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白血病能否实施靶向治疗？这个标记物是关键
作者：大佑生宝浏览次数：36878
摘要：BRD4抑制剂是白血病的新型靶向药物。近期，奥地利科学家揭示了BRD4基因在白血病细胞中的作用机制，并发现适用该靶向疗法的第一个“生物标志物”，在白血病治疗领域取得了重大进展。
2011年，科学家发现急性髓系白血病细胞尤其依赖BRD4基因，于是，BRD4成为白血病治疗的新靶点。仅在4年后，一些BRD4抑制剂已进入临床试验，且结果令人鼓舞。“漏网”的白血病细胞尽管取得了如此快速的进展，人们仍不清楚癌细胞依赖BRD4的原因，而这一知识对于开发靶向疗法和选择适当的患者至关重要。近期，奥地利分子病理学研究所和维也纳Boehringer Ingelheim生物制药公司的研究小组一起，揭示了白血病细胞对BRD4依赖并可能断绝这种依赖的新机制。研究结果发表在最新的《自然》杂志上。&作为转录调控因子，BRD4控制了成百上千个基因的活性，尤其重要的一个就是与白血病相关的MYC癌基因。BRD4抑制剂关闭了这一癌基因的表达，癌细胞或是死亡或是发育为正常细胞。然而，白血病细胞也可产生耐药反应，逃避BRD4抑制效应。这一“逃生之路”就是WNT信号通路。WNT元件可结合一段基因的增强子区域，从而激活MYC癌基因。&预测靶向治疗的新标记物为了预测哪些患者会对BRD4抑制剂产生耐药，该研究小组又与维也纳医科大学长期合作。在测量WNT信号标记物时，研究人员发现低WNT活性的患者细胞对BRD4抑制剂敏感，而高WNT活性与耐药相关。也就是说，预测BRD4抑制剂靶向治疗在某个患者体内是否成功，可以检测WNT的活性，这也成为白血病靶向疗法的第一个“生物标志物”。&虽然癌细胞可以逃避靶向治疗，但科学家们相信更好地了解相关机制将促成一些联合疗法最终战胜癌细胞。如果我们对癌细胞的逃生路线掌握更多，将能够预测出下一步有效的靶向疗法，在与癌症的对决中总是领先癌细胞一步，才能最终完胜制敌。
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留言提交成功，我们将会在24小时内回复您。外媒：日企业研制癌症疫苗 已进入临床试验阶段
责任编辑：张程
核心提示：日本盐野义制药公司研发的食道癌治疗性疫苗已进入临床试验的最终阶段。日本安斯泰来制药公司将和美国新创公司联合研发针对杉树花粉症等过敏反应的疫苗。
3月24日报道&外媒称，疫苗通常被用于预防流感等传染病，现在日本很多企业开始研制治疗癌症等疾病的疫苗。据新加坡《联合早报》3月24日报道，《日经新闻》称，日本盐野义制药公司研发的食道癌治疗性疫苗已进入临床试验的最终阶段。日本安斯泰来制药公司将和美国新创公司联合研发针对杉树花粉症等过敏反应的疫苗。疫苗能够激活人体本身的免疫系统，且副作用较少，因此，治疗性疫苗研发广受期待，各大制药公司之间的竞争也日趋激烈。盐野义公司在日本近畿大学研究成果的基础上，将癌细胞产生的一种蛋白质进行人工合成后研发出了新的疫苗，将该疫苗注射入人体内可以有效刺激免疫细胞发挥功能。该公司已在日本国内大约270名患者身上实施了治疗实验，今后两年内将确认疫苗效果并正式投入生产。安斯泰来已和美国制药新创公司Immunomic Therapeutics合作，开发治疗杉树花粉症和花生过敏症的疫苗。即使过敏症状已经出现，注射后也有可能治愈。近年，有关生活习惯病和患癌原因的研究进步非常快，各大制药公司正在大力开展治疗性疫苗的开发。确认引发病症的病原体才有可能研发出有效的疫苗。疫苗的制造成本较低，主要是为了刺激人体原本的免疫功能，因此被认为不用过多担心副作用问题。如果能投入使用，有望在全球范围内使用，因而美国辉瑞（Pfizer）等海外巨头也在积极进行研发。医药调研公司的数据显示，2014年疫苗的全球市场规模为263亿美元。如果疫苗的用途能够从预防扩展到治疗，到2020年的疫苗市场规模将达到347亿美元。
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消灭近视！10秒恢复视力神器进入临床试验阶段
来源：作者：-责编：远洋
“只需十秒，恢复视力，毫无痛苦。”从框架眼镜到隐形眼镜到激光矫正，人类与视力障碍的斗争已经有数百年。如今，一项新科技或许即将消灭这一困扰——不仅是矫正恢复视力，还能强化人类的视觉能力。据外媒报道，加拿大一家医疗科技公司Ocumentics去年开发的仿生镜片，目前已进入最后临床试验阶段。该公司创始人兼仿生镜片开发者Garth Webb博士称，戴上这种镜片后，只需要十秒钟，视力就可以快速矫正恢复，甚至比1.0的视力还好上三倍。据报道，这款仿生镜片外形类似一粒麦片，材料为高生物相容性的惰性聚合物，不会引发人体的排异反应。在最近的一次实验中，带上仿生镜片的受试者，在视力正常的人士身后20英尺（约合6米），还能看清视力表中最小的一行字母。Garth Webb博士称，为了开发这一技术，Ocumentics在过去八年中耗资300万加元（约合1516.8万元人民币）。手术过程与白内障人工晶体植入类似，医生首先取出患者眼球中的水晶体，随后植入仿生镜片，用生理盐水冲洗后，只需十秒仿生镜片便可以在眼球中展开，立即矫正视力。整个手术过程约八分钟，患者并不会感到疼痛和刺激，也不需要住院护理。Garth Webb博士称，这一技术非常安全，但只适合25岁以上的成年人，因为低于这一年龄的人眼球结构还未发育成熟。此外，患有角膜浑浊、接受过白内障手术、重度视网膜黄斑变性、重度遗传性视网膜病变、视神经损伤等疾病的患者，亦不适合这一疗法。根据该公司网站的说法，每只眼球的手术费用约需要3200加元（约合1.62万元人民币）。Ocumentics总部位于加拿大的不列颠哥伦比亚省，是一个眼科生物医疗科技企业。目前Ocumentics仿生镜片已完成动物实验，正在进入人类临床试验阶段，最快在两到三年内通过北美和欧洲的药监部门审核。该企业还建立了名为“视觉盛典”（Celebration of Sight）的基金会，帮助发展中国家的视力障碍患者筹措手术经费，改善视力。
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bromodomain and extra-terminal domain (BET)抑制剂的药物与顺铂(Cisplatin)一起使用能够显著降低卵巢癌对顺铂产生的抗性，从而提高药物的疗效并增加患者的长期存活率。这项研究结果发表在最近一期的《Cancer Research》上。
卵巢癌虽然在妇女癌症患者中只占3％，但是它却比任何其它类型的妇女生殖系统肿瘤造成更多死亡。通常卵巢癌被发现时已经扩散到盆腔和腹腔，导致手术治疗方法难于执行。铂基化疗在这时候是标准的治疗方法。大多数患者在接受铂基化疗时最初的反应良好，据统计80％的卵巢癌患者对例如顺铂的铂基疗法有良好的反应。但是这些患者的肿瘤对铂基疗**迅速产生抗性，导致这种标准疗法的疗效显著下降。
已有研究表明，癌干细胞样细胞(Cancer Stem-like Cells, CSCs)对化疗抗性的产生有重要的作用。特别是细胞中醛脱氢酶(Aldehyde Dehydrogenase, ALDH)的活性升高会增加抗性，而ALDH活性的升高是由于细胞中ALDH1A1蛋白表达量的显著增加。研究结果表明降低ALDH的活性可以让上皮性卵巢癌细胞对铂基化疗重新敏感，从而提高疗效。顺铂疗法本身会增加肿瘤细胞中ALDHA1蛋白的表达，这也是卵巢癌对它迅速产生抗性的原因。
张如刚教授的研究团队发现，BET蛋白家族的一员BRD4是调控ALDH1A1基因表达的重要因子。BET蛋白家族通过识别DNA序列中的赖氨酸乙酰化位点来调控基因表达。由于它们调控的基因中有致癌基因和抗凋亡基因，非常专一和高效的BET抑制剂已经被开发出来并进入临床试验。这些抑制剂可以抑制BRD4蛋白的功能。
▲BRD4调控基因表达机制（图片来源：blogs.shu.edu）
为了证明BET抑制剂能否提高顺铂对卵巢癌的疗效，研究人员对携带有上皮性卵巢癌肿瘤的小鼠进行了顺铂与一种称为JQ1的BET抑制剂组成的联合疗法。实验结果表明，JQ1与顺铂的联合疗法与单独的顺铂疗法相比，显著提高了小鼠的存活率，而且联合疗法推迟了小鼠体内肿瘤的快速增长。
“BET抑制剂在治疗癌症的临床实验中被证明是安全并且有效的，”文章的第一作者，张教授实验室的博士后研究员Yuhki Yokoyama博士说：“我们的研究结果证明它与顺铂相结合可以有效地提高顺铂的疗效，而顺铂是治疗卵巢癌最重要的药物之一。我们希望这一新发现能够在将来的临床试验中获得证实。”
▲Wistar研究所张如刚教授（图片来源：Wistar研究所官网）
“对化疗产生抗性的卵巢癌患者迫切需要创新的治疗方法，因为目前抗性的产生很普遍而且他们的下一步医疗选择非常有限，”张如刚教授说：“我们的研究表明已经存在的一类靶向药物可以被用来提高顺铂抑制肿瘤的效果。”
参考资料：
[1] Combination Therapy Improved Chemoresistance in Ovarian Cancer
[2] BET Inhibitors Suppress ALDH Activity by Targeting ALDH1A1 Super-Enhancer in Ovarian Cancer
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