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副主任医师
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伤口愈合后的问题
状态：就诊前
希望提供的帮助：
请医生给我一些治疗上的建议
所就诊医院科室：
天津医院 足踝科
&副主任医师
请问您做的是那种手术方式？是单纯副舟骨切除？还是同时做了胫后肌腱止点重建？术后打石膏了吗？
状态：就诊前
这两种手术同时做的，术后没有打石膏，是戴的支具，并且脚里面安了个钉子
&副主任医师
如果是副舟骨切除加胫后肌腱止点重建，一般使用的是锚钉。我们一般是术后石膏固定的，因为支具往往只能提供中立位固定，而石膏可以固定到胫后肌腱张力比较小的内翻位。一般在6-8周去除石膏，因为胫后肌腱止点与骨头（舟骨）长在一起并达到一定强度需要这么长时间。所以在6周内都不要负重，6周后也要穿戴足弓支撑垫。至于切口的问题一般都不严重，但如果负重太早会有疼痛的。
状态：就诊前
哦哦，我还想问您一下，六周以后拿掉支具可以下地行走吗？六周后坐飞机对伤口有影响吗？
&副主任医师
6周后下地行走时也要穿戴足弓支撑垫。因为有些副舟骨区域的疼痛是副舟骨源性的，也有的是胫后肌腱源性的，即胫后肌腱本身的炎症、水肿、脱丝、部分断裂引起的，这种情况下单纯切掉副舟骨把止点重建，并不能改善肌腱本身的病变，反而因为止点前移重建加大了胫后肌腱的张力，对腱本身病变反而不利。所以术后应该内翻固定6周减小腱本身的张力，并且6周后需要支撑足弓，减小胫后肌腱的张力，防止腱性病变的复发。
& & & 6周后一般不会有切口问题了，当然也有极少数出现：感染、瘢痕增生等问题，这些问题与谨慎的休养、保护无关，该出现就会出现。
疾病名称：副舟骨疼痛综合症&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议
病情描述：伤口愈合后，做完手术三周后，伤口里面还是疼，并且周围有红肿现象，这种状况正常吗？我这个手术六周后可以坐飞机吗？坐飞机时长6个小时
疾病名称：副舟骨疼痛综合症&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议
病情描述：我于11月23号下午在天津医院做的副舟骨的手术，这是术后10天伤口的恢复情况，想咨询一下，我的伤口不需要拆线，现在这样恢复的怎么样？
疾病名称：副舟骨疼痛综合症&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议
病情描述：大夫，您好，我是11月27号做的左足副舟骨的手术，这是术后第十天的伤口情况，我想问一下恢复情况怎么样？我什么时候可以不用绑绷带可以穿袜子？支具得带到什么时候？术后两周就可以拄拐了是吗？...
疾病名称：副舟骨疼痛综合症&&
希望得到的帮助：术后康复过程是怎样的？
病情描述：我11月23号做的副舟骨切除手术，手术后大夫让我用支具，我想问一下多长时间后支具可以不用带？两周后就可以了吧？
疾病名称：副舟骨疼痛综合症&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议
病情描述：主任，您好，我是11月27日在天津医院足踝科做的手术，我想问您一下，做完手术后脚上的支具什么时候可以不用穿了，大夫说二周后脚可以垂直呆着，那时候还用戴支具吗？还有术后康复需要注意些什么...
疾病名称：腰三横突综合症&&
希望得到的帮助：到哪里治疗好，什么病，能根治吗
病情描述：十多年了，近段加重，站立痛，睡二小时就痛，左右活动有刺痛感，部位在裤'腰处腰柱左右约三厘米处，左侧痛得励害
疾病名称：更年期综合症浑身疼痛&&
希望得到的帮助：怎么进行治疗，吃些什么药物。
病情描述：浑身疼痛，痛起来呕吐，晚上睡眠不好。有一个多月了。
疾病名称：初诊：胸出口综合症，一些症状符合此病&&
希望得到的帮助：希望您在百忙中给我指导或诊断。本人对医治无果很无奈焦急，万分感谢了。我打算近期去...
病情描述：2012年发病，因提重物上楼开始咽窝压气，之后咽窝哽咽几乎不能吸入空气，濒死亡感，喝口温水后缓解，之后出现整个头部发烫，面部耳朵紫红，眼睛通红，心率约每分钟120次，大汗疲惫等。之后出现3...
疾病名称：右手肘关节处疼痛，拍片看不出问题&&
希望得到的帮助：是什么问题？
需要做磁共振吗？
病情描述：11月时摔了一跤，现在右手肘关节处疼痛，有时不能伸直
疾病名称：帕金森叠加综合症&&睡眠障碍，视物重影、不清，膝关节疼痛，&&
希望得到的帮助：拜读了冯教授的文章，感觉我母亲的病像PSP，寻求先进有效的治疗方法，请教授帮助！
病情描述：今年75岁，2013年秋天有站立不稳，头晕，向后倒、腿软等症状，入住内蒙古人民医院进行全面检查，没有查出问题；2014年元月初，北京协和医院确诊为帕金森叠加综合症。2014年2月摔倒骨折，造成胸十...
疾病名称：股神经卡压综合症做过手术，但还有疼痛，没直觉&&左侧腘静脉、股浅静脉血栓&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议
病情描述：吃抗凝药物之前大腿疼，躺不了，现在大腿有所缓解，小腿开始疼了
疾病名称：更年期综合症浑身疼痛&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议,是否需要就诊?就诊前做哪些准备？
病情描述：53岁了，近一两个月浑身疼痛，痛起来会干呕，不想吃饭，晚上痛的睡不着，有颈椎病，颈椎有钙化。
疾病名称：腰三横突综合症&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议,目前病情是否需要手术？
病情描述：三年前腰部扭伤在右侧，治疗不彻底，落下病根，腰三横突，腰两侧涨，小腿不适，能走路能运动，请问如何治疗腰三横突比较合适
疾病名称：第三腰椎横突综合症&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议,目前病情是否需要手术？,是否需要就诊？就诊前做哪些准备...
病情描述：2013年腰部扭伤，在小诊所治疗过后，没疼痛感，至2013年底下雨天腰疼厉害，有时痛，有时不痛
疾病名称：腰三横突综合症&&
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病情描述：三年前，右腰部扭伤，导致腰三横突，通过银针治疗，腰肌不在痉挛，腰两侧还是有点涨，按摩的时候横突的骨头一摸就摸的出来，半年前小腿肌肉不舒服，该如何治疗
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骨科疾病，骨折创伤，颈肩腰腿痛，关节矫形，足踝疾病。
殷勇，男，医学硕士，副主任医师。从事骨科临床工作18年，工作领域涉及创伤骨科、关节矫形外科，以及足踝外...
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四川省人民医院副舟骨融合术后一年_副舟骨融合手术后一年可以参加剧烈运动么？_好大夫在线-智慧互联网医院网上咨询
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副舟骨融合术后一年
状态：就诊前
希望提供的帮助：
去年做的副舟骨融合手术，现在已经整一年了，现在脚走路时间长了还是有些不舒服，另请问可以参加剧烈运动么？
所就诊医院科室：
同济医院 骨科
建议您提供X，如此或许能够回答您的问题。仅供您参考。
状态：就诊前
曾医生，您好！X片是半年前拍的，不在身边。一般是不是这个手术一年后就可以参加正常运动了？
不一定。要看X线片：看融合处是否完全愈合。仅供您参考。
状态：就诊前
好的，谢谢！都一年了，好折磨人，这个手术！脚走时间长了就不舒服。
不用客气。祝早日康复！
疾病名称：双踝疼痛&&
希望得到的帮助：疼痛难忍医生判断病情 请给我一些治疗建议，谢谢
病情描述：8月初去南京旅游 第一天徒步20公里 之后5天平均每天步行15公里
之前左踝扭伤过一次但无大碍不影响走路
回来后一开始左踝有一点点不舒服
走路也减少了 一周之后双踝疼痛 踝部上方 脚的很多部位...
疾病名称：脚腕骰骨脱茆，疼痛&&
希望得到的帮助：看下是不脱帽，能换掉脚腕骰骨
病情描述：男,61岁。8岁左右从田地崖上跳下，导致脱帽，30几年一直没看，现在走几步就疼的不行！这是前昨天拍的X光线片子！
疾病名称：左脚后跟陈旧性粉碎骨折三月跟部比较僵硬&&
希望得到的帮助：想主任给我复查看看恢复情况何时可以下地走路
病情描述：脚后跟比较僵硬勾脚很吃力胫骨酸痛骨质疏松
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骨关节疾病（人工关节置换）、运动医学疾病（关节损伤关节镜下微创手术）、成人髋关节发育不良、股骨头坏死...
曾纪洲，男，医学博士，主任医师，副教授，硕士研究生导师，农工党北京市通州区工委委员。医学核心期刊第一...
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骨髓增生异常综合征的预后
骨髓增生异常综合征的预后
Prognosis of Myelodysplastic Syndromes
&Guillermo Garcia-Manero1
1Department of Leukemia, Division of Cancer Medicine, The University of Texas M.D. Anderson CancerCenter, Houston, TX
骨髓增生异常综合征（MDS）是一组十分复杂的造血系统疾病。此病的复杂程度不仅与其病理生物学本质有关，还与其最常见的易感人群有关：老年人或有化疗史的人。因此，建立具有一定精确度的临床方法以预测特殊亚型MDS患者的预后和临床转归非常重要。目前，MDS患者通常是通过一系列已经建立良好的组织病理学标准来进行诊断的。预后方法的建立是根据分级，分级依据包括形态学特征、原始细胞比例、临床和分子特点，如外周血细胞减少以及细胞遗传学。国际预后评分系统（The International Prognostic Scoring System，IPSS）是这类分方法的典型例子。在过去的5年中，许多人致力于研究新的MDS预后评分系统，并且已经发现了具有潜在预后价值的新分子学改变。在同一时期内，也发现了一些治疗MDS的新方法。对这些药物尤其是对去甲基化药物起反应的生物学标记，可用于预测药物的临床获益。本文总结了目前MDS的预后模型和有潜在预后提示价值的新的分子学改变。
用于MDS预后分级最广泛的系统是国际预后评分系统（IPSS）。1 此系统是Greenberg 等在20世纪90年代中期发展建立的，这也为MDS的治疗提供了一个统一的标准。利用这个系统，患者被分成低危组（低和中危1）或高危组（中危2和高危）两个亚组。危险度的分级根据以下3个因素来确定：原始细胞百分比、减少的血细胞计数和骨髓的细胞遗传学特征。这个评分系统的一个主要优点是：它是以一组之前尚未接受过治疗的患者来计算评分的，这就能评估本病的自然病程。虽然IPSS有重要的历史意义，但它也存在一些不足之处。第一，IPSS是通过对新发的原发性MDS患者的初期表现进行总结而来的。但这从原理上排除了（虽然是常见的做法）评分在疾病后期发展过程中各时间点的应用。IPSS还将增生性的慢性单核细胞患者（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）和治疗相关的MDS患者排除在外。最重要的是，评分并非很精确的方法，尤其是对于低危的患者而言。经典的例子就是血小板减少的影响。某例患者，有严重的血小板减少症，细胞遗传学为二倍体型（diploid cytogenetics），没有别的血细胞的减少且原始细胞比例低；他与另一例没有或仅有轻微血小板减少症而其他特征相同的患者评分相同。在下面讨论的预后模型中，血小板减少是一个独立的预后因素。如果注意到诸如细胞遗传学改变等这些其他影响预后的特点，我们会发现，基于原始细胞百分比不同将患者分成的几个亚群，这几个亚群之间平均存活时间的差异是很大的。2 这些不足激发了我们研究新的预后分级标准的兴趣，下面将会讨论到。应注意到，现正在研究一个新的预后评分标准来代替IPSS，已得到了广泛的国际性的支持，其中包括MDS基金的支持。
改进中的MDS预后评分：基于WHO分类的预后评分系统
基于以上讨论的缺陷，研究了许多其他分类方法并建议用于MDS患者，包括基于WHO分类的预后评分系统（WPSS）。3 这个模型包括该病WHO标准的形态学特征、IPSS细胞遗传学以及红细胞输注的需求。这个分类方法的发展是始于发现红细胞输注需求增加对MDS患者的预后负性影响。4这一负面影响因素由Sanz等证实的，5 他们发现输血依赖不仅与总体生存率降低有关，而且能增加向急性髓性白血病转化（acute myelogenous leukemia，AML）的风险。这就提示输注红细胞及铁沉积不仅通过导致终末脏器损伤（心功能肝功能紊乱），也有直接破坏造血系统的潜在可能，从而可能影响MDS患者的自然病程。WPSS将患者分成五个不同的亚群3：极低危组、低危组、中危组、高危组和极高危组（见表1）。中位生存期范围从极低危组的103个月到极高危组的12个月之间。在AML转化的危险性方面，极高危组的患者的转化风险是很高的（1），而极低危组的则很低（0.06）。
WPSS有几点优势，首先统计学设计和验证方法都是很好的。先对第一组的426例患者进行初始研究，进一步在第二组的739例患者进行验证，最后产生了这个模型。另一优点是是作为一个时间连续性的工具发展来的，在患者生命中的任何阶段，都可以利用它对患者的预后进行评估。虽然WPSS在欧洲的应用很普遍，但在美国还没得到广泛的应用，可能主要因为它需要WHO的诊断。6 尽管WHO的分类是MDS的诊断标准，但是WPSS是参照了初始WHO分类方法发展而来的，7 仍然需要WHO新修订的2008版的标准来验证。6 最后，包含了形态学分类在内的预后模型限制了它们的应用。例如，根据MD Anderson（MD Anderson Cancer Center，MDACC)的形态学诊断，20%~30%的患者与外面最初诊断相比（未公布数据）明显不一致。这说明：用WHO分类时，研究人员之间有显著的差异性，因此限制了WPSS分类的适用范围。WPSS另一点不足是输血依赖的问题，因为临床的输血标准在地区之间是有差异的。MDS的预后分类不应基于主观形态学的评估，这需要有专门的血液病理学专家。
表1. WPSS评分分值计算*
A.&&&&&& WPSS 分值计算 &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&分数
RA，RARS，5q-
RCMD，RCMD-RS
细胞遗传学
输注红细胞的需求
RA，难治性；RARS，伴环形铁幼粒细胞；RCMD，难治性血细胞减少伴多系发育异常；RCMD-RS，难治性贫血伴多系发育异常伴环形铁粒幼细胞；RAEB-1，难治性贫血伴原始细胞增多-1型； RAEB-2，难治性贫血伴原始细胞增多-2型
*计分是基于WHO的分类、IPSS的分类以及输注红细胞的需求。良好的细胞遗传学：二倍体，-Y, del(5q), del(20q)；不好的,、复杂的（大于3个异常）或7号染色体突变；余下的为中间的。定期输血定义为每8周输一次红细胞，至少持续4个月。（改编自Malcovati等的文章，2007。3）
表2. 低危MDS预后模型*
A.&&&&&& 特征和分数分配
特征&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&P值&&&&&&&&& 分数分配
不好的细胞遗传学* &&&&&&&&&&&&0.0001 &&&&&&&&&&1
年龄 ≥ 60岁 &&&&&&&&&&&&&&&&&&0.0001 &&&&&&&&&&2
Hgb & 10（g/dL） &&&&&&&&&&&&&&&&&0.0001 &&&&&&&&&&1
Plt &50×109/L&&&&&&&&&&&&&&&&& &0.0001&&&&&&&&&& 2
50~200×109/L&&&&&&&&&&&&& 0.0001&&&&&&&&&&& 1
骨髓原始细胞 ≥4% &&&&&&&&&&&0.0001&&&&&&&&&&& 1
B.&&&&&& 根据得分预计生存率和4年生存率
得分&&&&&& 患者数N&&&&&&&&&& 中位存活时间（月）&&&& 4年生存率（%）
0&&&&&&&&&&&& 11&&&&&&&&&&&&&&&&&&& NR&&&&&&&&&&&&&&&&& 78
1&&&&&&&&&&&& 58&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 83&&&&&&&&&&&&&&&&&& 82
2&&&&&&&&&&& 113&&&&&&&&&&&&&&& &&&&51&&&&&&&&&&&&&&&&&& 51
3&&&&&&&&&&& 185&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 36&&&&&&&&&&&&&&&&&& 40
4&&&&&&&&&&& 223&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 22&&&&&&&&&&&&&&&&&& 27
5&&&&&&&&&&& 166&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 14&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 9
6&&&&&&&&&&& 86&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 16&&&&&&&&& &&&&&&&&&&7
7&&&&&&&&&&& 13&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&9&&&&&&&&&&&&&&&&&& NA
Hgb，血红蛋白； Plt，血小板
*此模型适用于IPSS中的低危或int-1 MDS。1 特征通过对来自MDACC的856个患者进行多变量分析后确认而来。每项特征都有指定的分值，见右边栏所示。在这个分析中，只有二倍体和5q–是好的细胞遗传学标志；其他均视为不好的细胞遗传学标志。（改编自arcia-Manero等的文章，2008。8）
图1. 用低危MDS MDACC计分评估生存率。8危险度分类通过计算总分得到，见表2。
MDS的MDACC分类
为了克服IPSS的一些缺陷，我们对MDS的预后模型进行了进一步改善。首先，我们根据IPSS分类为低危组患者研究更精确的方法。8 为此，我们对1976年到2005年MDACC的IPSS分类的856例低危、中-1危的患者进行了回顾性分析。用多变量分析发现，以下特征具有重要的预后意义：不好的细胞遗传学标志、年龄为60岁或以上、血红蛋白少于10 g/dL、血小板计数小于50×109/L或为50~200×109/L、骨髓原始细胞为4%或更多。在此结果的基础上，我们发现了一种能明确低危组MDS8患者生存率的预后评分（表2）。在此模型中，中位存活时间从0分患者的“未达到生存终点”到最高分（7分）的9个月（表2和图1）。所以，该方法让低危MDS患者得到一个更加精确的预后积分。之后，我们对与MDS进展为AML相关的特点进行了评估。要注意的是，该系列患者中，仅10%转化成AML。有两个特征与此转化现象有关：7号染色体突变的出现和大于4%的骨髓原始细胞。依据目前对低危MDS患者的分析，感染是最常见的致死原因，9 这也影响到了这组患者特殊治疗策略的制定。
如之前讨论的，IPSS将以下患者排除在外：t-MDS、增殖性的CMML、以及那些已经接受过其他治疗的患者，因为IPSS原则上只能评估初诊的患者。为了克服这些缺点，我们研究了一个预后评分系统，包括了上述的所有患者，也包括IPSS评分覆盖的患者。10 这个模型从最初对958例患者进行队列研究的结果发展而来，并且在第二组957例患者中进行了应用检验。两组的中位生存期大约都是14个月。与低危组相似，进行多元分析后我们鉴定出了一些与MDS的预后有关的特征。在最后的预后模型中，患者被分成四个亚组：低危=0~4分，中危-1= 5~6分，中危-2=7~8分，高危=9或更高分。也可根据特殊评分评估预后（表3）。当患者的计分基于IPSS得分时，这个新的计分法可将患者分成IPSS亚类（图2）。当IPSS应用于MDACC计分的患者时，并没有发现明显的缺点。这种模型广泛采用了疾病的特点，也不需要WHO标准的形态学评估，我们相信它比目前别的模型更加有实用性。我们也希望新修订的IPSS分类能验证以上的部分结果。
表 3. 总的MDACC MDS模型
A. 特征和计分
特征&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&分数
功能状态2&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&&2
60-64&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 1
65&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&2
血小板 ×109/L
&30&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&3
30~49&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&2
50~199&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&1
血红蛋白&12g/dL&&&&&&&&&&&&&&& &&&&2
骨髓原始细胞%
5-10&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&1
11-29&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &2
WBC &20×109/L&&&&&&&&&&&&&&&&& &2
染色体：7号染色体异常&&&&&&&&& &&&&3
或复杂3种异常&&&&&&&&&&&&&&&&&
输血史，有&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 1
B.& 4个预后评分点对总体生存率评估
&&&&& 患者例数
得分& （%）
&&&&&&&&&&&&&&&&&&
&&&& 生存率
&&&&& 3年%
&&&&& 6年%
0~4&&& 157（16）&&&&& 54&&&&&&&&&&&&&& 63&&&&&&&&&&&&& 38
5~6&&& 227（24）&&&&& 25&&&&&&&&&&&&& &34& &&&&&&&&&&&&13
7~8&&& 233（24）&&&&& 14&&&&&&&&& &&&&&16&&&&&&&&&&&&&& 6
≥9&& 341（36）&&&&&& 6&&&&&&&&&&&&&&& 4&&&&&&&&&&&&&& 0.4
引自参考文献10（改编自Kantarjian等的文章，2008。10）
重叠综合症和骨髓纤维化的影响
很大一部分MDS的患者都有一些骨髓增殖的特点，典型的例子就是CMML。2008WHO分类6 把这亚组异常定义为骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms，MPN），包括CMML、不典型性的慢性髓细胞白血病（atypical chronic myelogenous leukemia，aCML）、青少年单核细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia）以及不能分类的MDS/MPN。最后的亚组包括一些综合征，如环形铁幼粒细胞性难治性贫血伴血小板增多症（RARS-T)。约60%的RARS-T患者都存在JAK2 V617F突变，或较少见的MPL W515K/L突变，这说明MPN是这类疾病中的重要组成部分。11 这也提示了这类患者的预后是较好的。
&&& 除了这些详细描述过的患者，MDS患者中发现骨髓纤维化的证据并不少见。除了RARS-T患者，有MPN特征的非CMML患者的预后还不明确。12 有报道称骨髓纤维化的出现对MDS患者有明显的不利影响。13 在这个研究中，连续评估了300个原发性MDS患者出现骨髓网状纤维和骨髓CD34+细胞（用免疫细胞化学方法）的情况。纤维化程度是根据已定的欧洲指南来评估的。14 43%的患者为1级骨髓纤维化，15%的为2级，2%的为3级。23%的患者有CD34+细胞群。用多变量分析法分析发现，2、3级网状纤维化和CD34+细胞群有独立的预后意义，不依赖于IPSS或WPSS评分。正如所料，CD34+细胞群与增多的原始细胞百分比和AML转化风险高有相关性。网状纤维化的出现同多系病态造血、增生度高、外周血细胞减少程度高、不良细胞遗传学标志以及输血需求增加的风险均有关。于是这个研究发展了一个模型，将患者分成3群。出现2或3级纤维化的患者预后明显要差。MDS伴骨髓纤维化的患者同原发性骨髓纤维化的患者的特征是不同的。结果提示：网状纤维化的出现是一个独立的预后因素，应该将其应用于新的预后系统。
CMML，是另一种疾病的特质
目前，CMML被认为是一种MDS以外的MDS/MPN的特殊亚型。尽管如此，从治疗的角度来看，CMML同MDS差不多。15,16到现在为止，对CMML患者的治疗还没有明确指南。总的来说，与非CMML的MDS患者相比，因为CMML增殖性的性质及其有组织浸润的趋势，所以它的预后更差。在2002，Onida等通过对MDACC确诊的213例患者进行回顾性研究，评估了CMML的自然病程。17 与 CMML患者存活时间相关的特征包括：血红蛋白小于12 g/dL、淋巴细胞计数高于2.5×109/L、外周血幼稚骨髓细胞大于0%以及骨髓原始细胞小于11%。患者被分成4组：低危、中危-1、中危-2和高危。低危患者的中位生存期为24个月，中危-1的为15个月，中危-2的为8个月，高危的为5个月。分析低危组MDS时，CMML的特征并没有截然不同的预后，在整个MDACC模型中，它并非一个独立的特征。在这个研究中应该注意到，接近40%的患者有Ras点突变，Ras点突变与疾病进展到增殖阶段相关。18 目前，在5%~10%的CMML患者中能检测到c-CBL突变，此突变与预后不良有关。19
t-MDS和低增生性MDS的不同模型
因为患者具有独特的临床特征，这两种亚型非常重要。其中一种是t-MDS患者，多为年轻患者，经过一些化疗和放疗。此类的MDS患者经常以出现复杂的遗传学改变和不良的预后为特征。第二类是低增生性的MDS。我们针对这两类患者的预后也进行了研究。
对于t-MDS患者，我们主要集中研究有恶性肿瘤治疗史的患者。20& 我们一共对438例患者（在确诊为MDS前，有过一种或多种恶性肿瘤病史）进行调查：其中281例患者之前接受过化疗和/或放疗。多变量分析发现，模型中染色体异常（8+，20-，Y-，正常vs.其他）及形态学（RA，RCMD，MDS–/Uvs.其他）改变都是很明显的。基于此，我们将患者分成3个预后组：预后好（无危险因素；中位生存期34个月），预后中等（1个危险因素，中位生存期15个月），预后差（2个危险因素，中位生存期6.8个月）。建立和确证t-MDS的疾病特异性分类，对于采用风险性治疗方案，包括异基因造血干细胞移植，具有重要意义。
图2. 基于新的MDACC所有MDS的生存率模型。每个象限代表一个IPSS亚类。MDS模型评估了每种MDS IPSS的危险度。
低增生性MDS是一类相对少见的MDS亚型，它经常与再生障碍性贫血重叠，并且存在明显的免疫异常。21 MDS患者中有10%~20%骨髓低增生，即年龄小于70岁的患者骨髓细胞增生度少于30%，或在年龄大于70岁的患者骨髓细胞增生度少于20%MDS的治疗方案主要取决于患者年龄和治疗中心。我们组对待这类患者的方法类似于再障患者：较年轻的有合适供者的患者主要采用异基因造血干细胞移植；其他患者视其免疫调节类型而定。美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的研究者已经报道：年龄偏大与抗胸腺细胞球蛋白治疗无效有密切相关。NIH的资料还显示抗胸腺细胞免疫球蛋白对低增生性MDS患者的治疗效果并不是特异性的，也提供了预测此治疗方法的疗效的公式。22由于对于低增生型MDS患者自然病程缺乏清楚的了解，依该法处置患者更为复杂。我们分析了MDACC中1993年到2007年的253例低增生性MDS患者的疾病特征同生存率的关系。23比较了这些患者/正常增生度MDS（n=1725）患者所呈现的特征和生存率。与高增生度/正常增生度MDS患者相比，低增生性MDS患者有更加显著的血小板减少、中性粒细胞减少、低的β-2微球蛋白、输血依赖以及更多的中危-2/高危患者。但两组的OS无明显差异。我们随机地将患者分成研究组和检验组，用多变量分析法分析确定了以下的独立的预后不良因素（P＜0.001）：功能状态差（ECOG 2–4）、不良骨髓细胞遗传学标志（7号染色体突变或复杂型）、贫血（＜10g/dL）、骨髓原始细胞增加（≥5%）以及高血清乳酸脱氢酶（＞600 IU/L）。在这个模型中，每个特征为1分。基于这些因素的新预后模型可以将这类患者分成独立于IPSS 计分的3个危险度分层。低危患者（分数=0~1）的中位生存期是30个月，3年存活率为44%；中危患者（分数=2）的中位生存期是19个月，3年存活率为20%；高危患者（分数=3~5）的中位生存期是7.3个月，3年存活率为6%。当这个模型用于检验组的时候，低、中、高危组的中位生存期分别为55、13和9个月（P＜0.0001）。与接受支持治疗，去甲基化药物治疗或诱导化疗的患者相比，接受了免疫治疗（ATG/环孢菌素）的患者的中位生存时间和总的生存率相对较好。也有其他研究报道了低危组低增生性MDS的预后比高增生度/正常增生度MDS好。24
MDS合并症的影响
MDS患者的中位年龄是70~75岁，年龄大于60岁的患者占多数。25 很明显，合并症的出现对这些MDS患者的自然病程和治疗方案的选择都有显著的影响。一些研究已经分析了合并症对MDS的影响。在一项研究中，51%的患者都有合并症。查尔森指数（hazard ratio）为1或2和≥3的患者的危险比分别为1.19[95%可信区间（CI）：1.05~1.36)]及1.77（95% CI：1.50~2.08）。26 我们组对600例患者从进行了连续性的回顾性研究。用成人合并症评估-27[Adult Comorbidity Evaluation-27（ACE-27））对合并症进行评估。27,28 通过ACE-27分类，那些无合并症，有轻度、中度、重度合并症患者的中位生存期分别为31、17、15以及10个月。同无合并症的相比，那些有轻度、中度、重度合并症的患者，经过对年龄和IPSS校正后的危险比分别为1.3、1.6和2.3。合并症对MDS患者的生存期有明显的影响。除了年龄和IPSS危险度影响，有严重合并症的患者生存期会缩短一半。这些结果提示，对MDS患者预测生存期和计划治疗方案时，要以对合并症的严重程度综合评估为基础，在新一代的分级中应该包含合并症。应该注意到合并症的影响与治疗强度之间存在密切的关联。
分子学改变在MDS预后中的价值：不仅仅是细胞遗传学
细胞遗传学异常在MDS的预后中有重要的决定作用。Haase等对2124例MDS患者的细胞遗传学的改变频率及其对临床的影响进行了描述。2 大约50%的患者有克隆异常。综合分析，发现了684种不同的细胞遗传学类别。染色体核型正常未治疗过的患者的中位生存时间是53.4个月；而复杂的染色体核型异常中位生存期是8.7个月。一共发现了13种罕见的影响预后的核型：i）好的： +1/+1q、t(1q)、t(7q)、del(9q)、del(12p)、15号染色体异常、t(17q)、21单体型、21三体型以及-X；ii）中间型、del(11q) 或19号染色体异常；iii）差的：t(5q)。因此，细胞遗传学分析是MDS患者预后估计的关键。
5号染色体异常在患者中有重要的意义，这是MDS中最常见的改变，约30% MDS患者能检测出。2 因为del5q-综合征的患者有良好的病程，且伴贫血者对来那度胺（lenalidomide）治疗有效，29 通常认为它是一个良好预后的改变。我们对有5号染色体改变的MDS患者的预后进行了分析。30 在这个研究中，2743例患者中的18%有号染色体改变。无5号染色体改变者生存期为17个月，5q-者9个月；5号染色体单体型者6个月。仅有5q-者中位生存时间33个月，若合并另一个异常，则为17个月，若合并了2个或以上异常或7号染色体改变，则为6到12个月。5号染色体异常仅在3%~4%的低危MDS患者中出现。
常规中期细胞遗传学的分析受到检验灵敏度限制，因此，新的技术正在应用于MDS的基因组变化检测中。其中一种就是单核苷酸多态性分析的应用（single-nucleotide polymorphism arrays，SNP-A）。31 来自几个研究组的数据资料显示：SNP-A可以用于检测MDS的基因突变和评价预后。31-33 这种类型的分析除了技术和分析上的问题，用患者自身的正常组织作为对照组来控制种系间的变化也尤为重要。34 应用SNP-A后能UPD区（areas of uniparenteral dysomy）。35 识别UPD（也就是杂合性的无性克隆损失35 ）有重要意义，因为它能识别出MDS的基因损伤。正常的等位基因丢失后或通过诱导抑癌基因的删除，UPD能导致突变的癌基因的复制。识别UPDs具有预后意义。Heinrichs等鉴定出一小群患者在7号染色体上有UPD区以及预后不良的二倍体核型。34因为对MDS基因突变研究的成就有限，这个来源于SNP-A的检测结果就有很重要意义。36 用SNP-A，目前选定了几种候选基因，包括c-CBL、ASXL1以及TET-2。
C-cbl编码可以抑制酪氨酸激酶信号的泛素连接酶E3 。37 Sanada等通过对222例MDS或相关肿瘤的患者进行高密度的SNP-A，最先发现了功能获得性突变c-CBL。3731%患者检测到UPD。在该研究中，最常见的UPD出现在染色体11q上。集中研究包含c-CBL的重叠区发现，大部分11q UPD者有c-CBL的纯合子突变。此外，研究资料还显示在髓系白血病（myeloid leukemias）中c-CBL有功能获得性突变。与此同时，Dunbar等利用SNP-A发现，在12例个有UPD 11q患者中，7个存在C-CBL错义突变。38该研究组随后又分析了c-CBL突变对预后的影响，发现5%至10%为CMML，9中位生存时间为5个月。19
利用此方法发现的另外两个基因是ASXL1和TET-2，它们可能有控制MDS的基因表观改变的作用，因而具有重要意义。ASXL-1被确定存在于20号染色体的UPD，具有潜在的调节核染色质的功能。39在MDS中 出现ASXL-1突变频率接近10%，在CMML中要更高些。40,41
几个研究组已经报道了髓系疾病（myeloid disorders）会出现TET-2突变。42-45有报道26%的MDS患者会出现TET2的无意义突变。46目前TET2突变在MDS预后中的作用尚不明确。有研究发现，96例MDS患者中23%有TET2突变，突变者总体5年生存率为77%，而无突变者为18%。47突变的MDS患者3年无白血病存活率为89%，而无突变者为63%。基于多变量分析，TET2是独立的良好预后因素。47与此相反，亦有报道称TET2突变对CMML有不利影响。48 TET2最初被发现时，功能是未知的。同期，有研究报道了一个相关基因TET1，它能将5-甲基胞嘧啶转化成5-甲基羟基胞嘧啶，也可能导致DNA的低甲基化改变。49 因此，TET2在维护MDS患者的DNA甲基化态势上有重要的作用。这也可以将遗传损伤（genetic lesions）同表观遗传性改变（epigenetic alterations）联系起来。在研究遗传损伤的同时，也要致力于对MDS患者进行表观遗传性改变的研究，尤其是在DNA的异常甲基化方面。50迄今为止，大部分对DNA甲基化的研究都是单基因分析。许多目前进行的研究关注于MDS的预后及AML进展相关的DNA甲基化态势。Shen等的研究中51，甲基化评分高的患者（源自对10个基因的分析）同评分低的患者相比，有明显的不良预后。另一克利夫兰临床小组（Cleveland Clinic group）的研究中发现，甲基化同AML进展相关。52 将来大规模的甲基化测验可能对预测MDS的预后有所帮助。53
与治疗反应有关的分子标志
研究中一个最重要的方面就是确定对治疗起效的生物学标志，尤其是对于去甲基化药物。在过去5年中，在对MDS患者备选治疗药物中，出现了一次革命。29,54,55一个关键的例子就是List等发现的5号染色体的改变同对来那度胺（lenalidomide）的有效性之间的关系，29为这些患者建立了靶向治疗，并且发现RPS14是5q31上关键基因，带来了全新的研究领域。56这也促进了对5q上常见的删除区域内的其他候选基因的系统性研究。57然而，在目前还没有明确的分子改变来解释观察到的对来那度胺（lenalidomide）的反应29，RPS14数量水平与该药疗效无关。与红系反应通路上的一组基因相同，59SPARC基因与来那度胺（lenalidomide）的疗效有关。58也有发现一种磷酸酶与来那度胺药物活性相关。
除了来那度胺和5q-以外，预测MDS疗效的生物标记物就极少了。生长因子支持治疗低危患者时，促红细胞生成素浓度能对预测治疗反应有一定作用。61 NIH的一个研究组建立了一些计算方法来预测对免疫调节治疗（如用ATG和阿仑单抗）的反应。22目前这些结果，特别是HLA-DR15的作用和骨髓细胞增生度，还没有得到别的中心的验证， 62 CD4/CD8比例与ATG治疗的有效性有关，63许多研究组试着用流式细胞术来评价MDS的诊断和预后。这些研究总结的回顾不在本文范围内。
MDS研究领域的一个最重要的方面就是寻找能预测去甲基化药物疗效的生物学标志。目前对于该类药物作用的假说是：这些药物通过使DNA发生去甲基化而发生作用，因此特异的甲基化模型就能预测这些药物的疗效。然而，到现在为止，大多数研究都还没有发现甲基化态势同疗效的关联。51,64,65 也就是说，这种临床研究的研究方法和技术还是有局限性的。已有报道称miR-29b同AML患者对地西他滨（decitabine）的反应是相关的，66 如果能够确证这一点，将会对去甲基化药物在MDS患者中的应用有重要意义。
结论和前景
正如之前讨论的一样，对MDS患者预后的预测极具异质性，极大地受到患者的本身特征（如年龄和合并症）的影响。应该明确知道，目前的预后分级法如IPSS，虽然非常有价值，但对于所有类型的患者来说，这还是不够精确的。WPSS和来自于MDACC的分级方法为寻找更好的MDS预后分级做出了有益的贡献。也很有必要对此类疾病的分子学发病机制和对目前治疗起效的生物学标志进行继续研究。
GGM is supported by the Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT), the Leukemia and Lymphoma Society, and NIH grants 1RCTCA and 5PO1CA
Conflict-of-Interest: Author declares no competing financial interests. Off-label drug use: None disclosed.
Guillermo Garcia-Manero MD, Professor of Medicine, Chief, Section of Myelodysplastic Syndromes, Department of Leukemia, University of Texas, MD Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77025; Phone: 713–745- 3428; Fax: 713-563-0289; e-mail:
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