&& 如果有一种软件能告诉你今后患上癌症的可能性是多少，而其中判断的因素之一就是你的性别是男还是女，你会相信吗？可能大部分人都会摇头：怎么可能性别影响如此之大。但越来越多的研究表明，性别在癌症中起着不可忽视的作用。&& 来自美国德州大学MD安德森癌症中心的一项研究通过调查13种癌症类型，在分子水平上认识了性别对不同癌症的影响，这也就是说我们可能迫切需要开发出性别特异性的治疗策略。这一研究成果发表在Cancer Cell杂志上，为了更深入了解这项成果，特联系了领导这一研究的MD安德森癌症中心生物信息学和计算生物学副教授梁晗（Han Liang），就读者感兴趣的问题请教了他。癌症的个体差异&&& 在很多人看来，我和他所患的是同一种癌症，为何需要区别对待呢？现代生物学告诉我们，癌症具有显著的个体差异，是多因素、多个信号传导通路作用的结果，具有高度异质性，其发生、发展过程中涉及DNA水平、转录、转录后修饰及蛋白水平的多种变化，最终导致正常细胞发生表型转化，而这也是导致其恶性生长、远处转移、治疗反应等各异的主要因素。&& 因此临床医学已经开始从分子水平解析癌症肿瘤的复杂性，肿瘤的治疗也越来越讲究“个性化”方案。这种个体化治疗就是指根据每个患者的遗传学背景或肿瘤组织的特定遗传学变异，对患者进行早期诊断、预后判断以及治疗方案决策等，也就是说由于个体遗传基因存在差异性，针对癌症的治疗方法及其效果也因人而异，不同类型的癌症患者需要选择适合的药物。癌症的性别差异&& 在各种个体差异中，性别差异是最有趣的研究话题之一，曾经有调查指出，近年来癌症的发病率急速飙升，而其中男性患癌几率要高于女性，但这些调查都是从表面现象进行分析，未能指出其背后的分子机制。&& 来自MD安德森癌症中心的梁晗等人利用来自癌症基因组图谱（TCGA）的数据，发现一半以上经研究与癌症治疗临床实践有关联的基因，在某些癌症类型中显示出性别偏倚标记。&& “我们研究组这几年来一直致力于癌症基因组的比较分析，尤其是跨癌症类型的比较。而这些分析的主要目的是为理解肿瘤的分子基础，从而为精准癌症治疗提供有益的思路。随着TCGA项目的不断深入，我们发现目前的分子比较局限于癌症亚型之间。而男女性别的差异在很多种癌症的发病率，死亡率，和治疗效果都有很大的差异（甚至大于一些亚型的差异），而两者之间的分子差异的研究却少之又少，所以很自然的确立了这样一个课题，”梁晗博士指出。&& 这项研究全面分析了男女性患者之间的分子差异，揭示出与不同的发病率和死亡率概况相关的两个性别效应群体，53%临床可操作基因显示性别偏倚标记。这些基因可为临床决定提供信息，可作为治疗靶点或生物标记物来帮助预测患者的生存或肿瘤反应。这是一个重要的研究发现，因为当前许多癌症类型的男性和女性患者通常都是按相似方式接受治疗，没有明确地考虑他们的性别。性别差异的影响到底有多大？&& 梁晗研究小组在患者群体中针对膀胱癌、结肠癌、肾癌、脑癌、直肠癌、甲状腺癌、肝癌、肺脏和急性髓性白血病等各种癌症分性别分析了30个或以上的样本的数据。他们寻找了包括体细胞突变、拷贝变异、蛋白质和基因表达及DNA甲基化在内的特殊分子数据。&& “从中我们发现男女病人的差异在不同癌症类型中有很大不同：有一些癌症，在各种分子分析中有差异的基因很少（几十个），我们把这类癌症类型就叫做性别弱效力组；而另一些癌症，在各种分子分析中有差异的基因很多（几千个），我们把这类癌症类型叫做性别强效力组，”梁晗博士解释道。&& 当前的两性平等治疗可能适合于“弱效力”群体中的患者，而“强效力”群体中的观察结果具有临床意义。“就药物开发和实践来说，应对强性别效应群体给予特殊考虑。对于一个具有强性别偏倚标记物的治疗靶点，性别特异性的临床试验或许更有可能取得成功。由于一直以来未曾系统地调查过癌症预防与治疗性别差异这一基本问题，这一新信息至关重要。”&& 了解哪些癌症的男女病人的分子层面是相似的或是有很大差异的对于癌症新药和治疗方案是很大意义的。“这个工作是对不同癌症中受性别的影响的基因的多寡进行了分析和分类，是这一课题的一次尝试。对于性别强效力癌症类型，比如肝癌，所涉及基因很多，所观察到的发病率的差别应该是多基因共同作用的结果。而这些差异背后的原因还有待一步研究，”梁晗博士说。&& 而且研究组成员还发现性别偏倚可能在肿瘤形成过程中被放大，也就是说男女肿瘤之间分子差异比男女正常组织的差异更大。但他们也指出由于TCGA中正常组织的样本数比较少，因此这种差异也有可能是因为统计效力造成的，而且在早期阶段应该谨慎地解读观察结果，还需要进一步的研究努力来确定其他因素，包括肿瘤发生、性染色体和激素的相对贡献。更多的意义&& 这项研究在分子层面上对不同癌症类型男女患者的差别进行了全面的梳理，对癌症类型进行了分类。“对弱效力的癌症类型，对于性别差异对待可能意义不大；而对于强效力的癌症类型，对不同性别就应该有特别考虑。特别是当所用药物的靶点分子有很大性别差异，就要特别考虑。从这个意义讲，我们的工作对以性别为基础的癌症精准治疗提供了理论依据，明确了临床实施中的考虑重点和探索方向”，梁晗博士说。&& 下一步，梁晗研究组还将进行更进一步的研究，如与年龄，种群等有关的其它差异因素。目前别的研究组也已经发表了年龄对癌症病人分子影响相关的一些文章。&& “我在博士和博士后的科研方向与癌症无关，这就给了我在独立建组的科研有了很大的空间。另一方面，癌症基因组学的竞争日益激烈，所以我就确立做一些比较新颖而重要的课题的思路，这样我们的科研在竞争中不会因为以前的基础处于一个相对劣势地位。&& 在癌症的研究中，大多集中在编码基因上，我们就分析了非编码假基因的泛癌分析 ( Han and Yuan et al. Nature Communications 2014)；大家集中在DNA 突变分析，我们就分析了RNA 编辑的泛癌分析（Han and Diao et al. Cancer Cell 2015）；大家集中在癌症亚型的分子差异，我们就集中在男女病人的分子差异（Yuan and Liu et al. Cancer Cell 2016）。癌症是个复杂的疾病，其机理往往比较复杂，这样我们的工作对于全面理解癌症的分子机理有个比较大的贡献。”了解梁晗研究组更多信息，请点击：作者简介：&Dr. Liang received Ph.D. training from the Quantitative and Computational Biology program (home department, Chemistry) at Princeton University, which provides graduate education in the interface of biology, the physical sciences, and computational science. His PhD thesis is about RNA informatics on translation termination and alternative splicing. As a postdoctoral researcher, Dr. Liang completed three years of research on computational and evolutionary genomics at the University of Chicago, where his research was about microRNA regulation and gene duplication. Currently, Dr. Liang's research interests include development of bioinformatics tools for better analyzing cancer genomic data, the pan-cancer genomic analysis, RNA editing, and the evolutionary process of cancer cells.原文摘要：Comprehensive Characterization of Molecular Differences in Cancer between Male and Female PatientsAn individual's sex has been long recognized as a key factor affecting cancer incidence, prognosis, and treatment responses. However, the molecular basis for sex disparities in cancer remains poorly understood. We performed a comprehensive analysis of molecular differences between male and female patients in 13 cancer types of The Cancer Genome Atlas and revealed two sex-effect groups associated with distinct incidence and mortality profiles. One group contains a small number of sex-affected genes, whereas the other shows much more extensive sex-biased molecular signatures. Importantly, 53% of clinically actionable genes (60/114) show sex-biased signatures. Our study provides a systematic molecular-level understanding of sex effects in diverse cancers and suggests a pressing need to develop sex-specific therapeutic strategies in certain cancer types.
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癌症“登月计划”需要大数据作后盾
时间: 19:11
点击:1398次
来自:网络原创
作者:大数据文摘
导读： 关于转载授权
大数据文摘作品，欢迎个人转发朋友圈，自媒体、媒体、机构转载务必申请授权，后台留言“机构名称+文章标题+转载”，申请过授权的不必再次申请，只要按约定转载即可，但文末需放置大数据文摘二维码。
作者：孙强
（大数据文摘医疗专栏主编）
奥巴马总统在不久前的国情咨文中重新阐述了美国要…
关于转载授权大数据文摘作品，欢迎个人转发朋友圈，自媒体、媒体、机构转载务必申请授权，后台留言“机构名称+文章标题+转载”，申请过授权的不必再次申请，只要按约定转载即可，但文末需放置大数据文摘二维码。作者：孙强
（大数据文摘医疗专栏主编）奥巴马总统在不久前的国情咨文中重新阐述了美国要战胜癌症的信心和决心，副总统拜登更是将之命名为癌症的“登月计划”。本文将从大数据角度为癌症“登月计划”做一些分析和阐述。癌症是什么简单地讲，癌细胞是基因发生变异了的人体细胞，这些细胞能逃避人体免疫系统的监管，不受限制的疯长，最后导致人体正常器官的衰亡。早在上世纪70年代，Bishop和Varmus等科学家就发现并证明了第一个癌症基因Src, 该基因的变异可以导致正常细胞变成肿瘤细胞。自那时起，科学家们又陆续发现了上百个和肿瘤有密切关系的肿瘤基因，人们对肿瘤的认识在不断深化。随着人类平均寿命的不断提高，癌症的发病率也水涨船高，但我们治疗癌症的手段仍然差强人意，癌症死亡率高居不下，成为威胁人类健康和寿命的最大敌人之一。即使象乔布斯这样的亿万富翁，在死亡率极高的胰腺癌面前也无能为力。科学在飞速发展，人类在几十年前就登上了月球，但为什么对癌症却无能为力呢？人类基因组、基因测序和癌症基因组图谱项目(TCGA)过去几十年，虽然人们对癌症的科学认识不断深入，但真正有了质的飞跃，还是近几年的事情。2003年是现代生物学上值得纪念的一年，人类基因组测序及绘图在这一年得以完成。此后的十几年，基因组测序技术得以蓬勃发展，测序效率上升之快，甚至超越了摩尔定律，同时测序成本则呈指数型下降：人类基因组计划前后花费大约30亿美金，时至今日，完成一个人的基因组测序，成本已经降到1000美金左右。随着第三代测序技术的成熟，效率会继续提高，成本则继续下降。 测序技术的飞速发展，给系统性研究癌症细胞的基因组及基因组变异带来了可能。其中一个典型的代表就是“癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, 简称TCGA)”项目。该项目始于2006年，由美国政府牵头，前后花费了两亿多美金，共收集了10000多个病人的资料和基因组数据，除测序外，还收集了基因拷贝数变化、基因表达、基因甲基化、基因调控及蛋白表达水平等分子生物学数据，先后使用了10多个不同的技术平台，更难能可贵的是该项目把癌症研究领域最顶尖的科学家集合在一起，采用类似众筹的方式来分析数据，从而得到最准确的研究结果。项目收集的数据现在高达几个PB，覆盖了30多种不同的癌症疾病。关于该项目的详细信息，可以参考以下链接：(TCGA官网)(TCGA Wiki Page)癌症细胞变异的复杂性癌症的异质性(heterogenity)TCGA项目已经接近尾声，从现有的研究结果来看，喜忧参半：作为一个大型癌症基因组研究项目，TCGA使得我们对癌症的研究和理解深入了很多，这是令人高兴的方面；但同时TCGA的数据让我们看到了癌症的复杂性，远比我们以前想象的还要高很多。举个简单例子，下图是显示了TCGA130位膀胱癌病人的突变频谱，几乎没有病人有完全相同的变异基因及变异数量。－ 在TCGA不同膀胱癌病人中捕捉到的基因变异数：少则10几个变异，多则近2000个不同变异癌症的异质性及复杂性已经受到越来越多的科学家的重视，这也是癌症临床治疗所面临的最棘手的问题。以前所认为的相同器官起源的肿瘤都是单一的、类似的观点有很大的误导性，更多的肿瘤是由很多不同的亚肿瘤克隆组成的，并且肿瘤本身在发育及迁移的过程中仍然在不断进化，这也是肿瘤容易产生抗药性，并且极容易复发的根本原因。临床已经有很多例证，癌症复发时，往往存在新的突变频谱，带来耐药性，导致最终不治。去年北京基因组研究所和美国芝加哥大学合作发表了一篇PNAS论文，在一块3.5厘米的肝癌组织中的不同位点取样，然后进行深度基因测序，竟然发现了总数高达1亿的突变位点。这一突变的复杂性相较于TCGA数据来说，又上了一个量级。随着单细胞测序技术的成熟，相信不久的将来我们会对肿瘤细胞变异的复杂性有更好的理解。肿瘤异质性说明：肿瘤“糖豆机”不是由单一的“白球”组成的，更多的肿瘤像是图中右侧的糖豆机，每个肿瘤都是有很多不同变异的亚肿瘤克隆组成的复合体癌症大数据现状：精准医疗引千帆竞发正是由于肿瘤细胞变异的复杂性及肿瘤的异质性，每个病人的肿瘤都不尽一样，肿瘤治疗需要更准确的诊断和可定制的治疗手段。2015年，奥巴马总统提出了“精准医疗”计划－ 虽然该计划涵盖的外延更广泛，但计划的实施无疑是从癌症治疗开始的。著名的基因组研究所Broad Institute的所长Eric Lander博士认为，TCGA只是个开始，要战胜癌症，每一种疾病都需要至少10000个病人的样本、临床资料及基因组数据，他还特意强调了要全基因组测序。这将是个巨大的工程。除了政府及各大癌症中心和科研机构，这一市场的巨大潜力也吸引了很多公司来抢滩：位于Boston的Foundation Medicine(公司网址)已经先行一步，在癌症基因诊断领域小有名气，积累了大量的临床数据；美国著名的测序公司Illumina最近则宣布成立子公司Grail, 联手比尔盖茨及Jeff Bezos，全力打造癌症外周血测序诊断的”圣杯”；基因组研究的急先锋CraigVenter博士当然也不甘落后，新打造的公司Human Longevity Inc全力介入癌症基因组测序及诊断中，并且从谷歌挖掘了优秀的数据科学家，要用机器学习和深度学习的手段来分析癌症大数据，破译癌症密码。征服癌症， 中国需要自己的癌症大数据癌症问题在中国也是日益严重的大问题：人口的老龄化，环境的污染，都使得癌症的发病率居高不下，并且日趋严重。征服癌症，保障人民的身体健康，也是中国政府迫在眉睫的事情。不久前中国政府也宣布实施了自己的精准医疗计划。很多民间资本也看到了这个领域的巨大潜力，大有来势汹汹之势。本人所在的TCGA数据中心，高峰期居然有超过90%的数据下载来自中国。TCGA的数据虽然有很高的参考及科研价值，但TCGA的数据在取样上有明显的种族偏向，白人样本超过可80％（参见下图），考虑到流行病学上的种族差异，以及地区和环境的差异，中国更需要适合自己国情的自己的癌症大数据（当然着并不意味着TCGA的数据完全没有参考价值）。当然数据获取的标准和质量自然是不容忽视的，高质量的数据才会带来高质量的研究分析结果。华大基因在这方面已经踏出了坚实的一步，希望在不久的将来，中国也为人类最终战胜癌症作出令世人瞩目的贡献。－ TCGA病人样本的种族偏向－ 白人病人占到80%(数据来源于TCGA临床数据分析)结语完成征服癌症的“登月计划”，其复杂度及困难程度并不比“登月计划”低，更多的数据，更多的优质数据，将是完成这一计划不可或缺的前提条件。作者简介回复“志愿者”了解如何加入大数据文摘往期精彩文章推荐，点击图片可阅读抗癌新进步：从热迹视角观察细胞内部Bernard Marr：大数据是如何对抗癌症的？【限时干货下载】点击下图，阅读“2016大数据发展7大趋势”前2015年12月干货文件打包下载，请点击大数据文摘底部菜单：下载等--12月下载大数据文摘精彩文章：回复【金融】 看【金融与商业】专栏历史期刊文章回复【可视化】感受技术与艺术的完美结合回复【安全】 关于泄密、黑客、攻防的新鲜案例回复【算法】 既涨知识又有趣的人和事回复【谷歌】 看其在大数据领域的举措回复【院士】 看众多院士如何讲大数据回复【隐私】 看看在大数据时代还有多少隐私回复【医疗】 查看医疗领域文章6篇回复【征信】 大数据征信专题四篇回复【大国】 “大数据国家档案”之美国等12国回复【体育】 大数据在网球、NBA等应用案例回复【志愿者】了解如何加入大数据文摘长按指纹，即可关注“大数据文摘”专注大数据，每日有分享非小细胞肺癌基因检测的临床意义_百度文库
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15:08&&&&来源：
新华社北京2月4日电 题：“推动肿瘤个体化治疗进入无创基因检测时代”——“四问”肿瘤基因组研究
新华社记者 李斌、 顾瑞珍、李亚红
肿瘤是基因病。
国际上肿瘤基因组进展如何？中国情况怎样？肿瘤基因检测离百姓有多远？未来将怎样？带着一系列问题，新华社记者在调研中追问。
国际：已公布超过1万个癌症基因组数据
这是一个众所周知的案例——好莱坞影星安吉丽娜·朱莉，通过基因检测发现携带基因突变，为预防乳腺癌的发生，进行了乳腺全切除。
近年来，大量科学研究已经证实，绝大多数肿瘤是由遗传、环境及感染等因素引起，而且均从导致基因损伤开始。
中国医学科学院张宏冰教授说，作为一种复杂疾病，癌症的致病机理、分型标记和演化过程均为待研究破解的科学问题，癌症患者个体间的差异更是目前临床治疗面临的一大挑战。随着多组学技术的发展，癌症的研究正在经历一场革命——在分子生物学水平上对癌症进行全面系统的研究，将有助于癌症预防、诊断和治疗新技术和新手段的开发和应用，为人类攻克肿瘤的道路奠定基石。
国际上，科学家们携手前行——国际癌症基因组联盟拟对全球50种主要癌症进行完整基因组研究，包含来自10个国家的25000例样本，建立公开的癌症数据库，给未来的癌症研究及治疗以参考和依据，目前已公布了超过1万个癌症基因组的数据。
中国肿瘤基因组研究：取得系列具有引领意义的科研成果
2012年起，在“十二五863计划”支持下，我国科学家在“重大疾病的基因组技术”重大项目12个课题中，以肿瘤为研究对象，对12种肿瘤进行研究，为肿瘤分子分型和个体化诊疗提供技术支撑和基础数据。
“其中有胃癌、大肠癌、食道癌、肝癌和鼻咽癌等5大肿瘤加入国际癌症基因组联盟，成为大型国际癌症计划的重要组成部分。”来自中国肿瘤基因组协作组的杨焕明院士说。
截至目前，这一重大项目在多种癌症上取得了初步但具有引领意义的科研成果，在国际权威杂志上发表了一系列论文。
食管癌是最具侵袭性的癌症类型之一，近70%发生在中国。中国医学科学院肿瘤医院的课题组对158个食管鳞状细胞癌病例进行了基因组分析，确定了8个与食管鳞状细胞癌显著相关的突变基因，对于改进食管鳞状细胞癌的诊断及治疗策略具有重要指导意义。
深圳大学第一附属医院（深圳市第二人民医院）蔡志明团队找到新型致病基因突变，为膀胱癌诊断治疗提供新可能，使膀胱癌成为首个拥有SCCS（姐妹染色单体结合及分离）相关基因突变的癌症。
瑞金医院陈竺院士的团队发现急性髓细胞样白血病的发生与DNMT3A基因突变相关，宁光课题组在胰腺神经内分泌瘤中发现T372R突变在30%的样本均有发生……在其他常见高发肿瘤基因组的研究上，我国科学家团队也取得了一系列成果。
编辑：涂丽君
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