阿尔茨海默病发病机制中β淀粉样蛋白对星形胶质细胞和神经细胞α7尼古丁受体的影响--《中华病理学杂志》2006年08期
阿尔茨海默病发病机制中β淀粉样蛋白对星形胶质细胞和神经细胞α7尼古丁受体的影响
【摘要】：目的探讨阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者脑组织和高表达β淀粉样蛋白前质蛋白(APP)转基因小鼠脑组织中α7尼古丁受体亚型的改变,以及β淀粉样蛋白(Aβ)对体外培养的星形胶质细胞和神经细胞中α7尼古丁受体亚型蛋白表达的影响。方法选取尸解后AD患者脑组织和高表达APP转基因小鼠脑组织,用免疫组织化学方法(ABC法)检测人脑组织中胶质细胞和神经细胞α7尼古丁受体的表达,用Western blot方法测定小鼠脑组织中α7尼古丁受体蛋白含量;体外培养星形胶质细胞和神经细胞,用不同浓度的AB25-35进行处理,然后用Western blot方法测定细胞中α7尼古丁受体蛋白水平。结果AD患者脑组织中星形胶质细胞数量增多,并密集于老年斑周围;AD患者脑组织表达α7尼古丁受体的星形胶质细胞增多,而表达α7尼古丁受体的神经元减少;高表达APP转基因小鼠脑组织中α7尼古丁受体蛋白水平升高49％;用不同浓度的AB25-35处理培养细胞后,星形胶质细胞中α7尼古丁受体蛋白水平增高(达38％),而神经细胞中α7尼古丁受体蛋白水平减少可达32％。结论神经元α7尼古丁受体减少可能与AD患者智力障碍的发生有关,而过多Aβ刺激星形胶质细胞后所引起的胶质细胞α7尼古丁受体表达增多则可能是一种神经保护性代偿方式。
【作者单位】：
【基金】：
【分类号】：R749.1【正文快照】：
阿尔茨海默病(Alzheimer‘5 disease，An)是一种神经元退行性变疾病，是痴呆病中的主要类型，临床上主要表现为进行性认知功能障碍和记忆力减退、性格和行为改变等川。研究表明，神经型尼古丁受体(neuronal nieotinie acetyleholine reeeptors，nAChRs)与认知功能和学习记忆
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400-819-9993【生物】细胞上都有受体吗？？神经细胞是不是有？_百度知道
【生物】细胞上都有受体吗？？神经细胞是不是有？
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不是所有细胞都有受体神经细胞有受体 因此才能接受神经递质传递的“信息”
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D【解析】试题分析：能将无机物转化成有机物的生物细胞是能够进行光合作用的细胞，无论是原核细胞还是真核细胞都含有核糖体，A项正确；神经细胞轴突末梢的每个分支末端膨大形成突触小体，当有神经冲动传来时，突触小体内的突触小泡就会释放神经递质，B项正确；细胞间信息交流的方式之一是通过细胞分泌的化学物质（如激素）随血液运到全身各处，再与靶细胞表面的受体结合，将信息传递给靶细胞，C项正确；效应T细胞与癌变细胞密切接触可导致癌变细胞凋亡，D项错误。考点：本题考查细胞结构和功能、细胞凋亡、兴奋在神经细胞间的传递的相关知识，意在考查学生能理解所学知识的要点，把握知识间的内在联系，形成知识网络结构的能力。
科目：高中生物
来源：学年黑龙江省哈尔滨市高三下第一次模拟考试理综生物卷（解析版）
题型：选择题
桦尺蠖的体色受一对等位基因控制，黑色（A）对浅色(a)是显性，下列选项中，不会导致桦尺蠖种群基因频率发生变化的是：( )A．工业污染导致环境变成黑褐色B．外来黑色桦尺蠖迁入C．随机交配并后代都成活D．基因A发生突变
科目：高中生物
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（11分）朱鹮是全世界最为珍稀濒危的鸟类之一。1981年在陕西洋县朱鹮被重新发现时仅有7只，随即开展了保护和拯救工作，并在洋县建立了自然保护区。请分析回答相关问题。（1）我国对朱鹮开展的这种保护属于____________。决定朱鹮种群数量变化的因素是_______________。（2）经过不断研究和努力，我国对朱鹮的人工繁育取得了突破性进展。目前统计朱鹮种群数量2200只，若朱鹮每繁殖一代种群数量比原来增加m倍，则在此条件下繁殖n代以后，朱鹮的种群数量为_____________。（3）下图为保护区内沼泽地生态系统的主要食物链，处于第二营养级的生物有_______________。若有750kg浮游植物，最多能使朱鹮增重____________kg，朱鹦摄食同化的碳主要通过_________________（生理过程）释放到无机环境中。（4）在繁殖期朱鹮主要通过“炫耀”的方式寻求配偶，这属于信息传递中的___________信息；而另一种珍贵鸟类褐马鸡却以生死搏斗的方式争夺配偶，这将会导致褐马鸡种群___________________，生物发生进化。
科目：高中生物
来源：学年甘肃武威市高二上模块检测（理）生物卷（解析版）
题型：选择题
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科目：高中生物
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题型：选择题
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科目：高中生物
来源：学年浙江省宁波市高三十校联考理综生物试卷（解析版）
题型：选择题
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科目：高中生物
来源：学年湖北省高三下理综模拟训练生物试卷（解析版）
题型：选择题
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科目：高中生物
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题型：选择题
某家系中有甲、乙两种单基因遗传病（如下图），其中一种是伴性遗传病。相关分析错误的是 A．甲病是常染色体显性遗传，乙病是伴X染色体隐性遗传B．Ⅱ-3的致病基因均来自于I-2C．Ⅱ-2有一种基因型，Ⅲ-8基因型有三种可能D．若Ⅲ-4与Ⅲ-5结婚，生育一患两种病孩子的概率是5/12
科目：高中生物
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题型：选择题
下列有关叙述错误的是A．血红蛋白是具有运载功能的蛋白质B．T2噬菌体的遗传物质由核糖核苷酸连接而成C．构成细胞膜的脂质是磷脂和固醇D．不同DNA分子中（A+T）/（G+C）的比值不同，体现DNA的多样性
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第十三章　神经、精神疾病的生物化学
第一节　概述人类医学科学的迅速发展，神经科学已成为医学和生命科学的前沿，近10多年以来，神经生物学的进展很快，正在整体、离体细胞及分子水平上深入研究，以揭示脑的奥秘。人类神经系统为自然界最复杂的系统，大脑内的神经元总数估计为1010-1012个，胶质细胞数较此多出10-50倍，而mRNA的表达比其它器官高出3-5倍。在神经细胞内及细胞间持续进行的信息传递是脑行使其功能的基础，机制涉及多种具有特殊神经功能的蛋白质（如受体、离子通道、信使蛋白等）以及多种具有调控功能的化学物质（如中枢神经递质）。神经分子生物学的研究使人们对脑在各种疾病状态时的功能改变了更为深入的认识，成亿的神经元以神经化学物质传递的方式相互作用，维持中枢神经系统的功能。任何原因导致中枢神经系统功能和结构改变以及与其它系统相互关系的不平衡，都可表现出精神活动的异常，神经化学物质对维持人类正常精神活动起着极其重要的作用，其功能改变则与精神疾病的发生有关系。因此，神经生化的研究对探讨精神疾病的病因具有极其重要的作用。一、神经系统的生物化学特点中枢神经系统主要由神经元和神经胶质细胞构成。神经元是神经组织的结构单位。神经元之间的相互作用以化学物质（神经递质）传递的方式进行，前一个神经元在神经冲动时从末梢向突触间释放神经递质，后者与突触后膜上的受体发生作用，引起一系列生理反应。由于中枢神经系统功能十分独特，其代谢亦具特点。（一）糖代谢大脑含葡萄糖量为112±37mg/100g，人脑组织糖原含量仅为0.1％脑组织重。脑组织利用的葡萄糖主要靠血液提供，人脑对血糖浓度的波动极敏感，血糖浓度正常时，血脑屏障对葡萄糖的易化转运能力颇强，脑对葡萄糖的需要不受脑毛细血管转运的限制。据计算，人脑平均葡萄糖的利用率为31μmol/100g脑组织/分钟，其中26μmol用于氧化供能，其余用于合成脑内糖脂、糖蛋白的原料，或转变成其它脑组织有用之物。葡萄糖在中枢神经组织的氧化形式主要为有氧氧化和无氧酵解，占脑中葡萄糖分解率的90％-95％，其次是磷酸戊糖途径，占5％-10％，1克分子葡萄糖在脑细胞内彻底氧化供能可生成38克分子ATP，因葡萄糖氧化过程中形成的NADH＋H+主要通过苹果酸-天冬氨酸穿梭进入线粒体内。脑龄不同，葡萄糖氧化方式不尽相同，胎脑组织葡萄糖酵解供能，出生不久逐渐以糖的有氧氧化来提供能量。正常情况下，人脑乳酸生成量很低，为2.7μmol/（100脑组织·min），丙酮酸生成量0.6μmol（100g脑组织·min）。当脑供血及供氧不足时，丙酮酸、乳酸生成明显增加，可危害大脑功能。一旦氧供应恢复，脑内LDH1催化乳酸生成丙酮酸，后者进入线粒体内转变成乙酰CoA参加三羧酸循环而彻底氧化。当血糖降至1.0mmol/L（20mg％）以下时，对大脑耗糖量会产生明显限制性影响，此时耗氧量减少20％，可出现严重低血糖症状。当血糖降至0.5mmol/L时，耗氧量仅为正常的58％，则产生低血糖昏迷，危害大脑功能。大量注射胰岛素，使血糖显著降低，引起脑内糖供应不足而产生低血糖休克，用以治疗躁狂型精神病人，对防止病人自伤或危及他人安全有一定效果，但低血糖可损害脑功能，不宜频繁使用。脑组织除利用葡萄糖外，还可利用甘露糖及半乳糖氧化供能。婴幼儿以乳汁为主要能源，因此婴幼儿脑内半乳糖的分解代谢显得比成人重要。脑组织糖代谢酶类的定位与分布亦有其特征，酸性磷酸酶主要分布于神经胶质细胞和髓鞘内，碱性磷酸酶活性主要见于神经元内，而醛缩酶主要存在于大脑灰质和小脑内，即使在同一神经元内，胞核与胞浆的糖代谢酶类布局也有不同。胞核中已糖激酶及6-磷酸葡萄糖脱氢酶活性高于胞浆，相反胞核内的磷酸果糖激酶活性低于胞浆。这种酶活性分布的差异，其意义还不清楚。对神经胶质细胞糖代谢酶活性的研究，发现糖代谢酶与年龄有关，则出生动物的6-磷酸葡萄糖脱氢酶及琥珀酸脱氢酶活性均较高，而随年龄增长活性呈下降趋势，这反映了髓鞘形成时期对能量需要大。此外，脑损伤的恢复期，6-磷酸葡萄糖脱氢酶活性旺盛，磷酸戊糖途径代谢活跃，生成的NADPH＋H+可用于脑组织的修复。（二）脂类代谢脂类在脑内含量较丰富，且相当稳定，更新率缓慢。脑组织可利用葡萄糖分解产物乙酰CoA作原料合成脂酸，但能力不强。脑内生成的23碳、25碳长链奇数碳原子脂肪酸是构建脑组织类脂成分及合成某些脑活性物质的重要原料，α-羧脂酸是脑内脑苷脂和脑硫脂的重要组分。脑组织亦具有进行α-氧化的能力。先天性脂酸α-氧化代谢缺陷病人，不能使植烷酸进行α-氧化，而大量堆积于血浆或组织中，导致在髓鞘中堆积，植烷酸还可抑制其它脂酸正常代谢，如抑制软脂酸转变成软脂酰CoA，严重影响脑组织结构及功能，临床上称为Refsum综合征。脑组织利用α-磷酸甘油和脂酰CoA合成溶血磷脂酸，再与一分子脂酰CoA作用生成磷脂酸、磷脂酸在磷酸酶作用下磷酸解生成甘油二酯，甘油二酯与CDP-胆碱反应合成卵磷脂，脑内不能直接利用脑磷脂与S-腺苷蛋氨酸反应生成卵磷脂。神经磷脂中脂酸碳链较长（C18-26）为其特点之一。脑内鞘脂分为鞘磷脂和鞘糖脂两类，均含鞘氨醇，不含甘油醇。脑组织鞘糖脂主要存在于脑灰质中，其脂酸通常为硬脂酸。脑内神经节苷脂的N-脂酰鞘氨醇部分有疏水性，糖基部分有亲水性。神经节苷脂中含数目不等的唾液酸分子，唾液酸可起屏蔽作用，抵御神经节苷脂被糖苷酶酶解，现已从脑组织中分离出30余种神经节苷脂，为神经元尤其是突触膜的重要成分。神经节苷脂的亲水性糖基与唾液酸构成神经元的膜激素受体及神经递质受体，参与神经细胞间的识别与信息交流，发挥其重要的功能。神经节苷脂在溶酶体内被β-半乳糖苷酶或已糖胺酶降解，若先天性缺乏这两种酶则发生GM1-神经节苷脂沉淀病或GN2-神经节苷脂贮积病（黑朦性痴呆）。神经髓鞘含16％半乳糖脑苷脂及4％脑硫脂，神经鞘磷脂占5％髓鞘干重。半乳糖脑苷脂与鞘形成有关，前者可被半乳糖基磷脂酰胺-β-半乳糖苷酶水解生成神经酰胺和半乳糖，缺乏此酶时，半乳糖苷脂沉积于组织中，可导致Krable球样细胞脑白质营养不良症。脑硫脂降解需硫酸脑苷脂酶催化脱去硫酸，缺乏此酶可致脑硫脂贮积，发生异染性脑白质营养不良。神经鞘磷脂可被溶酶体中的神经鞘磷脂酶降解，缺乏此酶引起神经鞘磷脂沉淀症，出现患儿痴呆，肝脾肿大，易夭折。脑组织能合成胆固醇，也能摄取血液胆固醇，用于构建其膜系统。幼年动物脑髓鞘化活跃期，HMGCoA还原酶活性较强，脑合成胆固醇旺盛；成年期比酶活性锐降，脑内胆固醇合成率明显降低。脑组织缺乏降解胆固醇酶系，因此，其更新十分缓慢。脑内乙酰乙酸硫激酶（AAT）和琥珀酸单酰CoA转硫酶（SUT）活性高，因此，脑组织可利用肝脏脂酸β-氧化所形成的酮体作为能源，实验证明长期饥饿的动物脑，其25％-50％的能量来自酮体的氧化。（三）氨基酸代谢中枢神经系统存在两个氨基酸代谢池：一是神经胶质细胞内代谢池，其更新率较快；另一个是神经元代谢池，其更新率缓慢。脑组织可利用葡萄糖代谢的中间产物碳骨架经转氨基作用合成非必需氨基酸，又可从血液直接摄取氨基酸。已知血液中的氨基酸进入脑内需经血液屏障的转运系统，其转运系统转运氨基酸的能力随脑发育成熟而变化。正常情况下氨基酸净入脑率似乎不受血脑屏障的转运饱和度控制，而受脑中氨基酸代谢率的限制，因脑毛细血管对氨基酸转运到脑内的饱和度大大超过正常血浆中氨基酸的浓度。此外，还存在各种氨基酸入脑率相互竞争机制，例如：苯丙酮尿症病人，苯丙氨酸在脑内蓄积可抑制必需氨基酸（色氨酸）的入脑率，严重影响以色氨酸为前体的5-羟色胺神经递质的合成，使病人脑部神经、精神异常症状加重。脑组织中游离氨基酸约75％-80％是天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺，其中以谷氨酸浓度最高，为10mmol/L，此外，还有N-乙酰天冬氨酸、牛磺酸及γ-氨基丁酸。代谢池内的氨基酸可用于合成脑特殊蛋白质，如合成与降解神经递质的酶蛋白；在轴突末梢可用于合成少量结构蛋白，如微管蛋白、神经微丝及膜蛋白，保证使脑细胞的蛋白成分处于不断的更新状况。幼年动物髓鞘形成期蛋白质合成旺盛，成年期缓慢更新。脑组织存在多种蛋白水解酶（以酸性和中性蛋白酶为主），蛋白酶将脑内衰老变性的蛋白质水解成各种肽类，后者在内肽酶及外肽酶作用下，降解成氨基酸而进入脑氨基酸代谢池。脑内谷氨酸脱氢酶活性虽仅次于肝和肾上腺皮质，但谷氨酸脱氢酶催化反应的平衡常数实际上有利于谷氨酸的生成。脑细胞缺乏合成尿素的酶等，脑内生成的氨不能转变成尿素，而只能用于合成氨酰胺，再运送到肝或肾。（四）核酸代谢脑组织可利用甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳单位作原料，从头合成嘌呤核苷酸，又可从补救合成途径合成嘌呤核苷酸。但脑内缺乏合成嘧啶环的氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ，不能从头合成嘧啶核苷酸，只能从补救途径合成。脑内RNA含量最为丰富，其代谢速度的快慢与其神经系统所处功能状态有关，急性电休克可加速脑组织核苷酸代谢率，其中以GTP及UTP在脑内浓度增高和更新率加速最明显。DNA主要存在于神经细胞核内，成熟的神经元内DNA含量相当恒定。线粒体DNA含量少，更新缓慢。生长激素及神经生长因子能促进脑内核酸的合成与更新。不同脑区核酸更新率存在差别，大脑半球灰质的核酸更新不及白质的快，小脑、丘脑和脑干比大脑转换的更快。脑组织含有丰富的核酸与其蕴藏大量的遗传信息有关，通过合成大量的神经递质、神经肽类激素及各种激素释放因子和抑制因子协调全身代谢。（五）能量代谢正常情况下，人脑呼吸商为1，清醒时流经脑的血流量为52±12ml/（100g脑组织·min），脑的耗氧量为3.5ml/（100g脑组织·min）。明显高于机体其他组织的耗氧量。成人脑组织全脑代谢率按人脑平均1400g计算，相当于每分钟需耗氧46ml，需氧化76mg葡萄糖，流经脑组织的血液每分钟需有750-1000ml。人脑按重量只占体重的2％左右，其需氧量几乎占全身的20％-25％，血流量占心输出量的15％，证明脑组织耗氧量大，是体内能量代谢十分活跃的器官之一。生长发育期脑需氧比例更大，四岁前幼童脑耗氧量占全身的50％以上。脑对缺氧耐受力极差，3-5分钟严重缺氧对大脑产生明显的功能损害，处于完全缺氧状态5分钟后，神经元功能难以恢复，缺氧30分钟后造成永久的不可逆的神经损害，尤其是脑皮层及皮层下视觉通路神经元最不耐受缺氧。脑对缺氧耐受性差与脑内ATP高稳定水平有关，即脑ATP迅速生成及迅速利用。1/2的ATP在3秒钟内即可变成ADP，有的脑区甚至不需3秒钟。在基础状况下，ATP/ADP比值为10-20，低于此比值，脑内腺苷激酶催化2克分子ADP生成1克分子ATP和1克分子AMP，增加可利用的ATP，以应付急需。AMP可促进ATP生成，为正调节剂，并具有放大效应。脑内ATP丰富时，肌酸激酶活跃，可生成磷酸肌酸而贮存能量，脑内肌酸激酶为BB型同工酶。二、神经递质的生物化学基础神经递质的研究是始于外周神经，从1869年Schmiedeberg等首先发现毒蕈碱对心脏的抑制作用与刺激迷走神经的效果很相似的研究开始，到目前为止已发现的神经递质有人估计可能达200种。由于它们直接作为递质参与神经调节，或调制传统神经递质的活动，从而使人们对神经调节的传统概念重新加以修改和补充，提出神经递质（neuro-transmitter）和神经调质（neuromodulator）的概念。神经递质是神经系统进行信息传递过程的媒介物，是化学传递的物质基础。其主要特征为：①在神经细胞内合成，存在（贮存）于突触前神经末梢，在中枢呈不均一分布。②在神经受刺激时释放，作用于突触后膜上的特异性受体。③在效应细胞引起特定的功能改变或电位变化后，一段时间内迅速失活。④直接外加于突触可引起与刺激神经同样效应，并可被特异性拮抗剂所阻断。神经调质与神经递质不同，在于前者不直接触发所支配细胞的功能效应，只是调制传统递质的作用。其特征：①可为神经细胞、胶质细胞或其它分化细胞所释放，对主递质起调制作用。本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变。②间接调制主递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平。③影响突触后效应细胞对递质的反应性，对递质的效应起调制作用。目前将单胺、乙酰胆碱和氨基酸三类一般认为是神经递质，而神经肽则多认为神经调质。一些材料说明，脑内的一些神经肽与传递递质共存，但由于中枢神经细胞密集，结构复杂，当前还很难用实验方法确定传统神经递质和神经肽在末梢共同释放，更难以确切证明它们所引起的生理效应并用药理学方法加以验证，有的就统称神经递质。⒈神经递质的分类（表13-1）表13-1　神经递质的分类中文名称英文名称英文缩写乙酰胆碱AcetylcholineAch单胺类肾上腺素EpinephrineA去甲肾上腺素NorepinephrineNE；NA多巴胺DopamineDA5-羟色胺Serotonin5-HT组胺HistamineHA氨基酸类β-氨基丁酸β-Aminobutyric AcidGABA甘氨酸GlycineGly谷氨酸Glutamic AcidGlu天冬氨酸Aspartic AcidAsp神经肽类下丘脑释放激素促甲状腺素释放素Thyrotropin Releasing HormoneTRH促黄体生成素释放素Lutinising Hormone Releasing HormoneLHRH生长激素抑制素SomatostatinSST促肾上腺皮质激素释放素Corticotropin Releasing HormoneCRH生长激素释放素Growth Hormone Releasing HormoneGRH垂体肽促肾上腺皮质激素Adrenocorticotropic HormoneACTHβ-内啡肽β-Endorphineβ-Eα-促黑素细胞激素α-Melanocytestimulating Hormone血管加压素Vasopressin催产素OxytocinOT脑肠肽亮氨酸脑啡肽Leucine Enkephalin蛋氨酸脑啡肽Methionine EnkephalinP物质Substance PSP；P胆囊收缩素CholecystokininCCK血管活性肠肽Vasoactive Intestinal PolypeptideVIP神经降压肽Neurotensin胰岛素Insulin肠胰高血糖素Enteroglucagon胰泌素Secretin蛙皮素Bombesin胃泌素Gastrin其他血管紧张素ⅡAngiotensin Ⅱ徐缓激肽Bradykinin肌肽Carnosine前列腺素ProstaglandinPG脑钠肽Brain Natriuretic PeptideBNP降钙素Calcitonine⒉某些中枢神经递质的代谢及作用⑴乙酰胆碱（Ach）：胆碱能神经利用乙酰CoA和胆碱合成乙酰胆碱，其合成酶是胆碱乙酰化酶，该酶存在于突触胞浆中，脑内胆碱乙酰化酶浓度与Ach含量平行。合成的Ach约有一半贮存于囊泡，一半游离于胞浆中。神经元兴奋时，释放Ach至突触间隙，与突触后膜受体结合发挥作用后，以极快的速度使突触前膜和后膜上的乙酰胆碱酯酶（AchE）水解失活。Ach在中枢神经系统中分布广泛，其中纹状体、下丘脑、杏仁核及脑干网状结构等含量较高，大脑皮质和小脑皮质则低。胆碱能受体分毒蕈碱受体（M型）和烟碱样受体（N型），Ach与前者关系密切，激活这一受体可引起两种不同的细胞内信号系统的活动，从而将其又分为两种亚型，即M1和M2.M１与细胞内第二信使磷酸肌醇有关，M2通过偶联蛋白Gi与腺苷酸环化酶偶联。Ach对各级中枢神经的作用有：感觉功能，感觉特异投射系统的第二级、第三级神经元很可能是胆碱能神经元；运动功能，锥体外系运动中枢纹状体中含M型胆碱能中间神经元，此中间神经元与人类的僵住症（强直性晕厥）和帕金森症密切相关；学习、记忆与意识功能，海马胆碱能系统的兴奋是学习、记忆和意识的基础，大脑皮层感觉区含M1胆碱受体是清晰-睡眠周期活动的密切相关部位，大剂量M胆碱拮抗剂东莨菪碱致人麻醉，抑制大脑皮层和海马M胆碱功能，人意识消失，近期记忆力缺乏，相反胆碱能激动剂具有增强学习与记忆的功能，Ach对行为、脑电、摄食、饮水、体温及血压调节均有一定的作用。⑵去甲肾上腺素（NE）：NE能神经元可利用酪氨酸为原料，经酪氨酸羟化酶（TH）及多巴β-羟化酶（DβH）的作用生成NE。合成的NE在囊泡内与ATP按4：1的比例结合而贮存，当动作电位到达末梢，囊泡中的NE、ATP、嗜铬颗粒蛋白A及可溶性DβH一起排入突触间隙。NE作用终止的主要方式是75％-95％释放量被突触前膜再摄取，另一小部位进入血液，被非神经组织摄取，经MAO及儿茶酚胺氧位甲基移位酶（COMT）作用而降解，外周组织中，NE代谢产物以3-甲氧-4-羟苯乙醇酸（VMA）为主，在CNS中，则以3-甲氧-4-羟苯乙二醇（MHPG）为主。NE能神经元在中枢神经系统中分布广泛，其胞体主要集中分布于延髓和脑桥。中枢NE能受体分为α-受体和β-受体，α-受体可分为α1和α2两型。NE具有中枢效应，能维持脑电和行为的觉醒，NE能神经元适当兴奋可产生兴奋与欣快情绪，过度兴奋则导致躁狂与攻击行为。NE与精神活动有关，利血平降压可使NE耗竭而出现抑郁症，NE类似物可产生拟精神病的发作，情感性精神病人体液中NE及其代谢物可异常。NE还与体温调节、摄食、记忆和血压等调节有关。⑶多巴胺（DA）：DA与NE合成基本相似，但DA的囊泡中不含DβH，脑内DA的主要产物是高香草酸（HVA）。脑内DA能神经元胞体位于中脑和下丘脑。DA受体根据功能差别可分为两个亚型：DA-1型受体，其活性与腺苷酸环化酶有关；DA-2型受体，DA受体阻断剂对DA-2型受体具有较强的亲和力，凡用于抗精神病的药物及治疗帕金森症的麦角碱均通过DA-2型受体起作用。此外，突触前神经元胞体或树突上还存在DA自身受体（DA-3型受体），该受体能对同一个DA能神经元释放的DA产生反应，反馈性调节DA能神经元的活动。中枢神经DA的作用表现多方面：锥体外系统的DA与躯体运动功能有关，是一切躯体运动的基本条件，用伪递质6-羟多巴胺注入动物纹状体内可发生类似于人类的帕金森氏症状的震颤和强直症状；脑内DA在影响机体的一般行为和精神情绪活动上起着重要作用，将DA注入动物脑室，可产生与人类精神分裂症相似的行为变化，服用DA前体左旋多巴，可改善抑郁症，下丘脑的DA神经元对垂体的内分泌活动，特别是对促性腺激素的分泌活动具有控制作用。⑷5-羟色氨酸（5-HT）：5-HT能神经元以色氨酸为原料，在色氨酸羟化酶及5-羟色氨酸脱羧酶作用下合成5-HT。色氨酸羟化酶特异性较高，只存在于5-HT能神经元中，且含量少，活性较低，是合成5-HT的限速因子。5-HT贮存于囊泡中，释放后被再摄取及MAO降解而终止作用。5-HT主要经MAO灭活生成5-羟吲哚乙酸（5-HIAA），而在松果体内，5-HT经羟基吲哚氧位甲基移位酶（HIOMT）及芳香烃胺氮位甲基移位酶（AANMT）作用生成黑色紧张素（褪黑素），后者能抑制垂体促性腺激素的分泌。5-HT能神经元胞体位于低位脑干中线附近的中缝核。目前认为脑内有三种5-HT对大脑表现抑制性影响与睡眠有关，当脑内5-HT减少时则出现失眠。中枢5-HT有提高痛阈作用，具有镇痛功能。脑内5-HT与情绪和精神活动有关，当脑内5-HT代谢失调，可导致智力障碍和精神症状，近年发现精神分裂症病人脑脊液中存在5-甲氧色胺（5-MT），当给予大量蛋氨酸作为甲基供体，可加重精神分裂症状。急性青春型和其它急性兴奋型精神病患者，其血液5-HT含量显著低于健康人，5-HT水平低下者有自杀意念。这些表明5-HT有助于维持精神、情绪的稳定，中枢5-HT功能不足是情绪紊乱的体质因素。脑发育不全，智力愚钝患者，血中5-HT含量较低，这可能由于苯丙氨酸过多，抑制色氨酸羟化酶，使5-HT合成减少所致。脑内5-HT有抑制肾上腺激素分泌和黄体生成素的分泌，促进催乳素的分泌，说明5-HT与性激素、性行为有关。⑸组胺（HA）：HA系氨基酸脱羧生成。主要分布于丘脑、乳头体和视上核，脑内合成的HA贮存于神经元和肥大细胞内。在肥大细胞内组胺与肝素、碱性蛋白硫酸多糖形成复合物，此种形式的组胺更新缓慢，神经元内组胺更新较快。组胺主要在组胺-N-甲基转移酶作用下生成甲基组胺，再经MAO作用转化为3-甲基咪唑乙酸。中枢神经系统中HA能神经元集中在下丘脑、中脑、纹状体及黑质。脑内HA受体分为H1和H2两型，H1型激动时产生兴奋效应，H2型激动时则产生抑制效应。此外还有H3受体，很可能是神经末梢的自身受体，抑制HA的释放。直接向脑室注射HA，可出现血压升高、心率加快、体温下降及促进抗利尿激素的分泌，外周H1型受体兴奋使支气管、肺动脉、小动脉的平滑肌松弛，引起扩张血管作用。保持锥体外系神经功能的正常有赖于DA和Ach能神经元及5-HT和HA能神经元这两个系统的动态平衡，DA及5-HT能神经元为抑制性神经元，而Ach能及HA能神经元为兴奋性神经元，两体系失衡可引起锥体外系疾病，如帕金森症。⑹γ-氨基丁酸（GABA）：中枢GABA的合成部位在神经末梢。谷氨酸经谷氨酸脱羧酶（GAD）作用生成GABA。GABA合成后与线粒体膜或突触体膜结合而贮存。释放的GABA经再摄取而终止其作用，在GABA转氨酶作用下脱氨基生成琥珀酸半醛，后者经琥珀酸半醛脱氢酶作用生成琥珀酸，而进入三羧酸循环被彻底氧化。GABA主要分布于脑灰质内，尤以黑质、苍白球含量最高。已知GABA受体有两种亚型：GABA-A型受体，在小脑集中于颗粒细胞层，为突触后膜上的受体；GABA-B型受体，主要集中于小脑胶质细胞，为突触前受体。GABA是中枢皮层的主要抑制性递质，对所有神经元都呈抑制作用，睡眠时皮层释放GABA增加。癫痫发作的强度与大脑皮层内GABA含量降低程度一致，基底神经节中GABA降低与帕金森综合征及亨延顿舞蹈病（Huntington disease，HD）有关。GABA降低，使抑制性神经冲动不足，DA功能亢进，可促发精神分裂症。⑺谷氨酸（Glu）：脑内谷氨酸和天冬氨酸含量很高，对神经元有极强的兴奋作用，是兴奋性递质。谷氨酸在脊髓中特异性分布，即背根高于腹根，而天冬氨酸腹根高于背根，故认为谷氨酸是初级传入纤维的兴奋性递质，天冬氨酸是中间神经元兴奋性递质。脑内存在一个神经末梢与胶质细胞谷氨酸循环轮回系统，神经胶质细胞内含有谷氨酰胺合成酶，它能将从突触间隙摄取的谷氨酸转化成谷氨酰胺，后者可转运到神经末梢中，经谷氨酰胺酶脱氨生成末梢内的谷氨酸，在神经兴奋时释放至突触间隙起递质作用。谷氨酸受体以不同激动剂来分，有海人藻酸受体（KA-受体）、使君子氨酸受体（QA-受体）及N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA-受体）。目前还有的提出谷氨酸的代谢性受体，为一种跨膜蛋白核成员，与G蛋白有关，这类受体可激活磷脂酶C，产生肌醇三磷酸（IP3），使Ca2+从神经胞内钙池流出，影响神经元的兴奋性。也有人认为QA受体和KA受体的功能与动物的定位、学习能力、嗅觉的学习有关。谷氨酸和天冬氨酸几乎对所有的神经元都有兴奋作用，其特点是作用快、消失快。脑内谷氨酸和谷氨酰胺的转化是对NH3的解毒作用。谷氨酸也能促进脑组织合成乙酰胆碱、GSH及推动脑内糖的有氧氧化。兴奋性氨基酸的代谢紊乱和在神经组织中的积聚可通过兴奋性作用引起脑组织损伤，尤其是谷氨酸的神经毒性可能与人类某些神经系统疾病如：早老性痴呆和亨延顿病中出现的神经退化相关。谷氨酸是味精的主要成分，自60年代末报道有其神经毒性作用以来，对食用味精是否安全的问题一直存在争论，某些外国人食用味精后出现某些异常反应，从而在国外提出“中国餐馆综合征”的概念，争论并未解决，仍待深入研究。⑻内啡肽和脑啡肽：内啡肽早先称为内原性鸦片样物质（EOLS），现已知EOLS包括内啡肽和脑啡肽，其受体与鸦片受体共存。内啡肽主要存在于脑和垂体中，为大分子的吗啡样肽，有α-、β-、γ-和δ-内啡肽四种，其中以α-和β-内啡肽（前者为16肽，后者为31肽）较重要。β-内啡肽与蛋氨酸脑啡肽共存于β-脂酸释放激素（β-LPH）中。脑啡肽分为蛋氨酸脑啡肽（H-酪-甘-甘-苯丙-蛋-OH）与亮氨酸脑啡肽（H-酪-甘-甘-苯丙-亮-OH），二者均为五肽神经激素。脑内存在单独的内啡肽途径，在下丘脑和支配中脑与边缘系统神经轴索中一组细胞有β-内啡肽系统。β-LPH、ACTH与β-内啡肽存在于同一脑神经元，鸦片黑素皮质素原可能为这三种物质的前体。脑啡肽对酶解不稳定，N-末端极易水解掉一个酪氨酸而成为无活性4肽。β-内啡肽较为稳定。内啡肽及其受体可以影响针刺止痛效应，针刺使人脑脊液中内啡肽含量增高，其增高的幅度与针刺镇痛效果平行，α-内啡肽有镇定和轻度镇痛作用，而β-内啡肽却具有较强的镇痛作用，β-内啡肽通过抑制多巴胺能神经元的活动，引起运动减少，有资料报告，β-内啡肽直接刺激脑内DNA的合成，与脑内蛋白质合成有关。此外，内啡肽还可促进垂体前叶分泌催乳素和生长激素，在中枢神经系统中发挥神经调质作用。β-内啡肽与精神分裂症有关，在脑内β-内啡肽可直接降解为α-内啡肽（α-E）及γ-内啡肽（γ-E），γ-E可再降解成α-E。γ-E和α-E分别在降解酶作用下生成有精神安定特性的N-端脱酪氨γ-内啡肽（DTγE）片段及有精神刺激特性的脱酪氨酸α-内啡肽（DTαE），当脑内DTγE及DTαE生成缺陷，而α-、β-内啡肽过多可致精神分裂。脑啡肽神经元分布广泛，其末梢主要分布于杏仁核、丘脑背内侧核、脑室及导水管周围灰质和脊髓背角等部位，与鸦片受体分布相关性大，脑啡肽在脑内起抑制性递质作用，具有镇痛作用，但不及β-内啡肽强。脑啡肽参与动物自我刺激和奖赏功能，并与学习、记忆行为有关。近年研究发现，β-内啡肽和脑啡肽能作用于从活体到体外的一系列免疫过程，包括有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖、自然杀伤细胞活性、化学趋化作用以及T细胞释放淋巴因子的过程。强啡肽（Dynorphins，DyN）为内源性吗啡的第三族，由前体－前强啡肽转化而来。强啡肽为鸦片样受体族中KaPa亚型受体强有力选择激动剂，存在于中枢神经系统各部位，以垂体神经下丘脑最高。其生理功能主要与神经分泌调节有关，例如：对伤害刺激冲动的调控、触觉、渗透压及化学感受的调控等有关。⑼P物质（SP）：P物质由11个氨基酸残基组成的多肽，分子量1340，耐热、抗酸，可被多种蛋白水解酶裂解而失活。人脑以黑质、丘脑下部和松果体内含P物质最高。主要集中于神经末梢的突触体内。P物质是传入纤维末梢释放兴奋性神经递质，它又具有明显的镇痛作用，其镇痛作用可被鸦片拮抗剂纳洛酮所阻断，因而有人据此把它归入内源性鸦片肽的一种。P物质在中枢对去甲肾上腺素能神经纤维具有兴奋作用，在外周可促进NE的释放。P物质可提高脑内多巴胺的更新率，降低多巴胺水平，它与5-HT共存于一个神经元，降低中枢5-HT的更新率。P物质在某些神经元内与乙酰胆碱共存，在受体水平两者互相拮抗。⑽前列腺素（PG）：PG是脑内一种内源性活性物质，对神经元的体液介导或刺激调控具有独特的作用，现已发现有一系列结构相似的化合物，推测为其一大类神经递质或神经激素。CNS内磷酯在磷酯酶作用下生成花生四烯酸，后者经PG合成酶催化生成RG。其特点是在需要发生生理效应时才合成，在局部释放及局部产生生物学作用，故贮存不多，主要含于突触体部分，脑内以PGF2a最多，其次是PGE2、PGE1、PGE1a和PGD2等，它们主要存在于大脑皮质、小脑和下丘脑等部位。PG类分解主要在PG－△13还原酶作用下分解成活性极低或无活性产物，为6-酮-PGF1a，随尿排出。脑内PGE1有明显的致热效应，细菌性致热原或内毒素产生发热是通过PG生成而实现，PGE（E1、E2及E3）对动物有镇静作用，以7-20μg/kgPG注入脑室，可使动物昏睡与木僵状态，少量皮下注射仅有轻微安定作用。PGF2可促进NE、DA的释放，PGD2抑制黄体生成素释放，诱导垂体5-HT生成与更新。PGE可抑制摄食，此外，PG类对脑血循环也有影响。⑾一氧化氮（NO）：最近研究表明，NO很可能是一种内源性的神经递质，是细胞间信息交流的载体，它具有广泛的生理功能。体内精氨酸在NO合成酶（NOS）作用下生成NO和胍氨酸。生成的NO与含鸟苷酸环化酶的血红素基团结合，形成NO-血红素-鸟苷酸环化酶复合体，此为鸟苷酸环化酶活化形式，从而使细胞内cGMP水平升高，发挥生理功能。神经元中的NO是中枢和外周神经系统的信使物质，可能与脑细胞的发育、学习和记忆过程、垂体后叶分泌加压素和催产素，以及保护脑细胞避免毒物的攻击与脑缺血调整脑血循环等方面有关。故认为脑内NO的生成与分解与神经精神活动有关，其代谢异常会影响精神状态。有关更多的资料还待深入研究。三、精神病的生物化学基础（一）神经生化是精神生化的重要基础本世纪70年代以来，神经生物学研究的重大突破，尤其是对中枢神经递质的研究，如：胺类递质的神经元通路、中枢递质的合成与降解、分子水平上的代谢调控机制、递质受体的结构与功能都渐渐比较清晰。cAMP与cGMP应用于解释中枢兴奋、信息媒介的传播机制方面，对于认识神经冲动的兴奋与抑制过程起到重要作用。80年代，对神经元膜系统上的肌醇磷酸酯的生化转变与信息传递相互联系的研究，把神经元的分子生物学研究推向新的台阶。现已清楚cAMP、cGMP及钙离子等神经递质和某些肽类激素的第二信使和第三信使，在神经递质受体、神经系统膜结构的变化中所起的作用。80年代末，由于基因工程应用于神经生物学及精神病遗传的研究中，从DNA分子水平明确了一些重要的先天性遗传性神经、精神病遗传缺陷的关键。像采用重组DNA技术，发现亨延顿舞蹈病的致病基因位于第4号染色体上；利用限制性片段长度的多态性（RFLP）的DNA片段发现双相（躁狂与抑郁）情感性障碍的致病基因位于第11号染色体短臂末端；近年报告老年性痴呆（阿尔采默病，Alzheimer disease，AD）的病理基因位于21号染色体上臂的q21区；自毁容貌综合征的病因，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷神经、精神活动的规律从分子水平的研究也取得巨大进步。例如：研究动物学习与记忆的分子学基础，提出记忆过程、短时记忆（几分钟到几小时记忆）是通过对脑内原有与记忆有关的蛋白质共价修饰完成，其中涉及蛋白激酶、递质释放、Ca2+、cAMP等。而长时记忆则有赖于脑内合成新蛋白质，该蛋白质的诱导合成建立在短时记忆基础上，产生修饰调节物，后者激活有关基因，合成新的与记忆及联想有关的蛋白质，人类这种高级神经活动与精神活动密切相关。由于对人的思维活动、记忆与学习、睡眠与觉醒化学本质的研究，人们才能对精神病人发生的遗忘、幻视、幻听，谵妄、偏执、狂暴及抑郁等症状，甚至某些行为心理的变态发生的物质基础有较深入的理解，从而正确区分精神病的类型，对治疗与预防都有积极的意义。（二）神经内分泌与精神病内分泌激素，尤其是神经内分泌的研究极大的丰富与充实了精神生物化学的内容。精神病，广义是指那些心理功能异常而本质上又与正常人不同的人，这些人丧失了与现实接触的能力，出现幻觉、幻视及幻听等症状，即在并无外界刺激的情况下，产生犹如真实身临其境的感受，对不符合实际的问题却坚信不移，产生妄想，并作出异常反应，行为异端，这就是精神病的特点。器质性和功能性精神病之间的区别，在于前者有肯定的脑结构性变化的疾病，或具有足以引起精神功能障碍的代谢性疾病（如肝或肾疾病）。器质性精神病患者的智力、获取、储存新信息的能力均受到严重的损害，疾呆是由于脑结构的改变引起，而精神错乱常继发于脑外其他代谢障碍，多属可逆、功能性精神病常保持有智力、获取及侦破新信息的能力，据此推测，功能性精神病的障碍是特定的神经系统的特有化学抑制障碍，例如：对Cush-ing病和Addison病的研究发现，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能异常可能与原发性情感障碍的发病有关，并成为该病的特征，50％的Cushing病患者有情感障碍，10％伴有精神病或自杀、认知障碍。常见知觉障碍与皮质醇浓度相关，当皮质醇水平下降后情绪和精神症状戏剧性地恢复正常。Addison病常有情感淡漠、社会性退缩、睡眠障碍、注意障碍和疲劳，用糖皮质醇治疗可改善上述症状。甲状腺功能亢进病人，70％表现为焦虑不安、识别能力衰退，而甲状腺功能低下的出现呆小症，并存在精神与智力障碍。胆囊收缩素（CCK）在大脑皮层、边缘系统和下丘脑浓度很高，参与行为的调节，抑制食物的摄取，引起饱胀感和缓解疼痛，有人报告精神分裂症病人CSF中CCK的含量降低，而抗精神病药物有CCK类似的作用。上述研究说明内分泌疾病与精神病发生率之间有显著相关性，从而检查患者血液、尿液及CSF内各种内分泌激素的改变为诊断提供信息。从70年代起精神病医师就认识到免疫系统从易感素质和发病诱因两方面对精神病发生起中介作用。神经内分泌因素是通过调节免疫反应，参与心理变化，而对精神病的发生产生影响。如：动物在拥挤、固定制动、噪音及面临更凶恶的天敌动物面前，能促发机体对那些免疫系统影响的疾病易感性。现已知重型精神病有免疫功能的异常，情感障碍、精神分裂症、酒中毒、Alzheimer病、孤独症等。（三）精神药物与精神病精神病的生物化学概念始于20世纪50-60年代，主要是萝芙木生物碱、蛇根碱，用于治疗高血压病时产生一些副作用而提出。萝芙木具有降压作用，1954年Wikins发现其降压有效成分为利血平，在治疗高血压病人中，可发生严重的抑郁性疾病。人工合成的利血平类似物－四苯嗪也使人出现严重的抑郁，后经动物实验证明，利血平及四苯嗪可导致动物镇静与退缩状态，据此有人提出利血平和四苯嗪导致的抑郁可能与脑内单胺递质耗竭有关的理论。支持该理论的实验有：单胺氧化酶抑制剂，异烟酰异丙肼能提高动物脑内NE及5-HT浓度，大白鼠预先服用此药后，再给予利血平则不发生通常出现的镇静和退缩状态，而呈现兴奋反应。由于异烟酰异丙肼减慢单胺类物质的降解，脑内单胺类物质水平增高所致，因而异烟酰异丙肼为一种有效抗郁药。1958年Connell等报告苯异丙胺慢性滥用者，发生与急性偏执型精神分裂症表现极为相似的精神症状，其证据有：苯异丙胺对低级哺乳动物引起嗅、舔、啃的刻板行为综合征，在高等哺乳动物这种综合征更为复杂，可出现各种先天性遗传的和后天获得的行为异常，这与脑内神经递质多巴胺释放有关；一些拟交感神经胺，如：甲基苯异丙胺、苯甲噁嗪、利他灵及麻黄碱等都能引起与苯异丙胺所致的相似精神症状；妄想型症状可迅速发展成特发性精神分裂症出现的特有症状。这些都支持多巴胺学说。精神药物及精神理学的研究，有力地促进了精神病生物化学的研究，在临床上，检查各种类型精神病人的尿液、血液和脑脊液中神经递质及其代谢物浓度，寻找其异常代谢环节。同时，开发与研制出各种提高或降低脑内NE、DA及5-HT等神经递质或神经调质浓度的药物，改善病人的精神症状，此过程中也为精神生物化学进一步发展提供了丰富的资料。第二节　某些神经疾病的生物化学一、神经肌肉性疾病的生物化学神经-肌肉兴奋传递过程中，任何部位病变均可引起神经肌肉疾病，根据受累部位可分为神经肌肉接头病和肌肉疾病。现就进行性肌营养不良的生化改变进行介绍。进行性肌营养不良是一组原发于肌肉的遗传性变性疾病，主要临床特点是骨骼肌进行性加重、对称性的无力和肌萎缩，多发生在肢体的近侧端、躯干和肢带的肌群，起病多在幼年期或少年期。（一）肌肉的生化改变⒈收缩蛋白及代谢以在室温下是否可溶于碱性溶液可将肌蛋白分为不溶的胶原蛋白和可溶的肌纤维蛋白。正常成人肌肉中后者占90%以上，肌病时可溶性蛋白下降，晚期达50％以下，而结缔组织胶原蛋白增多。假肥大型肌营养不良的肌肉中，肌球蛋白的ATP酶活性下降，肌动球蛋白与Ca2+结合能力比正常人低。从肌病或带基因者的肌肉提取的核蛋白体中，蛋白质合成率比正常人高，自动放射显影法探测病人肌肉的肌浆中亮氨酸掺入蛋白质的速度比正常人快，以肌动蛋白和肌球蛋白的主要成分3-甲基组氨酸为指标，发现假肥大型肌病儿童尿中排出量比同年龄正常儿童高3倍，说明肌病时肌蛋白的合成率增加。⒉肌酶类 肌病早期时，组织蛋白酶A和B、二肽酶、芳基硫酯酶及核糖核酸酶等酶活性明显升高，而组织蛋白酶D、酸性磷酸酶、β-乙酰葡萄糖胺苷酶、岩藻糖苷酶和甘露糖苷酶等酶活性在肌病晚期才开始升高。一般认为这是一种非特异性和继发性改变，是肌纤维对某种有害因素的反应。在糖酵解和糖代谢酶方面，先发现肌病病人肌肉的糖酵解率比正常人的下降，继而发现α-磷酸化酶、磷酸葡萄糖变位酶（PGM）及醛缩酶活性下降，其醛缩酶活性仅为正常人的一半以下。CPK和ATP酶也有明显下降，尤其是少年型较明显。腺苷酸激酶（AK）、AMMP脱氨酶、LDH、丙酮酸激酶（PK）及磷酸甘油醛脱氢酶（GAP-DH）等酶活性亦较正常肌肉中低，而6-磷酸葡萄糖脱氢酶及6-磷酸葡萄糖醛酸脱氢酶活性升高，提示磷酸戊糖途径活跃，这是由于肌肉中再生纤维增长，需要较多的核酸合成之缘故。LDH5在肌营养不良患者的肌肉中只占LDH的17.7％（正常为31.4％）明显下降，而CPK-MM则比正常肌肉中有所升高。在假肥大型肌病时出现异常的已糖激酶Ⅱ型（HK-Ⅱ）。肌病晚期，线粒体的氧化磷酸化下降。肌病中，ATP和CrP的含量都减少，ATP/ADP及CrP/Cr比例也下降，辅酶Q缺乏，但与NADP+有关的异柠檬酸脱氢酶及谷胱苷肽还原酶在肌病中的活性却增高，可能与磷酸戊糖途径活动增强有关。有关蛋白裂解酶的研究发现，假肥大型肌病时Ca2+激活中性蛋白酶（CANP）在病肌的匀浆中明显上升，CANP可裂解某些肌原纤维蛋白，如肌钙蛋白（TN-1、TN-C）。因为肌病时，由于肌浆有缺陷或受损，以致Ca2+从细胞外流入肌细胞内使CANP激活，而CANP在正常肌纤维由于Ca2+很低几乎无活性。此外，与溶酶体相伴的碱性蛋白酶、二肽酶Ⅳ在肌萎缩时活性亦增高。酸性或碱性核糖核酸酶活性在假肥大肌中显著上升，脂酶活性也见增高。有关肌病时肌肉酶活性改变机制还不太清楚，多数认为是肌浆膜对酶的通透性有变化，酶大量漏入血中。有人用同位素掺入法研究酶的转换率，发现肌病时酶蛋白合成率下降，降解率常增高。还有人认为，营养不良的肌肉酶活性与发育期胎儿肌肉酶活性相似，说明由于运动神经对肌肉的冲动减少所造成的后果。⒊肌膜的生化改变用电子显微镜观察肌营养不良病人的肌纤维膜，发现肌浆膜的内外含蛋白质的颗粒大量消失。生物化学方面，从分离出的肌膜上ATP酶活性有改变，如Na+、K+-ATP酶活性降低，而Ca2+、Mg2+-ATP酶活性升高，腺苷酸环化酶活性降低，5′-核苷酸酶活性增高，表明肌纤维膜的生化缺陷。假肥大型肌病中鞘磷脂较多，而胆碱磷脂和氨基乙醇磷脂较正常儿童减少。用同位素标记注入法观察到病肌肌膜对同位素的保留能力明显低于正常肌肉。在对假肥大型病肌肌节的肌浆网培养中，发现其对Ca2+再摄入的能力比正常肌肉明显降低，肌浆网对Ca2+的亲和力也下降。PAGE分析中发现病人肌浆网蛋白成分出现两种异常组型，提示假肥大型肌病存在有不同类型。对有关肌膜上蛋白质异常的研究，逐渐阐明了肌营养不良的肌原纤维膜上缺乏一种分子量大而含量极少的蛋白质致营养不良素（dystrophin），这种蛋白质基因定位在X染色体的短臂上（XP21）。严重肌营养不良病例中该蛋白质几乎全部缺乏或含量极低。（二）血液的生物化学改变⒈血清酶最早发现醛缩酶在假肥大型肌病时可增高10位以上，此后又发现CPK、转氨酶、LDH、PK、磷酸葡萄糖变位酶（PGM）、磷酸葡萄糖异构酶（PGI）、6-磷酸葡萄糖脱氢酶、磷酸丙糖异构酶（PTI）、磷酸甘油酸激酶（PGK）、磷酸甘油酸脱氢酶（GAPDH）、磷酸已糖异构酶（PHI）、苹果酸脱氢酶（MDH）、肌激酶（AMP激酶，MK）、腺苷酸激酶（AK）等在肌营养不良时都可增高，以假肥大型肌营养不良时最显著。CPK活性改变是肌病时最敏感的酶指标。假肥大型肌病初期CPK活性即可升高，可作为早期假肥大型肌营养不良症的诊断指标。一般病儿在出生后即可发现CPK升高，大约生后14-22个月达最高峰，有的在临床症状未出现以前CPK就已上升。CPK活性还可用于探测假肥大型肌病的带基因者，该型是伴X染色体遗传，病儿绝大多数是男性，女性往往是带基因者，用血清CPK方法检测病儿的母亲或姐妹，大约2/3的带基因者可被检出，20-30岁与40-50岁的女的平均值最高。妊娠早期常伴CPK值暂时性下降，其他类型肌病CPK活性也可升高，但不如假肥大型明显，恶性高热症患者常伴有肌病，血清CPK增高，多发性肌炎亦可明显升高。CPK-MB在假肥大型肌病病人中升高，同时可见LDH1-3的升高，而女性带基因者主要是LDH5升高。PK活性一般在肌病早期轻微升高，随着病程进展逐渐上升，严重期持续于高值。有人认为，用PK和CPK两种酶作交叉检测对肌病诊断更为可靠，CPK可检出2/3的带基因患者，其余1/3左右可用PK活性检测。⒉血清蛋白类 肌病患者中α2-球蛋白增高，有时伴α1-球蛋白升高。用免疫电泳法在β1-球蛋白范围内出现一条额外的抗肌病带，位置与血液结合素相近。假肥大型肌病病人血中肌红蛋白明显增高，其浓度变化与病程起伏及对治疗的反应有一定相关，且在临床症状出现变化之前即可测出改变。肌红蛋白的测定对假肥大型带基因者的诊断也是比较可靠的指标之一。⒊其他肌病病人血红细胞膜可发生改变，膜脆性、渗透性增高，膜脂质成分、ATP含量、K+流出速度、磷脂酶活性、膜Ca2+-ATP酶与底物的亲和力及对Ca2+影响的敏感性等与正常人RBC膜有明显异常。假肥大型病人血小板对5-HT摄入速度降低，肌肉组织中Na+增多，K+减少，细胞内水分减少。肌营养不良病人血中Mg2+含量显著低下，血糖一般在正常范围，葡萄糖耐量试验仅个别病人出现迟缓型曲线。（三）尿的生化改变⒈肌酸尿 肌酸代谢障碍主要表现为：①尿中出现大量的游离肌酸。②尿中肌酐的排出减少。③肌酸的耐量改变。肌营养不良病人早期可出现肌酸尿，患者尿中肌酸含量明显增多，但肌酸尿的程度与疾病的严重程度不成比例，如：晚期有明显肌萎缩者肌酸排出反而很少，肌酐的排出大为减少。因此，病人尿中肌酸指数（肌酸/肌酐比值）一般升高，而且在不同类型的肌病及不同时期中指数有所差异，这具有鉴别诊断的意义。在同一病人的病程中，临床症状的好转或恶化，也可见肌酸指数相应地下降或上升。⒉核糖尿肌营养不良病人尿中有时可出现戊糖，但这是一种非特异性、非恒定的改变。病人排出的戊糖主要是核糖，24小时内比正常人多1倍。假肥大型病病人1/3左右尿中排出NAD+增多，有人认为核糖尿是由于肌物质耗损，核苷酸类降解的结果。⒊氨基酸尿肌营养不良病人出现氨基酸尿，较多见于甘、亮、缬、苏、精、脯、组氨酸及代谢中间物（牛磺酸、甲基组氨酸）。其中一部分与肌酸的合成代谢有关。但假肥大型肌病尿中羟脯氨酸显著减少，这由于结缔组织增生，使排出量减少。氨基酸尿可能因蛋白质-氨基酸代谢紊乱所引起，而不是肾小管吸收功能的影响。⒋肌红蛋白尿进行性肌营养不良病人尿中有肌红蛋白排出，这是肌萎缩的非特异性改变。肌营养不良的生物化学改变虽在肌肉、血液及尿中出现异常，其检测对临床诊断有一定的帮助，但多为非特异性改变，一些特异性的实验诊断指标有今后深入探讨。二、多神经炎的生物化学多神经炎（多发性周围神经炎）又称末梢性神经炎，是一类周围神经的多病因性疾病，为肢体远端的多发性神经损害。临床表现主要有肢体远端对称性的感觉、运动障碍，伴有肢体的出汗、血管舒缩和皮肤营养的损害。其病因有各种急或慢性感染、营养缺乏与代谢障碍、毒物、变态反应、胶原疾病、癌症及遗传性疾病。其中营养和代谢障碍最为多见。（一）营养性多神经炎丙酮酸是糖代谢的中间产物，丙酮酸氧化脱羧过程中需有丙酮酸脱氢酶复合体（包括：丙酮酸脱氢酶、二氢硫辛酰胺转乙酰酶及二氢硫辛酰胺脱氢酶）和辅酶A、NAD+、FAD、硫辛酸、焦磷酸硫胺素（TPP）及Mg2+等辅因子参加。当毒物（砷化物）进入体内，可抑制二氢硫辛酰胺转乙酰酶活性，若体内缺乏维生素B1，使TPP生成障碍，则抑制丙酮酸脱氢酶活性，其结果是丙酮酸氧化脱羧反应受阻，神经组织中可见大量丙酮酸蓄积。同时，三羧酸循环中的琥珀酸氧化脱羧反应亦受阻，导致糖代谢障碍。人类的维生素B1缺乏性神经炎，在急性期血中丙酮酸常增高。临床症状不明显的病人，使用丙酮酸耐量或葡萄糖负荷试验可测出丙酮酸含量增高或耐量减低。几乎有50％的病人在60分钟或90分钟后血中丙酮酸含量仍然高于正常，其中部分病人血中乳酸含量也增高。红细胞中转酮基酶（TKA）活性比正常人明显下降，这是因为磷酸戊糖途径中TKA需要TPP作为辅因子。维生素B1缺乏，TKA活性降低，影响磷酸戊糖途径的代谢。正常神经组织中TKA活性以脑桥和脊髓白质最高，当脑中TKA活性降低到正常值的58％以下时，神经系统症状和体征即不可恢复，说明转酮基作用的缺陷似乎比丙酮酸代谢异常的逆转更为困难。长期饮酒可引起多神经炎，这主要是由于慢性胃炎或胃肠功能紊乱，以致呼吸和利用维生素B1的功能失调所致。酒精性神经炎的病人几乎1/2左右常伴有胃酸减低或缺失，部分病人血中硫胺或TPP的水平下降，同时血中丙酮酸含量明显增高。烟酸及维生素B12缺乏亦可有多神经炎出现，有些还可有周围和中枢神经脱髓鞘病理改变，其发病机制还不太了解。（二）代谢性多神经炎糖尿病是全身性的代谢病，并发神经炎很可能是继发于糖和脂代谢的紊乱，其中维生素B1缺乏和血管变性等因素可能有一定作用，与周围神经中枢神经递质的代谢和转运也有密切关系。从实验性糖尿病模型发现：①糖类在周围神经中积累：实验动物的坐骨神经中有大量糖类物质累积，如葡萄糖浓度达正常时的6倍，果糖为12倍，山梨醇达23倍，而血中葡萄糖仅为正常时的4.5倍。周围神经中肌醇类含量减少，若在膳食中加入肌醇则神经传导速度可以好转。②有髓纤维内脂和蛋白质合成下降：用同位素标记示踪研究发现有髓纤维的脑苷脂、甘油磷脂和胆固醇合成速度明显减慢，但降解速度保持不变。标记亮氨酸掺入蛋白质实验发现蛋白质合成速度下降。③神经递质的轴浆转运受阻：链脲佐菌素注入大鼠四周后，其周围神经轴素对神经递质及有关酶的转运作用明显受损，标记亮氨酸掺入蛋白质的速度在脊神经根中也下降40％，甚至逆向性转运也受干扰。卟啉性多神经炎多见于急性间歇性卟啉症，患者体内卟啉代谢紊乱，尿中排出大量卟啉或卟啉原，同时出现四肢疼痛和对称性的运动感觉型周围神经病损，严重者3-5天内可发展成四肢弛缓性瘫痪。实验室检查尿中胆色素原排出增多，红细胞中尿卟啉原Ⅰ合成酶活性明显降低，仅为正常值的50％左右。患者的神经轴素和髓鞘发生变性，其机制不太清楚，推测可能是卟啉类色素在神经组织中积累过多，影响神经的传导功能和髓鞘的正常代谢。遗传性共济失调型多神经炎（Refsum病）是由代谢障碍所引起。由于α-氧化酶缺乏，植烷酸在体内不能降解，沉积于神经组织中，临床表现为儿童期开始感觉运动型多神经损害，同时伴视、听力减退、共济失调、皮肤鱼鳞癣及骨骼发育异常等，病人血清植烷酸明显升高，CSF中蛋白质偏高。脂蛋白代谢异常型多神经炎现已发现有两种类型：①α-脂蛋白减低（Tangier病），是一种常染色体隐性遗传病，特点是血清中HDL含量明显减少，磷脂和胆固醇也减少，而TG含量增高。②β-脂蛋白缺失（Bassen-Kornzweig病，棘状红细胞增多症），也是一种常染色体隐性或显性的遗传代谢病，其特征是儿童或青年期出现周围神经损害，有下肢感觉型共济失调，眼底网膜色素变性。患者血清LDL缺乏或降低，胆固醇和磷脂类低于正常值。三、帕金森病的生物化学帕金森病（Parkinson′s disease，PD）又称震颤麻痹，多见于中年人以上的中枢神经系统变性疾病，主要病变在黑质和纹状体，其临床特征是随意运动减少，肢体震颤，肌强直及正常姿势反射丧失。而由脑炎、动脉硬化、梅毒、化学物质中毒或基底节肿瘤所引起的另称帕金森氏综合征。帕金森病的代谢缺陷主要表现在黑质及纹状体通路中DA能神经元的退变和消失。近年的研究发现该病不仅仅限于DA能神经元，可牵涉到十多种神经递质和肽类。早在半个多世纪以前，本病可见黑质-纹状体中神经元的退变和消失，近20多年的研究进展,发现患者尸体脑中纹状体内的DA和NE含量比正常人减少。在一侧帕金森病患者脑中也表现相应侧DA含量明显下降。证明病人脑组织存在单胺类，特别是DA代谢缺陷。在尾核、壳核等部位同样发现多巴脱羧基酶（DOPA-DC）活性下降，代谢物高香草酸（HVA）含量减少。黑质胞体和纤维的缺失愈严重，酶活性和HVA的改变也愈明显，病人CSF中HVA含量普遍较低。DA及HVA减少的程度与黑质细胞丧失的程度成正比，即与PD的主要病理改变成正比。在新纹状体中存在抑制性的DA和兴奋性的Ach之间的功能平衡机制，PD患者，由于DA释放减少，而Ach的功能相对占优势，应用有中枢性作用的胆碱能药物时，PD症状加重，用抗胆碱能药物时则改善。有人提出，PD的发生与5-HT组胺系统平衡失调有关，PD患者的5-HT减少而组胺相对增多，应用5-HT前体5-羟色氨酸或抗组胺药物可治疗PD。抑制性递质GABA大量存在于黑质及新、旧纹状体中，新纹状体的小神经元合成GABA再运输至黑质。PD患者这些部位中的GABA含量减少，可能与小神经元丧失有关。PD病人大脑皮层及皮层下NE及其代谢产物MHPG（3-甲氧-4-羟基苯乙二醇）均降低，可能由于脑干蓝斑神经元破坏，导致背侧上行NE能神经元变性。大脑皮层特别是蓝斑的NE减少对出现的智能障碍及抑郁症状可能起一定作用。神经肽的失调可能与PD有关。缩胆囊肽（CCK-8）在黑质中大约减少30％。甲硫氨酸脑啡肽（met-en）在黑质中减少70％，在壳核及苍白球中减少50％。亮氨酸脑啡肽（Len-en）在壳核及苍白球区减少30％-40％。P物质在黑质与苍白球区减少约30％-40％，提示在苍白球及纹状体黑质系中含这种肽的神经受损。生长抑素在额叶及海马皮层减少30％-50％，这与智能衰退有关。80年代初，有些吸毒者注射不纯的海洛因制剂而产生非常类似PD的症状，经研究发现其不纯物N-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氢吡啶（MPTP）进入中枢神经系统后，在神经胶质细胞及5-HT神经元内，经MAO-B催化形成MPP+（1-甲基-4-苯吡啶离子），后者与单胺递质的特异性物质结合进入DA及NE神经元，从而抑制线粒体的NADH：CoQ还原酶（复合体Ⅰ）的活性，干扰ATP合成，导致神经元的慢性死亡。近年来，发现PD病灶氧自由基清除酶活性降低，黑质的脂质过氧化物增多。MAO-B活性随年龄而增强，使H2O2形成增多，其结果是局部氧自由基过量形成，导致线粒体DNA损伤，复合体Ⅰ活性降低。目前，已确信PD病人除有中枢DA明显降低外，同时有多种神经递质的失调及不少神经肽的减少。根据神经递质和神经肽的降低，才能了解临床复杂的症状。四、癫痫的生物化学癫痫症是最常见的神经系统疾病之一，其患病率在一般人口中每1000人约有5人。癫痫症不是一个独立的疾病，是由各种不同病因所引起的一种反复发作的临床症候群。有关癫痫的生化代谢研究虽然从17世纪就开始进行探索，研究资料很多，但其系统的理解与探讨仍有限。（一）脑能量代谢变化癫痫发作活动的开始几分钟内，大脑葡萄糖消耗及糖原酵解率增高，脑乳酸盐聚积。在持续发作整过程中，即使大脑氧供应充分，脑乳酸盐也增加，局部脑皮质及小脑在发作时葡萄糖利用率均增高。由于大脑葡萄糖代谢增快，氧需要量增加，因而发作的头几分钟内大脑葡萄糖及氧含量迅速下降，在发作2小时内脑皮质葡萄糖浓度一直低。癫痫全身发作头几秒钟内，脑磷酸肌酸浓度降低，而肌酸升高，ATP浓度稍降低。实验证明，癫痫发作时，脑血流量（CBF）、脑氧新陈代谢率（CMRo2）及葡萄糖利用率（CMRg1）增加与持续发作时间有关。有关大脑生化改变见表13-2：表13-2　癫痫发作时生化变化大脑早期晚期系统早期晚期乳酸盐↑↑动脉氧分压↓→ATP↓→乳酸盐↑↑GABA→↑血糖↑↓氨↑↑〔K+〕→↑谷氨酸盐→↓非酯化脂肪酸↓↓早期：发作5分钟晚期：发作后30-120分钟↑增加；↓降低；→无改变（二）神经递质的改变⒈5-HT 有人报告利血平能减少5-HT合成，促使癫痫发作，适量使用5-HT可抗癫痫。测定5-HT代谢产物羟吲哚乙酸（5-HIAA），可见癫痫患者CSF内5-HIAA含量降低，其中原发性及头痛型癫痫病人脑脊液内5-HIAA降低更为显著。⒉多巴胺测定癫痫病人脑脊液中儿茶酚胺发现患者脑脊液内多巴及多巴胺显著降低，而酪胺及对羟苯-β-羟乙胺却增加。因为脑内酪氨酸→多巴胺→肾上腺素代谢途径活性降低，酪氨酸→酪胺→对羟苯-β-羟乙胺侧路途径活性代偿性增加所致。对癫痫大脑皮质病灶切除组织中多巴胺的测定，呈现癫痫病灶的多巴胺比其周围组织显著减少。有人报告癫痫鼠（EI）新纹状体及横隔核内多巴胺含量低，脑室内用氯化钙后含量增加，多巴胺含量增加的脑区就是钙调素及酪氨酸羟化酶高水平分布区。EI鼠脑生物胺含量低可能与其通过中枢性钙-钙调素依赖性生物胺合成机制的钙离子水平受损有关，因而增加了EI鼠癫痫抽搐的易感性。临床测定癫痫病人脑脊液中的多巴胺代谢物HVA可见降低。⒊乙酰胆碱（Ach）多数人认为脑内Ach变化可能是激发癫痫发作的一个因素，分别给猫及鸡脑内注入少量Ach可导致癫痫发作。将Ach与抗胆碱酯酶药共同作用于大脑皮质，可观察到皮质细胞有规律地产生癫痫样放电。癫痫发作时，患者脑脊液及血液中Ach含量均显著增高，尤在即将发作时Ach上升更显著。有人对癫痫患者血清、脑脊液胆碱酯酶活性与各种临床特征进行比较分析，评价Ach-AchE系统在癫痫发病中的作用，其实验结果是86.8％患者血清胆碱酯酶活性显著升高。有疗效者AchE活性高，无疗效者酶活性较低。9例手术者中7例术前AchE活性升高，8例术后酶活性降低。⒋γ-氨基丁酸（GABA）钴引起猫实验性癫痫发作时，大脑皮质GABA含量降低，降低程度与癫痫发作程度一致。GABA局部置于大脑皮质或注入颈动脉及脑室内能提高化学性癫痫阈值与听源性发作阈值。脑池内注射GABA能抑制脑内因注射谷氨酸与吡哆醛-5-磷酸所引起的癫痫发作。癫痫患者脑脊液中GABA水平有明显降低，而且脑脊液中GABA水平与癫痫患者发作频率有一定关系，抗癫痫药物可使癫痫患者脑脊液GABA水平提高。⒌谷氨酸（Glu）谷氨酸是脑内含量最多的一种氨基酸，约为GABA的4倍，对中枢神经系统所有神经元起兴奋作用，现已确定癫痫性脑损害是兴奋性神经递质谷氨酸盐及天冬氨酸盐的兴奋性机制，破坏中枢神经元势能的神经毒素引起。正常状态下脑组织也有积聚谷氨酸的能力，但在癫痫条件下加剧谷氨酸的积聚。有关谷氨酸能受体，近年来发现兴奋性氨基酸（EAA）能作用于N-甲基-D-天冬氨酸盐（NMDA）受体而有抽搐活动的作用，因此将EAA视为癫痫触发因子。有人认为癫痫发作强度与谷氨酸量相关，同时与谷氨酸脱氢酶活力升高相一致。⒍脑肠肽类目前认为脑肠肽是抗癫痫药物最有希望的一类神经肽，其中缩胆囊素（CCK-8）与癫痫发作有关。CCK-8能明显促使培养中的大鼠脑皮质突触体释放GABA。对遗传易感性听源性癫痫动物脑室内注入微量CCK-8则产生癫痫发作抑制作用，放射免疫法测定癫痫患者颞叶病灶内CCK含量均见减少。（三）癫痫与环核苷酸近年研究发现由刺激诱发抽搐及药物诱发抽搐时，脑内cAMP值及cGMP上升，实验性癫痫病灶组织内cAMP或cGMP值上升。环核苷酸在中枢神经系统内参与癫痫发病机制已有较多实验资料证明，动物癫痫抽搐及人类癫痫明显影响脑内环核苷酸水平。目前认为脑组织癫痫样放电，细胞内钙离子浓度增加，激活鸟苷酸环化酶，致癫痫脑内cGMP升高，同时从细胞内释放出生物胺及腺苷作用于突触，引起胞内cAMP含量增加，cAMP又作用于胞膜，改变胞膜离子通透性，减弱神经兴奋性，使发作停止或减弱，因而脑内cAMP水平提高有抗癫痫作用。脑内cGMP在抑制癫痫样放电及扩散的机制中有作用。有人测定癫痫患者脑脊液中cAMP及cGMP含量，其结果是cAMP在发作后第二天明显升高，而cGMP值与癫痫发作准备状态有关。（四）癫痫与钙离子和钙调素现已证实钙离子与癫痫的关系，钙离子细胞内流是癫痫发病的基本条件。在细胞水平上，癫痫的共同病理基础是脑神经元异常放电，这种自发性放电是短暂加速的钙离子内流和缓慢钙离子内流引起的细胞膜去极化。在癫痫状流首先产生缓慢去极化，这种去极化达到一定程度时就会触发钠离子内流，从而爆发一系列的迅速的去极化过程。在癫痫发作前，突触前末梢活性区域中高电子密度颗粒实验上是一种钙离子通道，它为钙离子进入细胞并触发癫痫发作提供了条件。钙离子内流也导致兴奋性氨基酸的释放，谷氨酸操纵钙离子通道，具有神经毒性和致痫性，而抑制性氨基酸GABA通过抑制钙离子通道，产生对中枢抑制作用。钙调素（CaM）是人体重要的钙结合蛋白，为钙离子发挥作用的受体。CaM对神经兴奋性的影响是通过对突触部位的Ca2+-CaM依赖的蛋白激酶Ⅱ（CaMPKⅡ）活性调节进行的。直接将活化的GaMPKⅡ注入动物的神经元中可以直接改变神经细胞膜对离子通透性和神经细胞的兴奋性。由CaMPKⅡ介导的细胞膜通透性改变与癫痫状态下神经细胞膜的自动去极化有关。癫痫病人的神经兴奋性与CaMPKⅡ活性呈反比关系，CaMPKⅡ活性长时间降低可以导致癫痫发作。CaM作为钙离子这个第二信使的受体，其重要作用是调节细胞内cAMP和cGMP浓度，而cAMP和cGMP水平的改变与癫痫发作有关。CaM又能促进神经递质的合成和释放。已证实凡是DA水平上升幅度较大的脑区，CaM和酪氨酸羟化酶活性较高。有人报道，脑室内注入CaM拮抗剂，抑制CaMPKⅡ的活性，可减少GABA在脑脊液中的释放。第三节　精神性疾病的生物化学一、精神分裂症的生物化学精神分裂症是一组以思维、情感、行为之间不协调，精神活动和现实脱离为主要特征的一为常见精神病。起病多在青壮年，病程迁延，缓慢进展，可发展为衰退。本病是精神病中患病率最高的一种，我国1982年资料统计，终身患病率为5.69‰，常见类型有妄想型、幻觉妄想型、单纯型、青春型及紧张型。精神分裂症的发生可能与病人体内代谢异常的假说，在近二三十年来已成为本病理论研究最活跃的领域之一。有关精神分裂症的生化基础研究有以下几方面：（一）多巴胺功能亢进假说主要认为精神分裂症病人有中枢DA功能的亢进或异常，其药理学证据有：苯丙胺致精神病作用。苯丙胺具有中枢兴奋作用，主要是抑制DA的再摄取，使受体部位的DA含量增高，功能亢进。长期服用大量苯丙胺的病人，引起慢性苯丙胺中毒而出现偏执性精神病，其表现类似精神分裂症的阳性症状，特别有丰富的幻觉，提示精神分裂症有中枢DA功能亢进。左旋多巴治疗帕金森病时病人出现精神症状，左旋多巴为DA的前体物质，可使DA合成增加。抗精神病药物氟哌啶醇对脑内D2受体有特异性阻断作用，通过阻断DA受体使其过高的DA功能降低，达到治疗效果，临床疗效与阻断D2受体的效价成正比。据报道未经治疗的精神分裂症病人血浆DA代谢产物HVA升高，其HVA浓度与病人的阳性症状及治疗反应呈正相关，而精神分裂症病人外周DβH及MAO活性降低，可能为精神疾病易感性的一种遗传标志。关于DA受体的研究，有报告指出：精神分裂症病人中具有阳性症状者D2受体密度增加，而具有阴性症状者D2受体密度减低或不变。Crow等（1981）提出精神分裂症有二型：Ⅰ型以阳性症状幻觉、妄想为主，有DA功能亢进，对阻断DA受体的神经阻断剂治疗反应好，可能以D2受体增多为病理基础；Ⅱ型以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏）为主，DA功能改变不明显，对神经阻断剂反应不良，常伴有脑器质性改变。有关DA功能改变原因，Waytt（1985）认为精神分裂症病人中枢DA系统可能存在易损性，由遗传决定。当受到强烈或长期应激性刺激时，其中枢DA末梢受到损伤，早期表现为DA更新率升高，出现阳性症状，当DA末梢进行性损伤出现有神经组织缺失时，DA更新率下降，表现出阴性症状。中枢DA系统的功能与NE、5-HT系统存在着复杂的相互作用，与神经肽类物质关系也密切。单纯用DA功能改变解释精神分裂症的机制尚欠不足。因此，对其它神经递质与精神分裂症的相关亦受到重视。例如5-HT假说提出5-HT的类似物麦角酸二乙酰胺（LSD）有明显的致幻作用，它通过阻断5-HT受体而抑制5-HT的功能，其表现与精神分裂症阳性症状类似。5-HT耗竭剂利血平可缓解精神分裂症的孤僻、行为退缩和情感不协调等症状。NE假说指出：NE功能不足使犒赏系统失调，快感和意向活动减低，这可能与精神分裂的阴性症状有关，NE活动亢进则与偏执性症状有关。有人报告，在精神分裂症患者脑的特定区域，尤其是富含NE的前脑边缘系统，NE含量升高。在妄想型精神分裂症病人的伏隔核和乳头体内NE含量较对照组约高3倍。多巴胺能系统和谷氨酸系统功能不平衡假说认为精神分裂症是由于皮层下DA功能系统和谷氨酸功能系统不平衡所致。PCP（Phencyclidine）是一种拟精神病制剂，也是谷氨酸的非竞争性拮抗剂，可产生模拟精神分裂症的症状，主要作用部位是通过离子通路与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体联系，后者是谷氨酸的主要受体。PCP可引起儿茶酚胺（CA）的释放，而皮层纹状体谷氨酸通道则使CA的释放受抑制。谷氨酸能系统的功能缺陷或PCP等谷氨酸拮抗剂促使CA释放所引起类似精神分裂症的症状，可看作是一种多巴胺-谷氨酸反馈调节系统中枢神经递质平衡所致的综合征。（二）神经肽与精神分裂症精神分裂症病人脑脊液中内啡肽含量增高，且随病情改善而随之下降。有关神经肽在精神分裂症的机制虽有大量研究，但有二种不同的看法：一类认为精神分裂症病人神经肽（包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽）功能过高，用拮抗剂纳洛酮可改善其症状；另一类意见则认为本病有阿片肽功能不足，补充这类肽可能有益，大量临床研究未取得一致。近年较重视CCK在精神分裂症的作用，CCK在脑中特异性地与DA存在于共同的神经元内，有调节DA系统功能的作用。当脑中CCK不足，DA功能呈现过高。Ferrier等（1983）研究6种神经肽的变化，发现精神分裂症Ⅱ型病人在海马、杏仁核和额叶中CCK含量明显降低。有资料报道精神分裂症病人脑脊液中CCK水平下降。这些结果提示CCK的功能障碍以及由它调节的DA功能改变可导致精神分裂症。（三）精神分裂症的分子遗传学研究半个多世纪以来系统的家谱调查，证明遗传因素在精神分裂症的发生中具有一定作用，精神分裂症患者亲属中的患病率比一般居民高得多，与病人的血缘关系愈近，患病率愈高。现有遗传学研究资料推测遗传方式主要有单基因和多基因两种。主张单基因遗传者认为精神分裂症的发生必需有一个病理基因，基因可以是显性、隐性或中间性。Slater提出精神分裂症是单基因显性遗传伴有外显率低的假说，认为精神分裂症只少数是纯合子，97％是杂合子，杂合子的外显率低，为26％，只有1/4携带显性基因的人表现有病。多基因遗传是由许多基因积累作用造成，无显性、隐性基因的明显遗传规律，但有一个阈值，超过这个阈值就称异常。Gottesman和Schield认为精神分裂症的发生是遗传的易感性和环境因素共同作用的结果，多基因遗传无特异性基因。遗传因素对产生遗传性状和遗传疾病的影响程度称遗传度，东北大庆地区算出精神分裂症的遗传度为75.7％，辽宁铁岭地区为70％-80％。有关多态位点在家系中是否与精神分裂症的传递有关已有报道，Basset认为第5号染色体5q11.2-13.3片断的三体与精神分裂症的发生有关。Sherrington注意到Basset的报告，用位于第5号染色体的二个基因探针D5s76及D5s39对5个冰岛精神分裂症家系，2个英国家庭进行限制性片断长度多肽性（RFLP）分析，，获得慢性最大优势计数（Lod Score）为2.45，证实连锁存在。Sherrington的此一研究成为精神分裂症分子遗传学领域的首次阳性结果，引起了广泛的反应。Crow（英国）依据：①两性发病的临床表现不同，男性起病早，症状严重。②先证者的亲属中，同性别患者率较异性别者高。③精神分裂者的性染色体异常远较对照组高。④精神分裂症家族中的遗传具有相当程度的常染色体遗传特征等四个方面提出精神分裂症的素质基因位于性染色体假常染色体区域的假说。他用Dxys14区域（位X、Y染色体的假常染色体区域）的基因探针进行患病同胞配对分析，其结果支持精神分裂症与性染色体假常染色体区域的基因探针有连锁存在。目前对精神分裂症的基因定位尚无定论。需进一步研究。二、老年性痴呆的生物化学痴呆是非正常性急剧的神经系统老化出现全面的认知障碍的一种临床综合征，是一种精神状况的病态改变，常见的包括人格的变化、智力的消失及记忆和推理的变异。痴呆的原因有：①缺乏维生素。②长期低血糖、低甲状腺素及慢性肝病。③颅脑外伤。④三期梅毒。⑤癫痫。⑥脑内占位性病变。⑦Huntington舞蹈病。⑧Alzheimerdisease（早老性痴呆，AD）。⑨血管病变型（老年性痴呆，又名多发性痴呆症）。老年期的痴呆患病率国内几个小型调查为0.61％-3.2％，多发于60岁以后，但随着年龄增加，患病率亦增加，80岁以上人群，患病率达10.6％。但亦见于40-60岁的患者，女性多于男性。Alzheimer型痴呆和多发性痴呆是老年期痴呆的两个主要类型，占老年期痴呆总数的70％-80％。有人认为早老性痴呆与老年性痴呆相比，无论临床还是病理生化变化均相同，只是轻重程度有所不同，两者仅是疾病的前后过程，故有人将Alzheimer病又称为Alzheimer型老年性痴呆。为揭示老年性痴呆发病机制，近年来，对早老性痴呆患者体内生化变化进行了研究，发现中枢神经递质、淀粉样蛋白、神经节苷脂的改变等与本病有关。（一）神经肽早老性痴呆患者神经肽变化的最大特征之一，是大脑皮层和脑脊液中的生长抑素含量显著减少。生长抑素含量不足与智能和记忆功能障碍直接相关。在不并发Alzheimer病（AD）的“单纯”衰老，大脑皮质生长抑素含量没有改变，提示生长抑素的神经元变性，不是由于年龄增长所引起的特有现象，生长抑素改变在早老性痴呆发病机制中起重要作用。加压素（VP）或精氨酸加压素（AVP）参与记忆和学习的信息加工、记忆巩固和条件反射形成，特别是与长时记忆有关，并认为该激素具有神经调剂作用，能持续地抑制神经系统的兴奋性。有人报告Alzheimer病患者海马、苍白球和副核加压素含量减少，而海马是一个参与记忆形成的主要部位，又是加压素受体密度最高的脑结构，故加压素含量下降，在Alzheimer病的记忆障碍发生中起决定作用。加压素和催产素同为下丘脑核分泌，加压素具有增强记忆的作用，而催产素是加压素功能的拮抗剂，对记忆巩固过程有抑制作用。Alzheimer病患者海马的催产素含量增高，加压素-催产素系统平衡明显失调，使老年性痴呆病人的学习和记忆过程障碍加重。Beal等人发现Alzheimer病的大脑皮层和海马P物质水平普遍下降20％-30％，其中额叶下降最明显。以智力障碍为主，运动障碍不明显的Alzheimer病患者P物质变化不大，而有明显运动功能性障碍的痴呆患者则有明显下降，提示P物质可能与运动功能有密切关系。目前似乎可以肯定，大脑皮层和脑脊液中的生长抑素含量显著减少，在Alzheimer病的发病机制上可能有重要意义，是该病神经肽表现中最大特征之一。加压素-催产素系统的改变，在Alzheimer病值得注意，其它脑神经肽的作用尚待进一步研究。（二）其它神经递质的改变老年性痴呆患者的前脑内侧Mcynert底核的胞体减少25％-90％，大量尸检和活检发现老年性痴呆患者大脑皮层和海马中胆碱乙酰酶（chAT）活性及乙酰胆碱酯酶（AchE）活性降低，chAT活性可降至正常同龄者的35％-40％。在记忆形成测定中chAT活性降低与智力损害程度有关。AchE是AD患者脑脊液中的主要胆碱酯酶，也是观察胆碱能神经元功能的另一重要指标。AD患者脑脊液AchE活性显著降低提示患者脑中胆碱能神经元减少或胆碱代谢紊乱。胆碱递质的减少与智力丧失程度相一致。许多学者认为老年性痴呆的NE能系统受损，表现为儿茶酚胺浓度下降及含NE和5-HT的神经细胞减少，测定AD患者脑中多巴胺、NE、高香草酸及5-HT含量均见减少，脑脊液中DβH活性降低，而MAO水平可高于同龄正常人。有人报道，在AD患者中这些神经递质改变程度，胆碱能系统所受影响最大，5-HT系统次之，肾上腺素和多巴胺系统受影响最小，所以病人表现为睡眠障碍、抑郁症等。（三）异常蛋白质AD患者脑中明显的病理改变是神经炎斑（老年斑），神经原纤维缠结及脑血管壁淀粉样变性。神经炎斑是在脑内神经细胞间形成以淀粉样蛋白为核心的病变，与血管壁发生的淀粉样变性都是β-淀粉样蛋白沉积，神经原纤维缠结的超微结构是双股螺旋细丝，其化学成分主要是异常磷酸化的T形蛋白，这些均为异常蛋白质。β-淀粉样蛋白很难溶解，从神经炎斑中分离的淀粉样蛋白作氨基酸序列分析，发现与AD患者脑血管斑分离的β-蛋白属同系物，其基本结构中含40-42个氨基酸的多肽，命名为β-淀粉样蛋白或βA4蛋白（β-amyloidprotein）。通过分子杂交技术对人脑cDNA基因文库进行筛选，找到β-淀粉样蛋白前体（β-amyloid precursor protein，APP）基因，这个基因在含有一个能合成695个氨基酸的开放读码区，进一步通过体细胞杂交系，将该基因定位于人类第21号染色体上。β-淀粉样蛋白是淀粉样前体蛋白的一种亚单位，它们同受一个宿主基因编码。目前对淀粉样前体蛋白的生物学功能推测有：①APP具有调节细胞生长和粘附力。有些学者认为APP可以维持神经细胞的生长，在AD的发病过程中，淀粉样蛋白作为一种“生长刺激因子”的角色而大量形成，以弥补神经元的变性死亡或由于某种缺失使神经细胞失去常态而产生变性，变性的神经细胞将膜上的淀粉样蛋白释放出来，互相融合形成难溶的斑块。②建立或保持神经元之间的连接功能。淀粉样前体蛋白以跨膜方式存在同细胞膜保持联系。③神经营养和神经毒性的双重作用。Yanker（1989年）证实AD患者的淀粉样前体蛋白的碎片具有神经毒性作用，Richards（1991年）等学者进一步指出淀粉样蛋白对一些未成熟的神经细胞具有营养作用，而对那些过于成熟的神经元则起毒性作用。其作用最为关键的部位位于第25-35位氨基酸之间的残基。还有人报道淀粉样蛋白的作用可被P物质的拮抗物所模仿，并被P物质阻滞。1986年发现AD和正常老年人也有淀粉样蛋白沉积，只不过AD的神经病理学特征在正常老人其分布部位较局限，程度较轻微。二者病理改变的类似性，尤其是沉积的淀粉样蛋白氨基酸顺序的一致，提示这种病态的痴呆与正常高龄以后出现记忆力下降以至于痴呆可以是相似过程，即淀粉样蛋白的沉积本来是一个正常的神经老化过程，只不过在AD变得异常严重和广泛。目前认为，淀粉样蛋白沉积是发生于AD形成的早期，引起轴突异常生长和其它神经病理学特征的病灶。AD患者脑中的另一重要特征是形成神经原纤维缠结（NFT），NFT发展到一定程度，可使神经元细胞变性、破坏，残留下嗜银的原纤维斑块。AD患者的痴呆程度与