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Science：基因编辑脱靶效应被张锋攻克，有望应用于临床精准基因修复
作者：MedSci&&&来源：MedSci
CRISPR-Cas9系统是通过对细胞的DNA进行精确地靶向修饰来发挥作用。借助于与靶位点序列相匹配的一段短RNA分子，Cas9蛋白可改变指定位点的DNA。尽管Cas9能够高度有效地切割它的靶位点，这一系统有一个主要的缺点：就是一旦进入到细胞中，它可以结合并切割额外的非目标位点。这有可能会造成意外的编辑，完全改变基因表达或是敲除掉某一基因，导致癌症形成或其他的问题出现。在发表于《科学》(science)杂志上的一篇新研究论文中，张锋（Feng Zhang）和同事们报告称，在构成化脓性链球菌Cas9酶的约1,400个氨基酸中，他们通过改变3个氨基酸将“脱靶编辑”显著减少至无法检测到的水平。张锋和同事们利用Cas9蛋白的结构知识：负电荷的DNA结合到了Cas9蛋白一个正电荷的凹槽中，来减少了脱靶切割。知道了这一结构，科学家们可预测出用一些中性氨基酸来替代正电荷的氨基酸，相比于“靶向”序列，可以大大减少Cas9与“脱靶”序列的结合。在试验了各种可能的改变后，张锋研究小组发现三个氨基酸突变可大大减少“脱靶”切割。利用测试的导向RNAs，研究人员证实“脱靶”切割已降低至检测不到的水平。研究小组将这种新设计的酶命名为“增强型”化脓性链球菌Cas9（eSpCas9），可用于需要高水平特异性的基因组编辑应用。张锋实验室马上将向全世界的研究人员提供这种eSpCas9。该研究小组相信相同的电荷改变方法也会对张锋与合作者们在今年早些时候报告的其他RNA引导DNA靶向酶，包括Cpf1、C2C1和C2C3起作用张锋在于华盛顿召开的国际基因编辑峰会上说，快速和高效的基因组编辑前景引起了许多伦理和社会关注。“许多安全性问题都与脱靶效应相关。我们希望开发出eSpCas9将帮助解决其中的一些问题，但我们并没有将其视作为是一个神奇子弹。这一领域正在迅速地发展，在我们认为可以将这一技术投入临床应用前还有许多东西有待了解。”原始出处：Ian M. Slaymaker, Linyi Gao, Bernd Zetsche, David A. Scott, Winston X. Yan, and Feng Zhang. Science，Published online 1 December 2015 [DOI:10.1126/science.aad5227]
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IF连续增长的期刊　　&中山大学副教授黄军就在全球首次利用CRISPR技术成功修改人类胚胎的一个基因，阻止了因为这一基因突变而导致的地中海贫血症，这项创举也将基因编辑的关注度推向又一个高峰。 “基因编辑的威胁程度堪比核弹”这一说法目前来看有些危言耸听。但是，基因编辑这把“剪刀”到底怎么切才安全，仍值得探讨。 基因编辑之所以争议不断，关键问题就是切割基因的“手术刀”是否可以指向人类胚胎。 基因革命有望迎来继基因测序之后的第二波热潮――基因编辑。 日前，美国《科学》杂志评选出2015年十大科学突破，被誉为“基因剪刀”的CRISPR基因组编辑技术当选为“年度头号突破”。 我国对于基因编辑技术的研究与应用处于国际领先地位。中山大学副教授黄军就在全球首次利用CRISPR技术成功修改人类胚胎的一个基因，阻止了因为这一基因突变而导致的地中海贫血症，这项创举也将基因编辑的关注度推向又一个高峰。 然而，基因编辑技术的飞速发展却引起美方情报人员的不安。美国国家情报总监詹姆斯?克拉珀近日在美国情报界年度全球威胁评估报告中，将“基因编辑”列入“大规模杀伤性与扩散性武器”威胁清单。 在多位专家看来，“基因编辑的威胁程度堪比核弹”这一说法目前来看有些危言耸听。但是，基因编辑这把“剪刀”到底怎么切才安全，仍值得探讨。 科学家的态度是造福于民 基因编辑包括多种在活细胞内改造DNA的新技术，其中最具优势的是CRISPR技术，它被认为能够在活细胞中最有效、便捷地“编辑”任何基因。 然而，基因编辑的易用性似乎吓坏了美国情报人员。克拉珀在报告中称：“鉴于这种有双向用途的技术分布广泛、成本较低、发展迅速，任何蓄意或无意的误用，都可能会引发国家安全问题或严重的经济问题。” 该报告还称：“对于一些国家主导的基因组编辑研究，其监管要求或道德标准与西方国家有很大不同，这可能会增加制造潜在有害生物或产品的风险。” 克拉珀虽然没有提出任何特定的生物武器猜想，但是科学家们此前已经在猜测，CRISPR是否可以用来制造“蚊虫杀手”，是否可以制造摧毁农作物的灾害，甚至是直接破坏人类DNA的病毒。 虽然出现各种担忧及质疑声，但大部分专家仍然力挺基因编辑。 “直接对人的细胞进行基因组编辑操作是典型的个性化精准治疗，跟恐怖分子大规模杀伤人类完全是两回事。”中国科学院遗传与发育生物学研究所高级工程师、中国生物工程学会科普委员姜韬态度明确。他告诉《中国科学报》记者：“基因组编辑只是一种分子水平的基因调整技术，不可能在瞬间改写人类基因，本身不具备大规模杀伤性武器的特质，因此不必过多担忧。” “基因编辑给临床上曾经没有任何干预方法的疾病治疗带来希望。”温州医科大学眼视光学院研究员谷峰则对《中国科学报》记者称，恐怖分子或许会利用基因编辑技术制造出从未见过的细菌，但科学家更多的还是希望这种技术造福于民。 近几个月就有许多利好消息见诸报端。据英媒报道，英国一名患急性淋巴细胞性白血病的女婴，通过注射经ZFNs基因编辑技术改造的UCART19细胞株，成功消灭癌魔，开创全球首例；据美媒报道，实验室数据表明，CRISPR基因编辑技术可用于治疗一种遗传性视力衰退疾病――利伯先天性黑朦病，美国爱迪塔斯医药公司还将在2017年开展临床实验。 姜韬补充道，基因编辑技术如今正快速发展，成功率越来越高，在动物方面，2014年初我国科学家就成功实现基因组编辑猴的诞生。美国加州大学伯克利分校的研究人员在人类细胞上获得了基因组编辑高达60%的成功率，而植物方面中科院遗传发育所、中科院上海植物生理生态所以及北京大学相继在植物基因编辑领域保持国际领先，甚至达到80%~90%以上成功率。 基因编辑的红线 基因编辑之所以争议不断，关键问题就是切割基因的“手术刀”是否可以指向人类胚胎。 在这方面，中国科学家成了“第一个吃螃蟹的人”。黄军就利用CRISPR基因编辑技术改造人类胚胎，被不少学界人士认为逾越了基因研究的伦理和安全红线。而近日，英国生育监管部门宣布批准科学家通过编辑来修改人类胚胎基因，又将“胚胎基因编辑”推向舆论高峰。 对此，姜韬表示，人类有许多很多遗传性疾病无法通过自然选择淘汰，“有害基因要不要干预和如果可以干预又该如何调整”是人类如今面临的严峻伦理课题和技术挑战，因此，人类胚胎基因编辑的前提条件就是这一胚胎是否具有先天遗传性疾病。 “人类的演化已经不是生物水平的演化了，更多的是社会、文化的演化，基因编辑对控制甚至消除人类有害基因的积累，对于人类文明进步具有重大意义。”姜韬说。 他同时指出，基因编辑也有一条不可逾越的红线，那就是不可人为设计一个超级胚胎，即所谓设计一个更加优秀的“超人种”。不过，姜韬补充道，就目前技术来看，定制超级胚胎还无法实现，“人类现在判断一个基因是不是有害比较容易，但要判断一个基因是否更加优秀，现在还没有技术能确保得到此类信息。” 争议之后回归理性 多位专家共识是，人类基因编辑的终极目标是用于治病救人，帮助治疗人类诸多遗传疾病。不过在谷峰看来，基因编辑这一工具还没有达到完美的程度，仍具有一定的风险和不确定性，“脱靶效应”就是其中之一。 据了解，基因剪刀在实用中可能会产生误伤，由于它对靶点的结合不是非常精确，它的识别序列不长，检测也不像真正的人类复制转录翻译酶系那么精确，可能会伤到本来不想要的序列。 “比如把A基因修正了，但是B、C基因有可能还会产生新的突变，这些突变甚至可能是有害的。”谷峰表示，要想保证基因编辑的安全性，就要想办法降低基因编辑的脱靶效应，提高靶向性、效率和保真性。 另外，谷峰还指出，基因编辑用于疾病治疗大多是利用病毒载体作为运输载体，因此，还需要关注这些载体本身对细胞的毒副作用及对人体其他细胞的影响。 姜韬也表示，减少脱靶效应提高成功率是基因组编辑技术目前最大的努力方向，前景很乐观，我国科学家也居于基因组编辑技术的制高点，不能因为一些争议而去限制该项技术的发展。 2016年，由中国科学院、美国国家科学院、美国国家医学院以及英国皇家学会多次协商、共同举办的、来自20多个国家的代表参加的人类基因编辑国际峰会在华盛顿召开，相关的科学和医学进展以及伦理和监管问题成为研讨焦点。会议发表了共识，其中没有暂缓或禁止基因组编辑技术用于人类疾病治疗的文字表述。 当然，也有专家表示，类似美方情报人员的担忧也不无道理，任何科学技术都有两面性，基因编辑或许会超出科学家所能掌控的范畴，被应用于对人类有害的领域。因此，各国都应该制定出明确的规范标准，划条红线规定哪些范畴不可以逾越，从而推动基因编辑向正确的轨道发展。
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Nature：Editas再次突破基因编辑的“脱靶效应”，向临床应用迈进一大步！
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IF连续增长的期刊两种新方法能增强基因编辑精准度可避免“脱靶效应”
美国科学家发现，较短的向导核糖核酸和Cas9核酸内切酶二聚体均能提高基因编辑技术精准度，可对基因组进行更加准确的编辑和修饰。相关结果近期发表于《人类基因疗法》杂志上。
多种细菌和古细菌中存在很多成簇的、规律间隔的短回文重复核糖核酸序列（CRISPR）和CRISPR相关基因（Cas
genes）。CRISPR-Cas是一种天然免疫系统，可对抗病毒以及其他病原体对细菌的入侵。科学家利用这一系统可在多种细胞特定的基因组位点上进行切割的特性，对基因组进行靶向修饰、插入新的遗传物质，进而用来快捷有效地建立转基因细胞系或培育转基因动物。
目前最流行和有效的基因组编辑工具是CRISPR-Cas9
RNA引导核酸酶系统。但是，该系统存在一定的局限性，它在编辑过程中经常会在基因组的非目标位置产生非必要的脱氧核糖核酸（DNA）突变，也就是脱靶效应，这在一定程度上阻碍了其应用。
为克服这一问题，哈佛医学院和马萨诸塞州综合医院的研究人员开发出两种能够有效提高该系统编辑基因精准度的方法。其一，缩短向导核糖核酸分子的长度，制造出更短的与目标DNA区域结合的位点；其二，在Cas9核酸内切酶上添加一个新的结构域，可促进核酸酶形成二聚体。
研究表明，这两种方法均能显著提高CRISPR-Cas9
RNA引导核酸酶对目标DNA区域的靶向特异性，从而提高基因编辑和修饰的精准度。这对更加高效地培育转基因生物和细胞系，以及研究和治疗人体疾病大有帮助。
同时，研究人员发现，由上述两种不同方法结合形成新的复合物，在人类癌细胞和胚胎干细胞内具有更高的生物活性，基因编辑的精准度比单独使用其中一种方法的效果更明显。（摘自中国科技网）
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