧光双标检测
用NR1和TNFR1/2免疫荧光共标记脊髓神经元。麻醉大鼠用多聚甲醛(4%)灌流固定。用骨钳取出脊髓腰膨大部,脱水后包埋,用冰冻切片机切取30μm后的脊髓组织切片,用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS, NaCl137mmol/L, KCl2.7mmol/L, Na2HPO44.3mmol/L, KH2PO41.4mmol/L, pH7.2～7.4)漂洗三次,每次3加入5%的BSA封闭1h。一抗anti-NR1antibody小鼠抗大鼠(millipore, USA1:250PBS稀释),第二个一抗anti-TNFR1/2antibody (Abcam,1:250PBS稀释)兔抗大鼠,孵育,室温过夜。漂洗3次,室温下闭光孵育AlexFluo488标记驴抗小鼠IgG (Invitrogen, USA), AlexFluo594标记驴抗兔IgG(Invitrogen, USA,1:1000PBS稀释)2h。漂洗3次。贴片,封片后用Olympus正置荧光显微镜进行观察并拍照。
一共分为两部分
第一部分：形态学检测
1.将标有绿色荧光蛋白的病毒注入腰膨大显微镜下可见绿色荧光,说明病毒确实注入了细胞内。
2.显微镜下免疫荧光结果显示TNFR1或TNFR2与NMDA受体共定位。
第二部分：行为学和Western blot检测。
1.鞘内注射空载病毒对照组
将空载病毒(GFP)注射入大鼠的腰膨大,足底分别注射CFA或生理盐水。结果：
行为学的结果显示GFP+CFA组,与GFP+saline组相比较,成年雄性大鼠的左侧足底皮肤下注射炎性致痛物质CFA后进行关于热痛行为的缩爪反应观察,PWL在脚掌注射后的第1d,3d,7d较对照组减少(P0.05),说明热痛模型建立成功。
2.鞘内注射TNFR1-siRNA组
将载有TNFR1-siRNA的病毒注射入大鼠的腰膨大,足底注射CFA或生理盐水。
行为学结果显示,与GFP+CFA组相比,TNFR1-siRNA+CFA组,大鼠腰膨大处给予TNFR1-siRNA后,动物脚掌注射CFA后进行热痛行为观察,PWL在脚掌注射后第1d,3d,7d均明显延长(P0.05),,说明TNFR1-siRNA减弱了CFA诱导的热痛反应。
Western Blot结果显示,相较GFP+CFA组,鞘内给予TNFR1-siRNA后,脊髓背角TNFR1和p-NR1的表达减少。
3.鞘内注射TNFR2-siRNA组
将载有TNFR2-siRNA的腺病毒注射入大鼠的腰膨大,足底注射CFA或生理盐水。
行为学结果分析,与GFP+CFA对照组相比,TNFR2-siRNA+CFA组大鼠给予TNFR2-siRNA后,脚掌射CFA引起的PWL在第1天明显延长(p0.05),而第3,7天PWL与对照组无显著性差异。
Western Blot结果显示,相较GFP+CFA组,鞘内给予能抑制TNFR2-siRNA,脊髓背角神经元TNFR2和p-NR1的表达减少。
4.鞘内注射TNFR1/2-siRNA组
将载有TNFR12-siRNA注射入大鼠的腰膨大,足底分别注射CFA或生理盐水。
行为学结果显示：TNFR1/2-siRNA+CFA组,与GFP+CFA)相比,脚掌注射CFA后PWL值在第1d,3d和7d的可见明显延长(P0.05),其中给予TNFR12-siRNA的大鼠和未给与TNFR12-siRNA后测的PWL显著性增加。
Western Blot结果显示,相较GFP+CFA组,鞘内给予TNFR12-siRNA,脊髓p-NR1的表达明显减少。
另外,与TNFR1-siRNA+CFA组相比,TNFR12-siRNA+CFA组大鼠的PWL在第1d,3d,7d未呈现显著性差异；而与TNFR2-siRNA+CFA相比,TNFR12-siRNA+CFA组的PWL值在在第3d,7d呈现显著差异(p0.05)。
脚掌注射CFA诱导的炎性持续性伤害刺激可以通过激活胶质细胞激发并促进脊髓TNF-a的释放,后者通过激活受体TNFR1/2,主要是TNFR1,上调了背角NR1亚基的磷酸化,易化了脊髓痛信号的传递而发生痛觉过敏。我们的实验也更加明确了此过程中,TNFR1是介导这一过程的主要环节,TNFR1在介导脊髓痛觉过敏的发生、发展过程中起了重要作用,TNFR2可能主要在疼痛发生的初期起一些作用。
【关键词】：
【学位授予单位】：山西医科大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2014【分类号】：R402【目录】：
摘要5-8Abstract8-12前言12-13材料和方法13-20结果20-30讨论30-32参考文献32-35综述35-49 参考文献40-49附图49-50致谢50
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求助：您是怎样调节心态的？
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出事到今天快五个月了，每天都在悔恨中度过。我知道这样不好，应该乐观坚强，不给父母再增添心理上的负担，所以在亲朋好友面前我总是尽量微笑，装做不在乎的样子。可是一个人的时候却忍不住要思前想后。我努力找事做希望自己能不思不想，但难过的情绪却根深蒂固。最近我老是想到死，想悄悄的一走了之。这种想法是很自私的，我不怕死，但我不敢想象我走了父母会怎么样。我知道他们也很难过，却每天都微笑着鼓励我，我真怕自己会在冲动下失去理智。
能把您调节心态的方法告诉我吗？我真诚的谢谢您！
[ 本帖最后由 想不出来 于
11:59 编辑 ]
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居住地江湖
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不喜欢你这样到处发重复内容的帖子。
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居住地沈阳
不胡思乱想 把想的伤心事都忘记吧 说白了 我就没心没肺
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我也有你同样的心情....我的方法很简单...就是不要让自己闲下来``不是看电视就是上网...一直到很想睡觉的时候就去睡觉...这样就没时间去想那些咯`....
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原帖由 【永民】 于
12:14 发表
不喜欢你这样到处发重复内容的帖子。
谢谢【永民】的提醒！我更希望是善意的提醒！
我刚加入这个社区，不知道哪里更能得到帮助，所以在贴数较多的“病友病情交流”和“有间茶舍”里将这篇贴子各发了一遍。
说实话，我也不喜欢【永民】，我不希望麻木和刻薄成为【永民】的人生写照。
同样觉得我贴子发得不妥的网友，请原谅！我以后会注意。
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居住地冈比亚
我不调了。麻木了。。。。。。
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看一本坛中的个帖子吧，对你很有帮助应该
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尝试学一些有兴趣的东西吧，慢慢就会习惯的。。。楼主是在地震中受伤的吗？为什么悔恨呢？
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居住地贵州
想点高兴的事，快乐地度过每一天，把烦恼抛到脑后．
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损伤情况不完全损伤
居住地江苏江阴
好好活下去理由一：　也许一切都可以放弃，但对生命的信念不能放弃
理由二：　莫造“想当然”的悲剧
理由三：　不要急 慢一点
理由四：　别神化“非死不可”的认定
理由五：　给希望留下一扇窗户
理由六：　成功不是“独木桥”
理由七：　把“完满”那根绳索丢得远远的
理由八：　上帝关上一扇门，兴许会打开更大一扇门
理由九：　设想“死了”并重生
理由十：　让生命升华：想想那些未完成的使命
理由十一：从自杀而重生的人那里获得教训
理由十二：为了所爱的人，你没有资格死去
理由十三：敞开心扉：不要自绝于支持系统
理由十四：活下去，而且要记住
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损伤原因外伤
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居住地北京
腰椎的朋友 多出去吧 别整天闷家里
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原帖由 想不出来 于
14:28 发表
谢谢【永民】的提醒！我更希望是善意的提醒！
我刚加入这个社区，不知道哪里更能得到帮助，所以在贴数较多的“病友病情交流”和“有间茶舍”里将这篇贴子各发了一遍。
说实话，我也不喜欢【永民】，我不希望麻木 ...
你不喜欢【永民】没有关系 但是【永民】不希望你成为祥林嫂。2& /&
[ 本帖最后由 【永民】 于
16:42 编辑 ]
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损伤位置颈椎456
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居住地河北省石家庄市
原帖由 想不出来 于
14:27 发表
谢谢【永民】的提醒！我更希望是善意的提醒！
我刚加入这个社区，不知道哪里更能得到帮助，所以在贴数较多的“病友病情交流”和“有间茶舍”里将这篇贴子各发了一遍。
说实话，我也不喜欢【永民】，我不希望麻木 ...
你不喜欢【永民】没关系，但是【永民】希望你不要变成祥林嫂就行。
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损伤时间日
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损伤位置胸789
损伤情况脊髓损伤
居住地安徽黄山
你伤的腰二,能走吧.比我们强多了,想想我们你就会快乐点
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谢谢楼上的朋友们！
很可惜我不是地震中受伤的，我是贪玩自己摔伤的。
大家说的方法很管用，比如“临海凭风”说“设想‘死了’并重生”，我试着不想受伤以前的时光，只想在医院病床上受苦的日子，就觉得现在能出院回家真是好多了。还有其他朋友的办法也都很好！
也谢谢版主，我曾经加你聊过，但我怕烦到你所以没多说。
我要试着努力，我希望也能帮上大家的忙！
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原帖由 【永民】 于
16:40 发表
你不喜欢【永民】没有关系 但是【永民】不希望你成为祥林嫂。2& /&2& /&
如果世人多一点爱，祥林嫂的悲剧不会出现。
我不会成为祥林嫂，因为在我失落彷徨的时候，得到了社区朋友们的指点。
反过来，我也会尽自己的力量为社区需要帮助的朋友排忧解难，哪怕只是口头上的！
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原帖由 【永民】 于
16:46 发表
你不喜欢【永民】没关系，但是【永民】希望你不要变成祥林嫂就行。
如果世人多一点爱，祥林嫂的悲剧不会出现。
我不会成为祥林嫂，因为在我失落彷徨的时候，得到了社区朋友们的指点。
反过来，我也会尽自己的力量为社区需要帮助的朋友排忧解难，哪怕只是口头上的！
谢谢“效效”，我不能把自己的快乐建筑在别人的痛苦之上，大家都受了伤，所差也不过五十步与百步，我希望你能够一天比一天好，乐观坚强，再把你的乐观坚强跟大家分享，这样我也会受益的！
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损伤时间1992
损伤原因脊膜外血肿
损伤位置胸椎
损伤情况不完全
居住地黑龙江
俺的做法最经典 就是---睡觉！！！
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我也是这样过来的!刚开始一天哭无数次,半年后基本上一周哭几次!在这种重大事故下,我觉得人需要感情的宣泄!我从不吝啬自己的眼泪,哭过后会轻松很多,死虽然也想过,但决不会去走那一步,因为我有可爱的儿子.找点事干,走入社会是最好的解决办法.我现在并以后也不会因此而哭泣了!希望我的经历能帮助你度过这个阶段!加油!
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> 陈旧性脊髓损伤的中枢痛中自发痛的特性及可能的发生机制(续一)
陈旧性脊髓损伤的中枢痛中自发痛的特性及可能的发生机制(续一)
现代康复 1999年第7期第3卷 论著
作者：戴红　张洪　谭郁玲　王春艳　张立军
单位：戴红（首都医科大学　北京　100054）；张洪　王春艳　张立军（河北省唐山市截瘫疗养院）；谭郁玲（北京市神经外科研究所神经生理室）
　　3　讨论
　　3.1　自发痛　指在没有可见的刺激条件下出现的疼痛[5]。Eide等[6]指出，SCI的CP主要分为自发持续痛（Spontaneous continuous pain）、自发间断痛（Spontaneous constant pain）或上发条样痛（Windup pain）和诱发痛（Evoked pain）三类。本研究着重观察陈旧性SCI的CP的自发痛的性质，将其分为三种（A、B、C），两型（ABC型和AB型），并发现其发作性疼痛的某些规律（见表1、表2）。以下分述三种自发痛的各自特点。
　　持续麻木痛：为损伤平面以下肢体远端（在本组患者多发于双足及小腿）持续存在的弥漫性的麻木痛，它发生普遍（在本组患者中占100％），多呈持续存在（占67％），个别的经常存在偶有停顿（PPI的C项评定有4人评分为0）。如有的患者反映当转移注意力（如看电视）时会暂时感觉不到。其程度较轻，痛感觉词多描述为“麻木痛”、“钝痛”，痛情绪词多描述为“使人烦恼的痛”、“使人不得安宁的痛”，一般不影响患者的日常生活活动，患者多已习惯于它的存在，能长期忍受它而不需医学处理，称之为“小痛”或“麻麻酥酥的痛”。我们曾对带有麻木痛的SCI的CP进行过专门的研究，因此这里对其未作为重点观察。根据以往的结果，我们认为麻木痛可能为CP中持续或很经常存在的一种特征性背景痛[7]，可能为Eide所言的自发持续痛的主要成分之一[6]。
　　自发间断痛：为发于损伤平面以下、距离损伤平面2个节段左右的间断发作性痛。在胸腰段SCI多发于膝及大腿（见表2），其发生率在本组患者为100％。对于较重患者，这种痛每天发作（占67％），每天几次至几十次不等，在较轻患者为几天发作1次（当天气变化、发烧、疲劳时可加剧为每天发作2至4次，每次发作时间可延长至1至2h）。其程度重，痛感觉词常描述为“搏动痛”、“针扎似的痛”、“夹紧痛”、“戳伤样痛”、“枪击样痛”、“切割痛”。痛情绪词常描述为“使人极度痛苦的痛”、“使人窒息的痛”、“使人惊吓、心焦的痛”。它影响患者的睡眠（100％），常造成患者夜间痛醒（占100％），有的发作时被迫暂停用餐和活动（各占42％，见表1）。病人痛时出现大汗，面红耳赤、烦躁易怒等生理心理反应，以及弯腰、咬牙、咬毛巾、捶打揉搓双腿等痛行为学表现（见表2），痛后感觉疲劳或筋疲力尽，患者称之为“大痛”。但由于它呈间断发作，一般情况下来得快去得也较快，病人仍认为“能忍”。有的患者靠服用强痛定、曲马多、去痛片求得3～4h的缓解，有的患者以针灸，练气功使其减缓（见表2）。
　　连续反复发作的剧痛：在重症患者（本组中占58％）还有一种主要发于紧邻损伤平面的远端侧（在胸腰段损伤多发于痛觉丧失水平的腹股沟）、个别发于臀部、会阴部的连续反复发作的剧痛。多数（占87％）由发烧、感染引起，有的天气变化也可引起（占23％）。一旦发生就无间断地反复发作，可连续24h至36h，直至发热，炎症得到控制，天气转晴转暖才逐渐减缓；其程度剧烈，痛感觉描述多为“连续的拍击痛”、“戳穿样痛”、“啃咬痛”“撕裂样痛”、“剧烈的钝痛”、痛情绪词常描述为“致命的痛”、“使人极度恐怖的痛”、“受刑似的痛”以及“使人无法忍受的痛”。它往往造成患者彻夜不眠，被迫停止进食（或减低食欲）及活动。被病人称为“24h痛”。即使注射强痛定，也得不到有效的缓解，为患者最为恐惧的一种剧痛。以上三种痛分别简称为A痛、B痛和C痛。
　　本组12名患者分为两种类型，即兼具三种痛的类型（称ABC型）和仅具前两种痛的类型（AB型）。根据我们多年的临床观察，以上两型在患者中所占比例大，有小部分患者不具持续麻木痛。
　　3.2　自发间断痛与中枢神经系统关系　在本研究中采用计算机叠加技术电刺激左手中指均能在对侧大脑头皮记录到多组的复合大脑平均诱发电位，多数患者在刺激Ⅱ时在80～100ms处出现一个先负后正的波形（N1波P1波），与Peshetnick－VK等在幻肢痛患者截肢端测定SEP的发现相类似[10]，此外还见到比N1潜伏期短和比P1潜伏期长的波，对这些波本文未作进一步分析。
　　测定多为自体对照：多数患者分别于自发痛发作或持续麻木痛存在时，与无痛时各测定一次，并测到1次C痛发作的波形。结果发现，S2组与S3组对刺激Ⅰ分别有1人次未出现N1P1波，对刺激Ⅱ均出现了N1P1波，且其波形类似，波幅差异不大；而在S1组，则对刺激Ⅰ，刺激Ⅱ均出现了N1P1波，有的在其后面又出现一个先负后正的波形。对刺激Ⅱ，S1组N1P1波波幅大于S2组及S3组，均具有非常显著性差异（P＜0.01），而峰潜伏期、峰间潜伏期的两两比较，无显著性差异，见表3及图。
　　某些中枢神经系统的病损可引起上肢正中神经SEP的波幅增高，可能是脑干、丘脑、大脑皮层的抑制机制受累导致中枢神经系统的兴奋性升高所致[11]。Kimura[12]指出，N60（即60ms以后SEP的负波）为通过脑干非特异性多突触通路中介的皮层电位。因此N1P1波（80～100ms的SEP中成分）的波幅升高可能为中枢兴奋性升高的一种表现。而S1组的N1P1波幅的显著高于S2组和S3组则提示，陈旧性SCI的CP在自发间断痛发作时，可能经脑干非特异性传导通路引起了皮层兴奋性升高，而且后者远高于持续麻木痛存在时与无痛存在时的皮层兴奋性。本研究是对损伤平面以上的正中神经（即非损伤区）施加的痛刺激引起，以上结果也可解释为自发间断痛发作时，陈旧性SCI的CP患者的中枢敏感化增强导致的一种对于痛刺激的皮层过度反应。由于我们也曾为1名自发间断痛发作患者用TENS刺激前臂15min，发现N1P1波幅有所下降；另外，图中所示病例C痛发作时N1P1波幅的显著升高又与我们前面对C痛特点的归纳一致，均提示N1P1波的波幅升高可能与机体的伤害性反应有关。这是否为一种经由脑干非特异性感觉通路所中介的继发性痛过敏的中枢过程，其发生机制如何，尚待进一步探讨。总之，无论上述哪一种分析成立，均提示陈旧性SCI的CP的自发间断痛的发作与中枢神经系统的兴奋性过高有关。
　　3.3　中枢性疼痛与睡眠　本研究12名患者的CP均影响睡眠。有些患者反映CP于下午及晚上加重，有的一夜只能睡3h,而对于C痛发作患者，往往是彻夜不眠。我们从难入睡时、快入睡时、入睡后、醒后等睡眠的四个时相观察睡眠前、中、后期CP的发生情况，还从痛醒、痛得难入睡两个方面观察痛对睡眠的干扰情况，并记录了患者夜间痛醒的次数。发现在睡眠不尽正常、患者处于难入眠及早醒时，自发痛的发生率为58％，而在快入睡时，自发痛的发生仅占17％（见表1）。睡眠是中枢神经系统的主动过程，与低位脑干对抗上行***系统及中枢抑制性递质的释放有关[11]。因此以结果可解释为中枢兴奋性（或觉醒水平）较高时，CP的自发痛更易于发生。患者睡眠好(即中枢的兴奋与抑制过程较为平衡)时CP减轻(占50％)CP发作时难以入睡（占67％），又从正反两个方面证明了以上推断存在的可能性。
　　而在患者入睡以后，全部有痛醒现象（占100％）。是CP本身干扰了睡眠，或CP与中枢兴奋性升高伴随出现，或在睡眠中中枢兴奋性阵发性升高引起了自发痛的发作，尚有待于实验证明，后者与目前多种临床及动物实验所证明的SCI的CP可引致中枢兴奋性递质释放增多等一系列变化，造成中枢兴奋性升高的观点[12～15]较为一致，还有待于用检测SCI的CP患者脑脊液中的兴奋及抑制性氨基酸以及各类离子、肽类物质的含量等实验取得更为直接的依据。
　　同时以上所观察的结果也提示，CP引起的中枢兴奋性升高，有可能是主要通过非特异投射系统弥散地传导到大脑皮层的广泛区域，造成患者觉醒水平的提高，睡醒周期受到干扰造成，而ABC型患者C痛发作时的彻夜不眠也可能是其非特异性投射系统上行传导作用的结果。
　　Bedbrook指出，SCI后感觉传入的缺失造成的神经调节机制紊乱导致的中枢兴奋性升高是CP的主要原因之一[1]，Melzack对其提出“模式发生机制”学说，即将脊髓背角的细胞及颅神经有联系的同源相互作用系统，主要的躯体感觉上行投射系统，脊髓及马尾损伤水平以上部位的各种神经元组成的神经元池，命名为“模式发生机制[16]”。但目前尚无对SCI的CP的传导通路进行研究的报道。作者由以上研究结果推断，非特异性上行传导系统可能在陈旧性SCI的CP的自发痛的感觉上行投射系统中占有较大比例。即当机体出现炎症、发热现象或气温下降造成体表受到冷刺激而触发内脏及交感神经传入增多时，可能主要触发非特异传导系统的长时放电并向上传导，引起皮层的兴奋性（或觉醒水平）的升高及痛情绪反应，而使患者感受到剧烈的CP（B痛或C痛）。因此，以耳压（取镇静安神穴位）、生物反馈或气功等疗法降低患者中枢兴奋性为主，配合对感觉平面以上的镇痛刺激，以干扰或抑制上述过程，并且加强体质、增加户外活动、提高机体免疫力似应成为治疗ABC型患者及预防AB型患者发展为ABC型的CP的主要对策。
　　本实验通过对陈旧性SCI的CP的自发痛的详细观察，对其自发痛进行了初步分类和分型，并对自发痛发作与未发作时的SEP的中成分进行了比较，观察了自发痛与睡眠的关系，论证了其可能的发生机制和传导途径，具有一定的理论意义和实用价值。
　　SCI后有多种慢性疼痛。SCI后的CP的发生部位、发作频率、持续时间、程度及性质均变化多端，易于与其他种痛相混淆，因此选取符合研究的典型病例具有一定的困难；对其三种痛分别进行评测、捕捉痛发作的时机及时进行SEP测定，也受到种种条件的局限，我们收集到的痛例初步说明了这些问题。要进一步提示这类痛的发作规律及发生机制、对其进行更为深入的研究，从根本上解决这种难治性痛给患者带来的痛苦，需要全社会的关注和支持(续完)。
　　基金项目：北京市自然科学基金资助项目(7982016)
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(收稿日期：)
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